口服固体制剂GMP管理的质量风险管理

药物口服制剂质量稳定，服用方便，易于携带储运，其生产质量安全直接影响公共的健康及生命安全。

口服固体制剂在国家基本药物目录，OTC 药品中占据很大比例，从其质量抽检现状来看，注射剂质量质量风险较大，口服固体制剂占民用药比例很大，“毒胶囊事件”等药害事件说明口服固体制剂质量安全存在很大的风险。

目前对于药品安全的关注忽视了口服固体制剂的质量安全。

2011 年，SFDA 发布的药品GMP 中首次引入风险管理的思想，要求药品生产企业实施质量风险管理，是药品自身质量安全的需求。

目前我国药品质量风险管理中存在诸多问题，药品生产企业风险意识淡薄，缺乏相应的技术指南。

国内关于药品质量风险管理的研究主要集中于理论研究，关于药品质量风险管理的应用，相关生产风险管理研究文献较少。

加强对药物口服固体制剂的生产质量风险管理研究，对加强药品生产质量风险管理具有重要的现实意义。

Part 1、药品生产质量风险管理概述风险管理用以预防风险事故的发生，在社会生活各领域发挥重要的作用。

风险管理指系统地运用质量管理政策及方法进行风险评价与通报，质量风险指产品质量危害发生的可能性，质量风险是贯穿于生命周期的产品质量风险评估及回顾的系统化过程。

药品质量风险是在药品生命周期有关质量方面的危害发生概率，药品生产质量风险是分析与药品生产相关的系列因素，对药品质量产生的影响，对药品质量进行风险评估及回顾的活动。

对其进行质量风险管理主要对药品生产制造活动中相关的系列人、机、物、法、环等因素进行分析，对影响药品质量的因素进行评估控制及回顾评审等。

药品质量风险管理实施要以科学知识为基础，具有科学合理的质量管理程序实施的力度与文件。

质量风险管理包括风险识别，评估及控制等环节。

质量风险管理方法包括基本简明的风险识别法[1]。

Part 2、我国药品质量风险管理研究目前我国对于药品质量安全性的监测主要手段是ADR（药物不良反应）监测，ADR 报告数逐年提高，相关法律体系不断完善，通过覆盖全国的ADR 信息监测网络系统，及时收集药品生产企业及各级监测中心的信息，实现电子报告。

通过系列法律及监测手段，采取相应的行政措施控制药品风险，如石杉碱甲口服固体制剂风险控制主要通过完善其说明书的安全信息控制风险。

药品GMP 在药品生产中对其质量进行全程监管，在药品生产质量管理中，药
品GMP 是必须遵守的基本准则。

药品GMP 的推行实施有效的保证了生产药品质量，但在实际生产中企业仍存在很多问题。

药品生产每个阶段基本条件是通过药品GMP 管理体系进行监管，药品GMP 中引入质量风险管理已成为法规的一部分。

根据药品GMP 的要求将质量风险管理融入到生产质量管理中，明确各部门的职责，
积极开展药品质量风险管理工作。

实施质量风险管理，对人员资质要求提高，对厂房设施与设备的确认与校验等要求提高，企业通过投诉与不良反应、偏差与OOS、变更控制、产品年报等GMP 体系运行过程中，及时发现影响药品质量的风险因素
强化药品生产监管等环节衔接，提高产品质量风险的可控性。

药品GMP 强调药品
生产与其一致性的要求。

我国药品质量风险管理因起步较晚，实施中在法律建设等方面存在一定的问题。

目前《中国药品管理法》仅对上市后的药品监测进行规定，缺乏具体指导措施，药品GMP仅提出质量风险管理的基本要求，药品风险管理相
关法规有待完善。

生产企业在风险控制措施方面缺乏技术支持，实施没有指南性的技术文件作指导，生产企业研发基础薄弱，生产技术低下，药品质量风险高。

缺乏完善有效的数据支持系统对监测数据的整合。

不能对数据进行深入挖掘分析。

药品质量风险管理工作的实施需要完善的风险管理组织体系，在完善的法律体系下，采取科学的风险管理措施，才能更好的发展。

Part 3、药物口服固体制剂特征及其风险管理口服固体制剂主要包括片剂、胶囊剂、颗粒剂等剂型，口服固体制剂有很多其他制剂不具备的优势。

口服固体制剂品种繁多，应用广泛，主要优势是质量稳定，剂量准确，服用方便。

口服固体制剂因其自身的许多优点，已成为目前发展的主要剂型，在生产企业的数量及药物剂型占有率占据首位。

口服固体制剂在国产化学制药中占51.1%，我国所有药品生产企业不同
化学药品共有121 626 种，口服固体片剂有47 803种[2]。

在国产中药中口服固体制剂占76.8%。

口服固体制剂在OTC 中占有较大比例，据SFDA 数据查询系统中收
集相关数据统计，企业生产的不同保健品有11 708 种，口服固体制剂占总数的67.7%。

2010 年，国家药品不良反应监测中心收到药品不良反应报告692 904 例，口服制剂占37.0%，严重的药品不良反应报告109 991 例，口服制剂占19.7%。

口服固体制
剂具有其他制剂没有的优势，在生产及临床应用方面存在很大优势，通过对口服固体制剂质量监督抽查状况进行安全分析，口服制剂存在不合格的情况，说明口服制
剂存在风险。

药品GMP 明确规定了质量风险管理的基本要求，对口服固体制剂实施生产质量风险管理非常必要。

Part 4、药物口服固体制剂质量风险管理模型对药物口服固体制剂实施生产质量风险管理，按ICH 风险管理流程，采取相应的风险控制措施进行风险控制。

采用RRF （residual renal function 残余肾功能）法对口服固体制剂的生产质量进行风险管理，对风险划分等级，执行相应的管理方法。

风险评估是风险管理的首步，包括风险识别分析与评价等环节。

分析识别主要采用流程图法，从生产每流程中相关的人、机、法、环等环节活动进行分析。

确定生产工艺流程后，分析每个子步骤，对现场相关活动进行调查。

结合流程图，确定影响药品质量的风险因素，拟确定产品的主要风险。

风险分析是对已识别出的风险进行分析，通过分析每个风险发生的可能性，对风险进行深入描述，对口服固体制剂生产过程进行分析。

风险评价是将已识别风险通过分析后评价其严重性，对风险等级的划分可采用高中低等定性描述[3]。

对口服固体制剂的质量风险管理，常用的风险控制措施主要有持续完善硬件设施与标准操作程序（SOP）及组织人员培训等，所有措施必须依据企业GMP 管理体系实施要求进行变更控制、确认与验证等。

风险审核以评价风险管理活动的有效性及适用性，判断风险管理实施中各实施的效果是否达到预定目标。

定期回顾风险事件，持续提高风险管理水平。

Part 5
基于FMEA风险评估法的依非韦伦片质量风险管理采用FMEA，对依非韦伦片实施生产质量风险管理，主要评估该产品的活性成分、共线设备清洁有效性及产品质量风险[4-5]。

风险分析具体到FMEA 中，失效因子可能造成失效模式的发生。

对依非韦伦片各生产流程中存在的失效影响后果进行评价，依据风险对产品质量，工艺操作确定。

依非韦伦片生产工艺为普通的湿法制粒工艺，主要分为配料，湿法制粒、干燥，总混，压片，包衣与塑瓶包装步骤。

每一步骤按规定要求达到预期目的。

依非韦伦片活性成分的独特物理性质，可能导致的制剂的溶出度不合格风险。

通过控制其活性成分的颗粒度等物理指标，造粒工艺控制，开发颗粒溶出度测定方法深度研究工艺对溶出度的影响以降低溶出度不合格的风险，属于低风险。

与药品
直接接触的设备内表面清洁不彻底，可能导致产品交叉污染的风险。

依非韦伦片的活性成分不溶于水，使用车间已建立的设备清洁程序，清洁后设备表面仍有可见残留，无法达到预期的可接受标准，可能对其他共线产品有潜在的交叉污染风险。

清洁可靠性较差，此风险通过常规目测识别及取样检测可识别，属于高风险。

因此需要根据产品特性，开发新的清洗程序，如增加清洁溶剂，细化清洁步骤与目测要求等，对新开发的清洁程序进行清洁验证以证明清洁程序的有效性，并增加周期性的清洗监测，包括对清洗剂残留限度的检测，将污染与交叉污染风险控制在低风险水平。

包衣过程中如果配置的包衣浆液未完全溶解，可导致包衣喷头堵塞及包衣外观缺陷，分析其根本原因是部分配浆罐未配置搅拌浆转速显示，操作人员凭个人经验设置搅拌转速，开始喷液前未检查浆液是否完全溶解导致。

通过对配浆罐进行改造，增加浆转速显示，并在程序中规定转速范围、搅拌时间及开始喷液前的浆液溶解检查等措施，未影响产品质量要素的可靠性或可检测性影响较小。

出现此风险可能性发生概率小。

属于低风险。

依非韦伦片经风险分析实施控制措施后，RPN 值明显降低。

采用FMEA 法对依非韦伦片实施风险评估，有效降低了风险级数。

FMEA 是持续的动态过程，要在不断变化中改进优化，提高产品质量与企业的经济效益。

Part 6
结语该研究以药物口服固体制剂生产质量风险管理为研究对象，探讨口服固体制剂生产状况，采用不同的风险管理工具对口服固体制剂生产质量风险管理模式进行市政研究。

实施生产质量风险管理是药品GMP 的规定。

构建科学适用的生产质量风险管理模型，是有效实施质量风险管理的保障。