新型口服抗凝药临床应用的药学监护

2019年10月
房颤患者血流动力学的改变可导致脑卒中和体循环栓塞事件的发生，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。

长期使用抗凝药可有效降低卒中风险，是房颤患者综合管理策略的主要内容[1]。

华法林临床研究证据多，同时存在治疗窗窄、剂量变
异性大、与药物及食物相互作用多、需长期行实验室监测的缺点。

新型口服抗凝药（non-vitamin K antagonist oral anticoag-ulants,NOACs）具有无需长期监测、与其他食物药物相互作用少等特点，近年来临床使用率逐渐增加[2-3]。

现将临床药师在对患者
行药学监护过程中对NOACs关注较多的问题总结如下。

1新型口服抗凝药临床简介
目前NOACs包括了达比加群酯、阿哌沙班、艾多沙班和利伐沙班，国内现有品种为达比加群酯和利伐沙班。

达比加群酯作为可逆性直接凝血酶抑制剂，于2013年被我国批准用于成人非瓣膜性房颤患者的卒中预防[4]。

利伐沙班作为直接Xa因子抑制剂，在我国获批用于非瓣膜病房颤患者预防卒中和非中枢神经系统全身性栓塞[5]。

临床使用NOACs前需检测肝功能、肌酐清除率和血小板计数等以排除禁忌证。

2新型口服抗凝药的药学监护
目前临床上对启动抗凝治疗方案仍存在争议，NOACs的用法用量与说明书推荐存在不一致的情况，且在对抗凝活性检测等方面亦存在疑惑，这些疑惑影响了NOACs的合理使用，可能影响抗凝效果而导致卒中风险增加。

笔者从药学角度进行经验总结，分析新型口服抗凝药的药学监护点如下。

2.1新型口服抗凝药的启动
案例1——
—脑出血后静脉血栓患者的抗凝。

男性患者，49岁，因言语不能伴左侧肢体活动障碍2d入院。

2d前洗澡后突发
言语不能，站立不稳，伴有左侧肢体活动障碍，小便不能，急诊
诊断为脑梗塞，CT示右侧额颞顶枕叶大面积脑梗塞，行去骨瓣
减压术、气管切开。

后复查头颅CT示大面积脑梗，胸部CT示
快速房颤。

出血风险评分高，暂不予抗凝治疗。

实验室监测示
血红蛋白浓度降至102g/L，血小板降至87×109/L，D-二聚体升至30800.00μg/L。

入院第9天，双下肢静脉超声示左侧腘静
脉、左侧肌间静脉血栓形成。

医师咨询抗凝方案，临床药师建
议，评估患者脑出血的止血状况和复查血常规，无活动性出血
可启动抗凝治疗，建议使用NOACs。

临床医师采纳建议，使用
利伐沙班抗凝，复查血常规示血红蛋白浓度和血小板恢复至正
常范围，患者后续神经系统症状好转，且未发生血栓事件。

脑出血后启动抗凝的时机，需综合血栓风险和出血风险
制定。

如颅内出血危险较低而血栓危险极高，仍可考虑抗凝治
疗，需严密监测，降低出血风险[6]。

本例患者静脉超声已发现血栓，根据《利伐沙班临床应用中国专家建议——
—深静脉血栓形
成治疗分册》[7]，具备抗凝指征。

2.2抗凝药物的用法用量
非瓣膜病房颤患者均可选用华法林或NOACs。

基于NOACs全面的临床获益，优先推荐NOACs。

案例2——
—房颤患者的抗凝方案。

女性患者，82岁，以间断
心慌2个月之主诉入院。

2个月前自觉心慌不适，无胸闷、胸
痛、气短，口服硝酸甘油稍有缓解，次日吃饭时突然出现黑矇，
随后意识丧失，10余秒后被家属唤醒，醒后无不适。

急诊动态
心电图可见偶发房性早搏，头颅CT示腔隙性脑梗塞。

2个月来
间断出现心慌，有时伴胸闷、头晕，伴视物旋转，与活动无明显
关系，最长持续2h。

诊断为“心律失常、阵发性房颤、偶发房性
新型口服抗凝药临床应用的药学监护
刘国一，王亚娟*
（西安市第一医院药剂科，陕西西安，710002）
临床医学
摘要：本文从抗凝方案的制定、药物用法用量和抗凝活性检测方面探讨新型口服抗凝药（NOACs）在临床应用中的药学监护特点，寻找NOACs的适用人群及关注重点，为临床提供药学建议。

临床药师为使用NOACs的患者进行药学评估，提供药学监护和用药教育，可提高用药有效性和安全性。

关键词：新型口服抗凝药；抗凝活性；药学监护
中图分类号：R973.2文献标志码：A文章编号：2096-1413(2019)30-0134-02
Pharmaceutical care on the non-vitamin K antagonist oral anticoagulants
LIU Guo-yi,WANG Ya-juan*
(Pharmacy Department,Xi'an No.1Hospital,Xi'an710002,China)
ABSTRACT:This paper discussed the pharmaceutical care characteristics of the non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs)in clinical application from the aspects of formulation of anticoagulant program,dosage of drugs and detection of anticoagulant activity,and searched for the applicable population and focus of attention of the NOACs,so as to provide pharmaceutical suggestions for clinical use.The efficacy and safety of drug use can be improved through clinical pharmacists giving pharmaceutical evaluation for patients using NOACs,and providing pharmaceutical care and education for patients KEYWORDS:non-vitamin K antagonist oral anticoagulants;anticoagulant activity;pharmaceutical care
DOI:10.19347/ki.2096-1413.201930057
作者简介：刘国一（1983-），女，汉族，山东临沂人，主管药师，硕士。

研究方向：心血管疾病的合理用药。

*通讯作者：王亚娟，E-mail:674653449@.
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早搏、左前分支传导阻滞，脑梗死，颈动脉硬化”。

根据房颤血
栓危险度评估结果，给予利伐沙班抗凝治疗，10mg/（次·d）。

本案例中利伐沙班的给药剂量为10mg，临床药师认为使
用剂量不足。

利伐沙班片说明书提示，该药用于非瓣膜性房颤成
年患者，降低卒中和全身性栓塞风险的推荐剂量是20mg/（次·d），
对于低体重和高龄（>75岁）患者，医师可根据患者情况，酌情
使用15mg/（次·d）；用于预防择期髋关节或膝关节置换手术成
年患者的静脉血栓形成的推荐剂量为10mg/（次·d）。

临床医师
在使用利伐沙班降低卒中风险时，使用的是骨科术后预防静
脉血栓形成的剂量，存在给药剂量不足情况。

美国一项纳入了2010年10月至2015年9月14865例使用阿哌沙班、达比加群酯和利伐沙班的房颤患者的研究显示，在13392例肾功能
正常患者中，13.3%存在药物剂量过低的潜在问题，虽然在使
用达比加群酯和利伐沙班的患者的中并未发现降低剂量和增
加卒中风险的相关性[8]。

2.3抗凝药物活性的实验室检测
使用抗凝药时最常见的不良反应为出血，出血事件可影
响患者用药依从性，有自行永久性停药的可能。

案例3——
—抗凝药使用期间出现血尿。

男性患者，79岁，7年前行冠脉支架置入术。

7个月前诊断房颤，给予达比加群酯抗凝治疗，未规律服药。

20d前突发右侧肢体偏瘫，诊断为脑梗死，之后规律服用达比加群酯110mg/次，2次/d。

10余天前因排尿困难留置导尿，近3~4d出现血尿。

入院前8d凝血功能检查示活化部分凝血活酶时间（APTT）测定88.7s，凝血酶时间（TT）测定206.40s。

该患者卒中风险和出血风险高，需进行抗凝治疗并控制
出血高危因素。

患者血尿，凝血功能检查数值极高，血红蛋白
水平持续下降，尿隐血3+，故暂停抗凝并查找出血原因。

临床
医师关于是否恢复抗凝征求意见。

使用达比加群酯者凝血功能检查中，活化部分凝血活酶
时间谷值时>2×正常值上限（ULN）、校准稀释的凝血酶时间
（dTT）谷值时>200ng/mL或≥65s、蛇静脉酶凝血时间（ECT）
谷值时>3×ULN均提示高出血风险。

本例患者APTT超正常值
上限2倍，TT超正常值上限接近10倍，提示高出血风险，根据
血尿的出现时机，临床药师考虑与达比加群酯及导尿均相关。

建议适时拔除导尿管，之后根据尿常规和排尿情况恢复抗凝。

临床医师采纳建议，结合泌外科意见、尿常规结果拔除尿管，
患者小便颜色恢复正常，凝血功能恢复正常，遂重启抗凝。

案例4——
—抗凝药使用后粪隐血阳性。

男性患者，67岁，因
间断胸痛半年余，胸闷、气短3d之主诉入院。

患者半年前急性
心肌梗死，行冠状动脉造影术示多处狭窄，40d前行冠脉支架置
入术，3d前再发胸闷、气短，活动后加重，伴夜间阵发性呼吸困
难、下肢水肿，心电图示异位心律，心房颤动，ST-T异常改变，给
予利伐沙班片抗凝治疗。

入院诊断为“冠心病、缺血性心肌病、陈
旧性心肌梗死、冠脉支架置入术后、心房颤动、心功能Ⅲ级，高血
压3级，急性支气管炎，慢性胃炎，腔隙性脑梗死，肺癌术后”。

住
院期间粪常规弱阳性，血红蛋白水平和血小板计数降低，血小板
计数低至79×109/L，转氨酶正常，凝血功能检查正常。

临床医师就是否继续抗凝征求意见。

与华法林相比，使用
利伐沙班者出现更多黏膜出血和贫血，其PT延长可能提示高
出血风险，但目前尚未确定正常界值，国际标准化比值（INR）、APTT和dTT测定均不适用于其抗凝活性检测，抗FXa活性测定可定量，但无出血或栓塞的界值。

患者粪常规弱阳性，有活动性出血且合并肿瘤，临床药师建议停用利伐沙班片并启动质子泵抑制剂，寻找出血原因和部位。

临床医师采纳建议，停用利伐沙班。

腹部超声检查未见明显异常。

待患者粪常规隐血恢复阴性后重启抗凝治疗。

3小结
NOACs半衰期较短，怀疑过量或出血事件时，停药为快速且有效的重要处理方法。

NOACs颅内出血风险较低，但胃肠道出血风险未见明显降低[9]。

对于采用达比加群酯抗凝者，出现小出血可延迟或暂停1次药物；发生严重出血时给予及时止血和对症治疗，必要时可给予利尿和透析治疗[10]。

目前达比加群酯的特异性逆转剂依达赛珠单抗已上市；利伐沙班的特异性逆转剂andexanet alfa尚处于临床Ⅲ期试验阶段，另有“通用型”解毒药airpazine亦尚在开展Ⅱ期临床试验[11]。

对于使用华法林的患者，SAMe-TT2R2评分可能预测INR 控制不佳，NOACs可能是更佳的选择，但在用法用量、出血后的处理和凝血指标解读、止血后重启抗凝的方案和时机等方面，临床尚存在疑惑。

临床药师可通过与临床医师进行有效沟通对患者行药学监护，告知患者及其家属按时服药对防治发生血栓栓塞的重要性以及漏服或过量服用的应对方法，并在患者出院后进行定期随访，治疗后1个月及此后每3个月一次，以提高NOACs使用的合理性，有效降低房颤患者卒中发生风险。

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