经皮耳穴迷走神经刺激治疗脑及相关疾病的现状与展望

世界科学技术-中医药现代化★专题讨论一:中医情志病与脑稳态调控研究进展-第二届■■中医脑科学大会”优秀论文(一)
经皮耳灸迷走神经刺激治疔胎及
相关病病的现狀与I望**
荣培晶**，张悦，李少源，王瑜
(中国中医科学院针灸研究所北京100700)
摘要：《国际疾病分类第11次修订本》(ICD-11)首次将包括中医药在内的传统医学纳入其中，标志着 国际公共卫生系统对包括中医药以及来源于中医药的这部分传统医学价值的认可。

通过对中医耳针疗法、解剖学及迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS)的研究，我们首次提出经皮耳穴迷走神经刺激(Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation,taVNS)，taVNS是符合中西医不同理论的中医药国际化的 典型代表。

taVNS与传统VNS具有相似的疗效，且避免了传统VNS需手术、易感染、费用高、不良反应多等 弊端。

taVNS通过对穴位-外周神经-脑网络-机体功能的整体调节，在癫痫、抑郁症、失眠障碍、意识障碍等 多种脑及相关疾病的治疗上取得突破，随着taVNS技术的进一步完善，将有望在更多的脑疾病中发挥重要 作用。

关键丨^]:经皮耳穴■迷走神经刺激脑病脑及相关疾病新技术
doi: 10.11842/wst.20190619002 中图分类号：R2-031 文献标识码：A
中医对脑的认识由来已久，春秋战国时期《灵枢•海论》就有记载:“人始生，先成精，精成而脑髓生”，宋 代《三因方•头痛证治》认为：“头者，诸阳之会，上丹产 于泥丸宫，百神所聚”，明代《本草纲目》论述:“脑为元 神之府”，清代《医林改错•脑髓说》有云：“灵机记性不 在心在脑”。

中医论治脑病源远流长，针灸就是一个 典型的范例，《黄帝内经》在不同篇章中散在记载了 “凡刺之法，必先本于神”、“凡刺之真，必先治神”、“用 针之要，无忘其神”等很多“针灸与脑神”联系的相关 论述，突出“针刺调神”理论是针灸发挥疗效的重要 前提。

耳针疗法是中医针灸的一个重要组成部分，“耳者，宗脉之所聚也”，《厘正按摩要术》也有记载：“耳珠 属肾，耳轮属脾，耳上轮属心，耳皮肉属肺，耳背玉楼 属肝”。

耳甲区有“心”、“肝”、“肾”、“神门”等耳穴分 布，称为“内脏代表区”。

神经解剖学研究表明，耳甲 是体表唯一有迷走神经分布的区域，刺激耳甲区可激 活迷走神经耳支，其传入纤维到达中枢神经系统叭传 出纤维支配心血管系统、呼吸系统、胃肠道系统等外 周器官，因此经皮耳穴电刺激可在脑及相关疾病的治 疗中发挥重要作用。

1迷走神经刺激的发展
迷走神经是全身走行最长、分布范围最广的一对
收稿日期：2019-07-11
修回日期：2019-08-16
*国家科技部国家重点研发计划项目（20I8YFC丨705800h经皮颅-耳电刺激‘调枢启神’抗抑郁临床方案优化及效应机制研究，负责人：荣培 晶；北京市科委脑认知与脑医学专项（Z161100002616003):基于耳甲-迷走神经联系治疗抑郁症可穿戴设备从基础到临床，负责人：荣培晶；
中国中医科学院针灸研究所基本科研业务费自主选题项目（2018M002):经皮耳甲电刺激抗抑郁效应的中枢胆碱能抗炎机制，负责人：李少 源；国家自然科学基金中德合作研究项目（GZ1236) : Purine signaling in depression and antidepressant effect of transcutaneous auricular vagus electroarupunrture,负责人：荣培晶；中国中医科学院中医药“一带一路”合作专项课(GH2017-07):针刺治持抑郁症兼明显躯体疼痛的持效和 机制研究，负责人：荣培晶、
* *通讯作者：荣培晶，研究员，博士生导师，主要研究方向：针剌效应机制研究
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脑神经，由于迷走神经对多器官系统的广泛影响，在 维持内稳态方面发挥着重要的作用。

长期以来，刺激 迷走神经调节神经及其相关脏器功能受到了临床和 基础科研的广泛关注'关于癫痫的治疗可能是迷走 神经刺激（Vagus Nerve Stimulation,VNS)最早的临床 应用，这可能是由于迷走神经90%的传入纤维和70% 的传出纤维是无髓鞘的C类纤维，而其余的纤维是由 髓鞘的A类和B类纤维组成111。

其中C纤维是参与癫 痫控制的主要神经类型，而A类和B类纤维在人类的 抗癫痫效应中起主要作用。

美国的神经科学家James Coming通过将“颈动脉分叉”连接直流电极直接刺激 迷走神经和交感神经来治疗癫痫|31。

该研究被认为是 最早使用VNS的案例。

自此，一系列使用VNS治疗癫 痫的动物和临床研究广泛开展。

美国食品药品管理 局分别于1997年和2005年，批准了颈部VNS可用于 治疗难治性癫痫和慢性难治性抑郁症。

目前，全球7 万多名患者植入了超过10万个VNS装置|41。

VNS除用 于治疗癫痫外，还被用于双相情感障碍、哮喘、阿尔茨 海默病、创伤性脑损伤、脑梗等疾病的研究>7]。

但由 于外科手术风险、技术方法的挑战和潜在的副作用以 及高昂的价格都限制了迷走神经刺激的广泛应用|8_\ 为了克服有创VNS应用所带来的缺陷，一种无创的经 皮耳穴迷走神经刺激方法应运而生。

2经皮耳穴迷走神经刺激的发展
基于神经解剖学研究显示,耳甲是哺乳动物体表 唯一有迷走神经分布的区域|1()'n1。

基于中医耳穴理论 和中枢神经系统“自下而上”的调节机制我们首次提出“经皮耳穴迷走神经刺激(Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation,taVNS)”方法。

电刺激这些区 域可能在脑干和中枢结构中产生迷走神经通路活动 的变化,该变化与有创VNS产生的调节效应相类似，但无需外科手术[13_151。

因此我们认为，taVNS与传统耳针在很大程度上 是符合中、西医不同理论指导下的相同或相似的诊疗 过程，在中医现代化进程中，是中西医人体机能调节 及治疗技术共性研究的极佳突破口，不仅为理解耳针 作用机制提供了一个新的视角，也为临床治疗疾病提 供了一种安全、有效、经济和广泛适用的新方法。

我们采用神经示踪技术，首次系统观察到迷走神 经耳支存在直接向迷走神经感觉核-孤束核的纤维投射，为“耳穴-迷走联系理论”的提出奠定了形态学基 础"61。

传人纤维从外周器官的感受器向中枢神经系统 传递内脏感觉、躯体感觉和味觉的信息，其胞体位于 迷走神经上神经节和迷走神经下节，终末位于孤束 核孤束核直接或间接投射到臂旁核、中缝背核、蓝 斑、下丘脑、丘脑、杏仁核和海马等多个核团|18-2(>|。

在 上述中西医不同理论证据的支持下，我们通过一系列 基础和临床研究发现,taVNS在癫痫|21'221、抑郁症、失眠 障碍|231、意识障碍等1241多种脑及相关疾病的治疗中发 挥着重要的作用。

3 taVNS在脑及相关疾病中的具体应用
3.1taVNS治疗癫痫的基础和临床研究
癫痫的特征是在脑电图上出现特定的发作期和 发作间期癫痫样放电|251。

taVNS的抗癫痫作用是通过 刺激迷走神经传人纤维投射到孤束核(Nucleus Tractus Solitarii,NTS)，然后通过NTS介导与癫痫发病相关的 其他脑结构，从而使得脑电图去同步化|26'2'
我们前期电生理实验观察到，癫痫模型大鼠NTS 神经元放电频率与脑电图的高幅癫痫波之间存在明 确的时间对应关系，即NTS细胞放电频率减少时，大 鼠癫痫发作，而NTS细胞放电频率增多时，则可以抑 制癫痫的发作。

同时将taVNS与非耳迷走神经刺激 (None-taVNS，tnVNS)及VNS进行对照，结果显示3种 刺激方法均可激活NTS神经元放电频率，抑制大鼠癫 痫波;但taVNS组与tnVNS组相比，可明显抑制大鼠癫 痫发作；且taVNS组和VNS组相比无明显统计学差异128丨。

临床试验也印证了这一结论。

在一项144例 taVNS治疗癫痫的多中心RCT临床研究中，98例 taVNS组患者经过8周治疗后，10例癫痫发作停止，6 例发作频率减少> 90%,25例发作频率减少了 50%-89%;经24周治疗后，15例无癫痫发作，6例发作频率 减少>90%，26例发作减少了50%-89%,与11^吧相比具有明显的统计学差异。

据此推论，taVNS可产生 与VNS相类似的临床疗效，是一种安全、有效、可广泛 应用的治疗难治性癫痫的方法12W°]。

3.2 taVNS对抑郁症及其兼并症的基础和临床研究 3.2.1 taVNS治疗抑郁症的基础和临床研究
2017年世界卫生组织官方报道，全球抑郁症的发 病率已高达4.4%13\“中国脑计划”也把抑郁症列为精
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神疾病之首|321。

存在大约1/3-2/3的患者对初次使用 的抗抑郁药物无反应，且不足50%的患者对抗抑郁药 物敏感，但易产生嗜睡、胃肠道反应、头痛等不良反 应1331，因此寻找一种安全有效的非药物疗法或可成为 治疗抑郁症的突破口。

前期动物实验观察到，taVNS可显著升高应激抑 郁模型大鼠旷场实验水平运动和垂直运动得分，改善 模型动物的抑郁样行为，显著升高血浆皮质醇、促肾 上腺皮质激素的水平，由此推测taVNS的抗抑郁效应 可能是通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）亢 进状态而介导
在一项多中心非随机对照的临床研究中，收集 160例轻中度抑郁症患者，第一队列（n = 91)接受 taVNS治疗12周，第二队列（n= 69)先接受tnVNS治疗 4周后转人taVNS治疗8周。

结果表明taVNS可明显 改善轻中度抑郁患者抑郁症状1351，并结合MRI研究发 现taVNS的抗抑郁作用可能是通过孤束核-边缘叶- 脑默认网络连接而介导，岛叶、扣带回等脑区的变化 或可作为早期预测taVNS疗效的影像学标记1361，为揭 示taVNS治疗抑郁症的脑科学机制奠定了影像学基 础1371。

此外，多项Meta分析结果也证实taVNS可有效 改善抑郁症状，是治疗抑郁症的一项新技术|381。

3.2.2 taVNS对抑郁兼并症的探索
抑郁症作为一种常见的精神障碍性疾病，常伴有 多种不明原因的兼并症，使得疾病之间存在着复杂的 互相促进关系，我们对taVNS对抑郁-疼痛共病和抑 郁-糖尿病共病的临床疗效及其效应机制进行了初步 探索。

采用taVNS结合头针治疗4周可显著改善抑郁兼 躯体疼痛患者蒙哥马利抑郁量表、疼痛问卷量表、生 活质量调查表、匹兹堡睡眠质量指数量表得分；动物 实验采用慢性应激性刺激结合坐骨神经结扎制作抑 郁兼躯体疼痛模型，taVNS可有效改善大鼠抑郁伴慢 性躯体疼痛样行为，且显著下调模型大鼠血浆、前额 叶皮层、海马、下丘脑、杏仁核中肿瘤坏死因子表达水平，表明taVNS对抑郁-疼痛共病的疗效机制可能与 其参与了炎症反应有关。

临床研究显示，taVNS可明显降低糖耐量受损患 者血糖水平，延缓糖尿病的发生发展进程1391;长期观察 ZD F自发性糖尿病大鼠可出现明显的抑郁样行为，taVNS可显著降低该模型大鼠血糖，调节下丘脑胰岛素受体表达，升高大鼠旷场实验水平运动和垂直运动 得分，发挥明显的抗抑郁效应，推测下丘脑可能是参 与其共病机制的关键脑区|4(11。

4 taVNS在其他脑病中的应用
4.1意识障碍
严重的脑损伤是意识障碍（Disorders of Consciousness,DOC)的常见原因。

中国每年新增的 D0C患者超过10万人次，由此引发的经济、社会及伦 理学的问题日益严重|411。

以神经环路为主的电磁刺激 疗法是目前D0C治疗的常用方法，包括深部脑刺激、脊髓电刺激、VNS等方法，尽管上述方法具有一定的 治疗作用，但因颅内手术、技术难度高、价格高昂等原 因，限制了该技术的发展和应用|42]。

中医科学院团队发表了全球第一例应用taVNS治 疗D0C的临床研究1431，该患者因心肺骤停而导致缺血 缺氧性D0C。

经过一个月taVNS治疗，结果显示患者 昏迷恢复量表得分从6分提高到了 13分，出现可重复 性遵嘱运动，且fMRI结果显示taVNS激活了患者默认 模式网络、丘脑、扣带回等觉醒和意识相关脑区。

该 研究成果近期被Lancet Neurol杂志引用和推荐|441，为 其临床应用提供了可靠的理论依据。

4.2 失眠障碍
失眠障碍在临床上是最常见的睡眠障碍性疾病，病位主要在心，与肝、脾、肾密切相关。

传统耳穴治疗 失眠障碍一般选取心、神门、肾等，从部位来看都分布 在耳穴内脏代表区，即耳甲迷走神经分布区，在该思 路的指导下我们开展了 taVNS治疗失眠障碍的基础和 临床研究的初步探索。

观察taVNS对对氯苯丙氨酸诱导的失眠模型大鼠 脑电图的影响发现，taVNS能显著提高失眠大鼠EEG 信号中Delta频段的功率百分比，显著降低Theta、Beta 频段的功率百分比，而对Alpha频段未产生显著影响，表明taVNS很可能激发了大脑神经元的同步振荡，从 而使EEG信号中Delta、Theta和Beta功率谱分布特征 发生了变化，为taVNS改善模型大鼠失眠状态提供了 有效证据。

临床研究观察和评价了 35例taVNS治疗原发性 失眠及其情感障碍的临床疗效。

研究表明taVNS治疗 2周、4周、6周均可明显改善患者匹兹堡睡眠质量指 数、17项汉密尔顿抑郁量表和焦虑量表得分，且未观
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察到不良反应的发生，表明t a V N S可有效缓解失眠症 状，同时又可改善患者的焦虑、抑郁症状，具有一定的 远期疗效。

fMRI研究结果显示，taVNS产生的改善失 眠效应可能与调节脑边缘叶-觉醒脑功能网络相关脑 区（特别是松果体、下丘脑、孤束核及杏仁核等结构）有关w。

多导睡眠监测（PSG)结果显示，经过4周taVNS治疗后，失眠患者睡眠的总体效率提高、缩短了 睡眠潜伏期、缩短了人睡后的觉醒时间、提高了快眼 动睡眠占比；在干预4周后，taVNS治疗组与基线相 比，血浆褪黑素含量下降有显著性差异：
5小结
《灵枢•邪气脏腑病形》：“十二经脉，三百六十五 路，其气血皆上于面走空窍，……其别气走于耳而为 听”，认为全身各大脉络汇聚于耳，使耳与全身脏腑发 生密切联系，从而衍生出运用耳穴刺激来治疗多种疾 病的耳针疗法。

同时，现代解剖学理论表明耳穴内脏 代表区恰好有迷走神经分布|461,迷走神经是一个复杂 的网络，刺激迷走神经，激活中枢神经系统的“自下而上”机制，刺激的传导从外周神经向脑十和中枢结构 反向进行，从而产生治疗作用|47'中西医学理论不谋而合。

此基础上，中国中医科学院创新研究团队通 过神经示踪技术证实了迷走神经耳支存在直接向孤 束核的投射纤维M61，原创性地提出了“耳穴-迷走神经 联系”理论，开展了“经皮耳甲迷走神经刺激(transcutaneous vagus nerve stimulation,taVNS)”方法 〇前期基础和临床研究已经表明，taVNS不仅在癫痫、抑 郁症中取得良好的治疗效果,也在意识障碍、失眠、自闭症、阿尔兹海默病、偏头痛等脑重大疾病及其兼并 症中发挥重要的作用|49_531。

这种可携带的“经皮耳迷 走神经刺激仪”，取得了与植入式迷走神经刺激仪相 近的临床疗效|U|,同时克服植人式VNS手术并发症、呼 吸闲难、头痛、疼痛、咽炎、声音撕哑等局限性|541,成为 可在家庭中应用的医疗设备，具有无创安全、操作简 便、疗效确切、成本较低等优势，将有望在脑缺血、帕 金森等更多脑疾病适应症的研究中崭露头角，获得可 靠数据，促进成果转化，为中医药的发展插上现代科 技的翅膀，更好地为服务国家和百姓贡献力量！
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and non-invasive vagus nerve stimulation: a review of efficacy, safety and tolerability. Eur J Neurol, 2015, 22: 1260-1268.
P re s e n t S ta tu s a n d P ro s p e c t of T ra n s c u ta n e o u s A u ric u la r V agus N erve S tim u la tio n in the
T re a tm e n t of E n c e p h a lo p a th y a n d R e la tin g D ise a se s
Rong Peijing, Zhang Yue, Li Shaoyuan, Wang Yu
(Institute o f A cupuncture and Moxibustion, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China)
A bstract: The 11th revision o f the International Classification of Diseases (ICD-11) includes traditional medicine for the
first time, marking the international public health system’s recognition of the value of traditional medicine which includes traditional Chinese medicine. Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation (taVNS) was researched based on the auricular acupuncture, vagus nerve stimulation (VNS) and anatomy. taVNS is a typical representative of the internationalization of traditional Chinese medicine (TCM), which conforms to theories of TCM and western medicine. taVNS has similar curative effect with implanted VNS, and avoids the shortcomings of implanted VNS. taVNS breaks through in epilepsy, depression, insomnia, and disorders of consciousness via a new principle of "peripheral nerve—brain network-body function". With the further improvement of taVNS, it is expected to play an important role in more brain diseases.
K eyw ords: Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, Encephalopathy, Diseases related with brain, New
technology
(责任编辑：周阿剑，责任译审：邹建华)
1804 [ M o d e rn iza tio n o f T r a d itio n a l C h in ese M e d ic in e a n d M a te ria M a te r ia -W o r ld S cien ce a n d T e c h n o lo g y
)。