抗老年性痴呆药物筛选与评价

关。
5
年龄是AD发生的主要危险因素
50 年龄是一个主要的危险因素
45
40
35
30
25
AD患病率（％）
20
15
年龄 患病率
10
65-74＝3％
5
0
75-84＝18.7%
65-74
75-84
85+
85+ ＝47％
6
AD的发病率
60%
Deaths by:
50%
HIV – declined 22.0%
40%
-
成人
-
成人
-
年轻之成人
2年
8 岁-青少年
计算能力明显下降（20-2），失去选择适 当衣服及日常活动之能力，走路缓慢、退 缩、容易流泪、妄想、躁动不安
1.5年
5-7 岁
无法念10-9-8-7……，需他人协助穿衣、洗 澡及上厕所，大小便失禁，躁动不安，降 低语言能力
2.5年
5老年性痴呆药物筛选与评价
1
主要内容
• 老年性痴呆的介绍 • 研究老年性痴呆常用的动物模型 • 研究抗老年性痴呆药物的主要方法
2
老年性痴呆
又称阿尔茨海默病（Alzheimer ‘s Disease， AD ），是老年人最常见的 一 种病因不明的大脑退行性变性病，是引起痴呆最常见的病因。
患者多发病于50岁前后，女性多于男性（约1.5～2:1）。 早期最显著的症状为健忘，通常表现为逐渐增加的短期记忆缺失，而长
APP：是第一个在早发家族性AD家系中被发现，定位于21q21.1-21.3，含19个外显子，其中第16
和17外显子编码的APP水解片段Aβ被证实为AD患者脑中SP的主要成分。
PS1/2：PS1基因定位在14q24.3上，含467个氨基酸残基；PS2定位在1q41.2上，含448个氨基酸残
基，PS1基因有100多个突变与常染色体显性遗传早发性AD有关，只有7个这样的突变在
期记忆则相对不受病情的影响。随着病情的加重，病人的语言能力、空 间辨别能力、认知能力会逐步衰退，并会出现性格和行为的改变。 在65岁以上的人群中，大约10%患有该病，全世界约有2400万患者。 目前没有准确诊断和有效治疗的方法。
3
AD的历史
Alois Alzheimer Auguste Deter
7
AD的临床症状及分型
阶段
智能测验说明
一 （ MMSE ：29-30）
二 （ MMSE ：29 ）
三 轻度神经认知功能障碍（ MMSE ：25 ）
四 轻度阿兹海默氏失智症（ MMSE ：20 ）
五 中度阿兹海默氏失智症（ MMSE ：14 ） 六 中重度阿兹海默氏失智症（ MMSE ：5）
七 重度阿兹海默氏失智症（ MMSE ：0）
1906阿尔茨海默首次报告了一例具有进行性痴呆表现的 51岁女性患者。当医生给她看一个物体时，她最初能够 说出这个物体的正确名称，重复几次都是一样，但是以 后突然间，她把一切都忘掉了。当阅读一本书时，她可 能无缘无故地跳过一些句子，她也许会一个字母、一个 字母地拼读每一个字，也许会读起来完全没有抑扬顿挫。 在书写测验时，她会反复书写同一个音节，而完全忽略 其他的音节，因而变得完全错乱，六神无主。当她讲话 时，常常是使用杂乱无章的词句，应用似是而非的表达 方式。 有时，在说话时会突然停下来，一言不发。不能 理解向她提出的任何问题。找不到回自己住处的路。病 情逐渐恶化，四年半后死亡。患者死后病理检查显示： 大脑皮层萎缩，神经原纤维缠结。其后，又有类似的病 例报道。因其发病于老年前期，早期认为这是一种和老 年性痴呆不同的疾病，于1910年把这种病命名为阿尔茨 海默病。
症状说明
正常
正常年龄之健忘，与年龄有关之记忆障碍 （忘记东西放置的地方及某些字， 减少注 意力）
降低从事复杂工作之能力及社会功能（例 如：完成一件报告）
计算能力下降（100-7, 40-4），无法从事 复杂活动（个人理财、料理三餐、上市 场）， 注意力、计算及记忆障碍（近期为 主）
平均期间 退化程度
需依赖他人持续照顾， 除叫喊外无语言能 →0 约6年，每年约
力、无法行走，行为问题减少，增加褥疮、降3-4分，MMSE 到 4 周-15 个月
肺炎及四肢挛缩之可能性
0后可平均再活2-3
年
8
9
The self-portrait of William Utermohlen
10
AD的脑改变
➢ 海马参与编码短期记忆，AD首先破坏了海马的神经元以及海马和大脑其他部分的连接通路。这种破坏导致了短期记忆的损伤。 ➢ 当大脑皮层受累后，语言能力和判断能力就被削弱，人格也发生了改变，包括情绪的爆发以及烦躁的行为。 ➢ 最后全脑受累萎缩。
4
AD的分类
AD分为家族遗传性（Familial Alzheimer’s disease, FAD)和散发性（Sporadic
Alzheimer’s disease, SAD）
FAD分为早发型（Early onset，多发病在40-60岁）和晚发型（Late onset AD，
LOAD多发病在65岁以上)
Stroke – declined 18.9%
30%
Heart Disease – declined 13.3%
20%
10%
Prostate Cancer – declined 6.4%
0%
Breast Cancer – declined 3.1%
-10%
-20%
-30%
From 2000-2007, Alzheimer’s Disease Deaths Increased 50.6% while …
11
AD的脑改变
AD大脑体积和重量都会缩小，大脑皮质变得空虚而满是裂隙。
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AD特征性的病理改变
Senile Plaque
Neurofibrillary Tangle
13
Amyloid Precursor Protein Processing and Aβ generation
(Selkoe DJ, Physiological Reviews 2001)
PS2基因被发现。
Tau：Tau蛋白基因位于17q21，包括16个外显子。在中枢神经系统2、3、10外显子间不同mRNA
的剪接，表达6种Tau蛋白的同功异构体。
ApoE：在第19对染色体上，ApoE基因的多态性与AD有着密切关系。在ApoE2,3,4等位基因中，
ApoE4等位基因型是AD最主要的危险因素，主要与晚发型的散发性和晚发型家族性AD有