MPZ突变致病的腓骨肌萎缩症临床表型与基因突变相关性分析

中日友好医院学报2019年第33卷第3期Journal of China-Japan Friendship Hospital，2019Jun，Vol.33，No.3临床论著
MPZ突变致病的腓骨肌萎缩症
临床表型与基因突变相关性分析
董明睿，汪仁斌，郝莹，顾卫红，王丽，段晓慧*
（中日友好医院神经科，北京100029）
摘要目的：探讨MPZ基因突变致腓骨肌萎缩症（CMT）2I/2J型的临床及神经电生理特点，分析其临床表型与突变的相关性。

方法：收集3个MPZ基因突变导致CMT家系的临床表现、家系资料、神经传导检查及基因检测结果，结合文献分析讨论。

结果：3个CMT家系分别携带MPZ基因Thr124Met、Asp121Asn和Asn208Tyr杂合突变，主要为中年起病，临床症状为下肢远端无力、萎缩伴感觉异常，其中2例伴听力减退、瞳孔异常、锥体束征等特殊临床表型。

3例先证者的神经传导检查均提示主要累及下肢神经的长度依赖性、轴索性运动感觉周围神经病变。

结论：MPZ基因Thr124Met、Asp121Asn和Asn208Tyr突变导致CMT2I/2J型，Thr124Met是热点突变位点。

MPZ基因突变相关的CMT患者特殊临床表型出现率较高。

关键词：腓骨肌萎缩症；髓鞘蛋白0；基因；轴索变性；表型
中图分类号：R745文献标识码：A文章编号：1001-0025（2019）03-0140-04
doi：10.3969/j.issn.1001-0025.2019.03.003
Genotype-phenotype correlation in Charcot-Marie-Tooth disease due to Myelin protein zero muta-tions//DONG Ming-rui，WANG Ren-bin，HAO Ying，et al//Journal of China-Japan Friendship Hospital，2019Jun，33（3）：140-143
Abstract Objective：To discuss clinical and electrophysiological characteristics in three families with Charcot-Marie-Tooth disease（CMT）2I/2J pedigree due to MPZ mutations，and analyze the correlation of genotype with phenotype.Methods：We retrospectively collected the patients'clinical manifestations，family histories and their nerve conduction studies in CMT2I/2J pedigree due to Myelin protein zero（MPZ）mutation.Related literatures were reviewed and analyzed.Results：Three CMT families had heterozygous p.Thr124Met，p.Asp121Asn and p.
Asn208Tyr mutations respectively in MPZ gene.Three probands presented with late-onset muscle wasting and weakness，numbness in the lower distal limbs.Two of them had additional symptoms such as hearing loss，non-symptomatic Adie's pupil or pupil abnormalities，and/or pyramidal sign.Nerve conduction study suggested a pat-tern of sensorimotor length-dependent axonal polyneuropathy mainly involving lower limbs.Conclusion：Thr124Met，Asp121Asn，Asn208Tyr alleles in MPZ cause CMT2I/2J phenotype，Thr124Met is a hotpot mutated site.Additional symptoms manifested in CMT with MPZ mutations are not rare.
Key words Charcot-Marie-Tooth disease；myelin protein zero；gene；axonal degeneration；phenotype
Author’s address Department of Neurology，China-Japan Friendship Hospital，Beijing100029，China
腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）或遗传性运动感觉神经病是一组遗传上具有异质性，临床以肢体远端无力、肌肉萎缩，伴随感觉缺失或异常、腱反射减低和足部畸形为共同临床特征的周围神经病[1]。

根据运动神经传导速度和神经病理学特征CMT可大致分为脱髓鞘型、轴索型和中间型[2]。

髓鞘蛋白0（myelin protein zero，MPZ，P0）是周围神经髓鞘的主要成分，基因不同区域的突变可影响P0的黏附功能或其信号传导功能，从而导致不同临床表型的CMT[3]。

MPZ基因突变与三种临床表型的遗传性周围神经病相关：①Dejer-ine-Sottas病：一种婴儿期发病的重度神经病变；
②CMT1B型：一种早发型脱髓鞘型CMT，多数患者生长发育里程碑正常，10岁前出现周围神经病临床症状；③CMT2I/2J型，一种晚发轴索型
*本文通讯作者。

作者简介：董明睿（1976-），女，主治医师，医学博士。

收稿日期：2019-02-12修回日期：2019-03-13 140
Journal of China-Japan Friendship Hospital ，2019Jun ，Vol.33，No.3中日友好医院学报2019年第33卷第3期CMT ，其中仅周围神经运动感觉纤维病变者称为
2I 型；伴随神经性耳聋、前庭功能异常及其他颅
神经功能障碍等特殊临床表型者称为2J 型，成人
期发病，神经传导速度多数在正常范围、神经动作
电位波幅显著下降[3，4]。

刘小璇等对105个中国汉
族人CMT 家系遗传学研究发现：其中仅3个家系
因MPZ 基因突变致病，为较少见的基因型[5]。

本研
究回顾性总结3个MPZ 基因突变相关CMT 家系
的临床表型、神经传导特点与其基因型的相关性，
以进一步提高对本病的认识。

1对象与方法
1.1研究对象
2014年1月~2017年6月就诊于中日友好
医院神经科，临床拟诊CMT ，基因检测发现MPZ
基因突变家系共3个。

3例先证者年龄43~55岁，
男性2例，女性1例，包括先证者在内3个家系中
共有16人存在周围神经病临床症状，男性7例。

所有患者均无糖尿病、慢性胃肠道疾病史，无毒物
接触史，无长期饮酒史。

1.2
研究方法1.2.1一般资料收集
采集3个CMT 家系先证者的临床表现、生长发育史、家系资料、神经系统体征、神经传导检查结果等。

1.2.2
基因组DNA 提取及CMT 相关基因二代测
序所有先证者签署基因检测知情同意书。

EDTA 抗凝管留取3例先证者外周静脉血4ml 。

采用标准酚-氯仿法提取基因组DNA 。

对基因组DNA 进行CMT 相关基因二代测序，所检基因包括PMP22、SBF2、MPZ 、SBF1、LITAF 、RAB7A 、EGR2、DHTKD1等共72个CMT 致病基因。

对检出的变异位点进行Sanger 测序验证。

根据美国医学遗传
学和基因组学会（ACMG ）标准对检出的MPZ 突变位点进行致病性判定。

2结果2.1临床表现和神经电生理检查先证者1（Ⅲ：1）（家系图见图1-1），男，49岁，因进行性双下肢无力萎缩4年就诊。

45岁时出现走路姿势异常，走路垂足、易绊脚、快步走跟不上他人。

46岁时明显感觉走路速度变慢，长距离（>1000米）行走后双下肢疲劳酸痛、有紧绷感，
半年后双下肢远端麻木，似蚁爬感。

症状渐加重。

49岁时行走更加困难，下肢远端变细。

生长发育里程正常。

查体：颅神经未见异常；双上肢肌力5级，肌容积及肌张力正常，上肢腱反射减弱；双下肢近端肌力5级，远端肌力4-级，双小腿远端及足踝肌肉轻度萎缩，双膝反射减弱，双踝反射消失；双膝以下痛温觉减弱，音叉震动觉<10s ；双侧巴氏征阴性；共济运动稳准。

神经传导检查结果见表
1。

3代中共有5人患病，发病年龄均40岁左右。

先证者2（Ⅲ：9）（家系图见图1-2），男，43岁，因双下肢麻木无力伴听力下降7年就诊。

患者36岁时出现双下肢麻木无力，伴双耳听力下降及间断耳鸣。

39岁出现双手麻木及抓握无力。

上述
症状进行性加重，四肢远端肌肉萎缩，足尖下垂，
行走不稳，听力明显下降，需借助助听器。

生产发
育里程正常。

查体：双侧瞳孔不等圆（直径左4mm ，右2mm ），Adie ’s 瞳孔；双耳听力下降，骨导大于气导；四肢远端肌肉萎缩，爪型手，弓型足，双
上肢近端肌力5级，远端肌力4级，上肢腱反射减
弱，双下肢近端肌力4级，远端肌力0-2级（足背
屈0级，跖屈2级），双膝反射减弱，双踝反射消
失；四肢远端痛温觉减弱，音叉震动觉<10s ，关节
位置觉差，双侧病理征阴性。

电测听示双侧重度感
音神经性聋。

神经传导检查结果见表1。

家族史：图1-1家系一图1-2
家系二
141
中日友好医院学报2019年第33卷第3期Journal of China-Japan Friendship Hospital ，2019Jun ，Vol.33，No.3
四代中共有7人出现类似临床症状，先证者3个姐姐发病年龄均在40岁之前，先证者母亲除上述症状外还有反复痉挛性咳嗽，儿子24岁无不适主诉，查体有艾迪瞳孔，下肢腱反射减弱。

先证者3（Ⅱ：2）（家系图见图1-3），女，55
岁，因行走不灵活40年，双下肢无力加重1周就
诊。

患者15岁时家人发现其高弓足，跑跳不灵活，
走路姿势逐渐异常，垂足、高抬腿，快步走跟不上
他人。

1周前（55岁时），双下肢无力加重，行走困
难，久站腿软乏力，不伴肢体麻木、疼痛等感觉异
常。

自幼生长发育里程正常。

查体：Adie ’s 瞳孔；
双手鱼际肌、骨间肌欠丰满，双下肢大腿1/3处以
下肌肉萎缩，双上肢近端肌力5级，远端肌力5-
级，上肢腱反射减弱，双下肢近端肌力5-级，远端
肌力4级，双膝、踝反射消失；四肢痛温觉无减弱，
音叉震动觉13s ，关节位置觉正常，双侧病理征可
疑阳性，弓型足，足下垂，走路跨阈步态。

神经传导
检查结果见表1。

家族史：其弟、母亲均有走路不
稳、双小腿萎缩，女儿无不适主诉，查体发现四肢
腱反射减弱，四肢纤细。

2.2基因测序结果对3个CMT 家系先证者进行CMT 相关基因二代测序并对突变位点Sanger 测序验证，3例先证者均发现MPZ 基因杂合突变（见图2，插一）。

3个CMT 先证者Sanger 测序结果：（A ）家系1先证者携带MPZ 基因c.371C>T （p.Thr124Met ）突变；（B ）家系2先证者携带MPZ 基因c.361G>A （p.Asp121Asn ）突变；（C ）家系3先证者携带MPZ
基因c.622G>T （p.Asn208Tyr ）突变。

3
讨论3.1MPZ 的生理功能及其相关CMT 临床亚型
MPZ 基因定位于染色体1q22，其编码的P0占
总髓鞘蛋白50%以上，由免疫球蛋白样膜外结构
域、跨膜区及胞内结构域组成[3]。

P0作为髓鞘两个
板层间的黏附分子参与形成和维持髓鞘的致密部
分，同时对雪旺细胞有调节作用，目前已证实的大
多数致病突变位点均位于P0的膜外结构域[6]。

根
据人类基因突变数据库（http ：// ），MPZ 基因突变致病者占CMT 的2%。

根据《遗传变异分类联合标准规则与指南》判定：Thr124Met 、Asp121Asn 、Asn208Tyr 突变均具有致病性。

MPZ 突变相关的周围神经病大致可分为2类：脱髓鞘型CMT 1B ，生长发育期发病，临床症状重，神经传导速度明显下降；轴索型CMT 2I/2J ，发病较晚（40岁左右），临床症状较轻，神经传导速度大致正常而复合肌肉动作电位波幅显著下降[3，7]。

细胞学研究显示，CMT2型突变P0和野生型PO 均在细胞膜表达；CMT1B 型突变PO 在内质网或高尔基体内表达。

基因突变破坏P0的三级和四级结构严重影响了蛋白质转运和/或细胞间黏附，更容易引起严重的、早期的脱髓鞘；突变影响雪旺细胞-轴突之间相互作用导致迟发性轻度轴索神经病[8]。

3.2Thr124Met 、Asp121Asn 、Asn208Tyr 突变导致
CMT2I/2J 型
本文中3个CMT 家系均为常染色体显性遗传。

先证者中，2例中年起病（45岁和36岁），慢性
进展病程；1例青春期隐袭起病，中年（55岁）出现
进展病程，临床特征为下肢远端萎缩无力伴随感
觉异常症状。

先证者1、2下肢神经复合肌肉动作
电位波幅、感觉神经动作电位波幅显著下降或测
表1神经传导检查结果正中神经腓神经正中神经
腓肠神经MCV （m/s ）CMAP （肘-腕）（mV ）MCV （m/s ）
CMAP （膝-踝）（mV ）SCV （m/s ）SNAP （指3-腕）（mV ）SCV （m/s ）SNAP （mV ）先证者1
55.114.437.7 1.150 5.829.1 1.06先证者2
46.5 4.21未引出未引出35.5 2.6未引出未引出先证者333.6
7.3未引出未引出未引出未引出未引出未引出正常值54-737-3844-583-2151-696-2742-53注：MCV ：运动传导速度；CMAP ：复合肌肉动作电位；SCV ：感觉传导速度；SNAP ：感觉神经动作电位。

图1-3
家系三142
Journal of China-Japan Friendship Hospital，2019Jun，Vol.33，No.3中日友好医院学报2019年第33卷第3期
不出，正中神经运动传导速度轻度下降或正常，提示主要累及下肢神经的长度依赖性感觉运动轴索性神经病；先证者3腓神经复合肌肉动作电位、感觉神经动作电位均测不出，正中神经运动传导速度减慢（33.6m/s），提示轴索变性伴随脱髓鞘。

综合遗传特点、临床表现及神经电生理特点我们认为：MPZ基因Thr124Met、Asp121Asn、Asn208Tyr 突变导致的CMT均符合晚发轴索型感觉运动神经病特点，即CMT2I/2J型。

3.3MPZ相关CMT的特殊临床表型
CMT1B和CMT2J型均可出现神经性耳聋、前庭功能异常及其他颅神经功能障碍等特殊临床表型。

本研究中1例先证者（Asp121Asn）出现双耳重度感音神经性聋。

对1例MPZ Thr65Ala突变的CMT1B患者尸检病理研究显示：双侧听神经、前庭神经和面神经均存在脱髓鞘病变[9]。

因此我们推测CMT2J型患者颅神经可能存在和上下肢周围神经类似的轴索变性。

Thr124Met突变是MPZ的热点突变位点[7]，位于P0的膜外结构域。

携带此突变患者表现为晚发的、下肢远端为著的轴索性感觉运动神经病，疼痛、针刺感等感觉异常症状较显著，伴有耳聋及瞳孔异常（Adie’s瞳孔），也可出现构音障碍和吞咽困难[10~12]，个别患者出现自主神经障碍及呼吸功能衰竭[13]。

瞳孔异常是CMT2J型除耳聋外较常见的临床表型，少数Thr124Met突变者缺乏周围神经病变症状，瞳孔异常是仅有的阳性表现[2，3]。

本例Thr124Met家系未发现瞳孔异常、耳聋及吞咽困难等特殊临床表型，证实携带同一基因突变的不同患者存在临床异质性，同一家系中的不同患者临床症状及体征也常存在差异。

本研究中携带Asp121Asn、Asn208Tyr先证者查体均发现Adie’s 瞳孔。

神经性耳聋、瞳孔异常、自主神经功能障碍还可见于PMP22、GJB1、MFN2、SH3TC2、TRPV4、SBF1等基因相关CMT[2]。

弓形足是遗传性周围神经病常见体征，提示发病早、周围神经病变起始于生长发育期停止之前[14]，本研究中发病较早的2个先证者（Asp121Asn、Asn208Tyr）均有弓形足。

部分CMT2B患者脊髓MRI可见神经根增粗，出现自腰向腿部的放射痛，这种表现也可见于PMP22突变CMT[2]，有学者推测神经根增粗是由于长期雪旺细胞增殖、髓鞘再生。

本研究中3个CMT2I/2J 先证者均未发现神经根增粗现象。

4参考文献
[1]Pareyson D，Marchesi C.Diagnosis，natural history，and man-
agement of Charcot-Marie-Tooth disease[J].Lancet Neurol，2009，8：654-667.
[2]Werheid F，Azzedine H，Zwerenz E，et al.Underestimated as-
sociated features in CMT neuropathies：clinical indicators for the causative gene?[J].Brain Behav，2016，6（4）：e00451. [3]Marttila M，Rautenstrauss B，Huehne K，et al.A novel muta-
tion of myelin protein zero associated with late-onset pre-dominantly axonal Charcot-Marie-Tooth disease[J].J Neurol，2012，259（8）：1585-1589.
[4]Shy ME，Jani A，Krajewski K，et al.Phenotypic clustering in
MPZ mutations[J].Brain，2004，127：371-384.
[5]刘小璇，樊东升，宋书娟.中国人群腓骨肌萎缩症的致病基因
分布特点及临床表型[J].中华内科杂志，2015，54（7）：623-627.
[6]Paola M，Paola F，Simona C，et al.Clinical features and
molecular modelling of novel MPZ mutations in demyelinat-ing and axonal neuropathies[J].Eur J Hum Genet，2009，17（9）：1129-1134.
[7]Fabrizi GM，Tamburin S，Cavallaro T，et al.The spectrum of
Charcot-Marie-Tooth disease due to myelin protein zero：An electrodiagnostic，nerve ultrasound and histological study [J].Clin Neurophysiol，2018，129（1）：21-32.
[8]Lee YC，Lin KP，Chang MH，et al.Cellular characterization of
MPZ mutations presenting with diverse clinical phenotypes [J].J Neurol，2010，257（10）：1661-1668.
[9]Nadol JB Jr，Hedley-Whyte ET，Amr SS，et al.Histopathology
of the inner ear in Charcot-Marie-Tooth syndrome caused by a missense variant（p.Thr65Ala）in the MPZ gene[J].Au-diol Neurootol，2019，23（6）：326-334.
[10]胡怀强，李靖，毛妮，等.髓鞘蛋白零基因突变致腓骨肌萎缩
症2J型一家系[J].中华神经科杂志，2016，49（5）：394-395.
[11]De Jonghe P，Timmerman V，Ceuterick C，et al.The
Thr124Met mutation in the peripheral myelin protein zero
（MPZ）gene is associated with a clinically distinct Char-
cot-Marie-Tooth phenotype[J].Brain，1999，122：281-290. [12]Kurihara S，Adachi Y，Imai C，et al.Charcot-Marie-Tooth
families in Japan with MPZ Thr124Met mutation[J].J Neu-
rol Neurosurg Psychiatry，2004，75：1492-1494.
[13]Stojkovic T，de Seze J，Dubourg O，et al.Autonomic and
respiratory dysfunction in Charcot-Marie-Tooth disease due
to Thr124Met mutation in the myelin protein zero gene[J].
Clin Neurophysiol，2003，114：1609-1614.
[14]Thompson PD，Thomas PK.Clinical patterns of peripheral
neuropathy.In：Dyck PJ，Thomas PK（eds）Peripheral neu-
ropathy[M].Elsevier Saunders，Philadelphia，2005.1137-1161.
143。