艾拉莫德片单药治疗活动性类风湿关节炎的疗效及其对骨代谢的影响

艾拉莫德片单药治疗活动性类风湿关节炎的疗效及其对骨代谢
的影响
尚可;姜丽丽;王友莲
【摘要】目的研究艾拉莫德片单药治疗活动性类风湿关节炎的疗效和安全性及其对骨代谢的影响.方法对50例活动性类风湿关节炎的患者进行维期24周的治疗(艾拉莫德25 mg/次,每天2次),在治疗周期末进行疾病活动度(ESR、CRP、HAQ、VAS、DAS28、ACR20)的评估,比较治疗前后上述指标的变化,并对随访达1年的36例患者进行骨代谢指标(β-CTX、T-P1NP、BGP)的检测和骨密度检查.结果治
疗第4周ACR20即达到27％,且随时间推移比例进一步升高,到24周达67％;同
时DAS28评分从基线水平的6.64±0.17降至4.70±0.27(P<0.05);与基线相比,自
第4周开始,晨僵时间、静息痛、肿胀关节数、压痛关节数、HAQ以及医生和患者对病情的评估即出现显著改善(P<0.05),且随时间推移曲线呈下降趋势;骨代谢指标
T-P1NP、BGP较基线期显著提高,β-CTX较基线期显著下降,骨密度较基线期也有
显著改善.结论艾拉莫德治疗类风湿关节炎疗效显著、安全性好,能改善类风湿关节炎患者骨代谢的情况.
【期刊名称】《江西医药》
【年(卷),期】2019(054)006
【总页数】4页(P593-595,619)
【关键词】艾拉莫德;类风湿关节炎;骨代谢;骨密度
【作者】尚可;姜丽丽;王友莲
【作者单位】江西省人民医院风湿免疫科,南昌 330006;江西省人民医院风湿免疫科,南昌 330006;江西省人民医院风湿免疫科,南昌 330006
【正文语种】中文
【中图分类】R593.22
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis ，RA）是慢性、进行性、侵蚀性关节炎，多种细胞（包括巨噬细胞、T细胞、B细胞等）以及细胞因子（包括肿瘤坏死因子TNF-α、白细胞介素IL-1、IL-6等）在RA的发生、发展中起到了重要作用，艾拉莫德是一种具有抗炎和免疫调节作用的小分子化合物，前期临床研究显示其治疗活动性RA效果显著，动物实验证实其较传统慢作用抗风湿药（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）有独特的骨保护作用。

本研究探讨艾拉莫德片单药治疗活动性RA的临床疗效及安全性，并观察其对骨代谢指标和骨密度的影响。

1 资料与方法
1.1 病例选择所有入选患者均来自江西省人民医院风湿免疫科门诊及住院部，入选标准：（1）年龄18-75岁，不限性别；（2）符合2010年ACR/EULAR类风湿关节炎的分类诊断标准，病程至少3个月；（3）试验给药前，未使用或已停用DMARDs药物治疗4周以上，若之前在使用来氟米特，需经过消胆胺洗脱11天后，再等待4周才可入组；（4）试验给药前，未使用或已停用钙剂、维生素D药物4周以上，未使用或已停用双磷酸盐药物1年以上；（5）筛查时符合活动期定义：同时满足下面3个条件（以28个关节为主）：关节肿胀≥4个；关节压痛≥6个；血沉（魏氏法）≥28mm/h或CRP≥10mg/l；（7）所有入选患者均得到充分的知情告知，并签署知情同意书。

排除标准：（1）合并除RA以外的其他自身免疫性疾病；（2）其他脏器或系统
疾病影响疼痛评价及骨代谢者；（3）试验前已接受其他DMARDs治疗，但未达
到要求的停药时间；（4）试验前已接受钙剂、维生素D、双磷酸盐等影响骨代谢药物治疗，但未达到要求的停药时间。

1.2 合并用药试验前已经使用糖皮质激素的剂量≤强的松10mg/d且已稳定超过1个月，可以继续使用；允许在试验中继续使用NSAIDs；禁止合并使用其他DMARDs药物以及生物制剂等影响RA疗效评估的药物，同时禁止使用其他如钙剂、维生素D、双磷酸盐等影响骨代谢指标及骨密度评估的药物。

1.3 实验方法所有患者给予艾拉莫德片（江苏先声药业有限公司，口服，25mg/次，2次/d），视疼痛情况酌情给予小剂量强的松或非甾体抗炎药。

在基线期、治疗第4、8、16、24周行疾病活动度和安全性评估，基线期和治疗第52周检查骨代谢指标和骨密度。

1.4 观察指标临床疗效：基线期和治疗第4、8、16、24周随访时均评估晨僵时间、静息痛、疾病总体状况患者评价（VAS0-100）、疾病总体状况医生评价（VAS0-100）、压痛关节数（TJC）及肿胀关节数（SJC）、患者功能状况健康
问卷（HAQ）、ESR、CRP，治疗第4、24周评估ACR20比例，TJC、SJC 有2
名专科医师独立评估；骨代谢的变化：基线期和治疗第52周I型胶原降解产物（-CTX）、总I型前胶原氨基端延长肽（T-P1NP）、血清骨钙素（BGP）、骨密度
的变化。

1.5 检测方法清晨7:30-9:30空腹采静脉血 5 ml，电子发光免疫法测血清BGP、
T-P1NP、β-CTX。

仪器型号 Elecsys 2010，试剂型号 cobase 411 analyzers，
均来自Roche公司。

ESR用魏氏法测定，CRP用全自动免疫速率散射比浊法测定。

1.6 DAS28评价标准对RA患者进行活动指标评价，包括ESR、CRP、关节触痛
数及关节肿胀数（以28个关节计）。

DAS28=［0.56×触痛关节数+0.28×肿胀
关节数+0.7×LN（ESR）］×1.08+0.16。

DAS28 评价标准：DAS28评分大于5.1为高疾病活动度，DAS28评分小于3.2为低疾病活动度，DAS28评分小于
2.6为疾病缓解。

1.7 统计学分析应用SPSS23.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量数据以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用重复测量方差分析，以P＜0.05表
示差异具有统计学意义。

2 结果
2.1 疾病活动度比较入组的50例患者均完成了24周随访，患者基线期及治疗第4、8、16、24周后晨僵时间、静息痛、疾病总体状况患者评价（VAS 0-100）、疾病总体状况医生评价（VAS 0-100）、触痛及肿胀关节数和DAS28评分，比较患者治疗第4、8、16、24周后晨僵时间、静息痛、疾病总体状况患者评价（VAS 0-100）、疾病总体状况医生评价（VAS 0-100）、触痛及肿胀关节数、HAQ评
分和DAS28评分均低于治疗前，差异具有统计学意义（P＜0.05）；但血沉和CRP较基线期没有统计学意义（P＞0.05）。

见表1。

表1 治疗各阶段类风湿关节炎的各项活动指标基线期 4周 8周 16周 24周 P值晨僵时间/min 86.72±9.055 64.06±9.209 43.91±5.312 35.16±4.739
32.66±4.832 p＜0.05静息痛/分61.66±3.29 47.5±3.46 38.91±3.40
33.03±3.49 31.63±3.32 p＜0.05医生评估/分61.25±2.39 50.59±2.59
44.38±2.86 39.53±2.83 37.97±2.94 p＜0.05患者评估/分64.16±3.22
51.94±3.00 46.13±2.84 40.42±2.76 38.74±3.03 p＜0.05压痛关节/个
19.16±1.65 13.25±1.35 10.38±1.21 8.19±1.15 8.56±1.15 p＜0.05肿胀关节/
个14.16±1.48 7.91±0.89 5.56±0.91 4.59±0.90 4.56±0.89 p＜0.05 HAQ/分18.13±2.51 11.06±2.01 8.87±1.98 7.58±1.79 8.58±1.92 p＜0.05 ESR（mm/h）35.86±3.38 31.64±4.43 25.79±3.44 29.32±4.93 30.82±5.58 p＞0.05 CRP
0.05 DAS-28/分6.64±0.17 5.70±0.18 5.07±0.20 4.69±0.22 4.70±0.27 p＜
0.05 ACR20 27% 67%
2.2 骨代谢指标的变化入组患者中有36例患者完成了第52周骨代谢相关指标检
测及骨密度检查，比较基线期及治疗第52周两组患者的骨代谢指标及骨密度，均有明显改变，治疗第52周患者的骨代谢指标N-MID和T-P1NP水平均明显高于基线期，骨代谢指标-CTX水平明显低于基线期，骨密度（L2-4腰椎和N股骨颈）水平明显高于基线期，差异均具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 基线期与治疗第52周骨代谢指标与骨密度的比较基线期 52周 P值N-MID （ng/ml）13.25±2.58 19.37±3.75 P＜0.01 T-P1NP（ng/ml）50.49±21.14 59.28±22.99 P＜0.01 β-CTX（ng/ml）0.75±0.30 0.63±0.28 P＜0.01 L2-4腰椎骨密度（g/cm2）0.84±0.18 0.90±0.19 P＜0.01 N股骨颈骨密度（g/cm2）0.73±0.15 0.80±0.12 P＜0.01
2.3 安全性评估所有患者均无严重不良反应。

基线期与治疗第4、8、16、24周
的血常规、肝肾功能比较没有统计学意义（P＞0.05），见表3。

总体患者不良反
应发生率为8%，其中呕吐、恶心2例，腹泻2例。

表3 治疗各阶段患者血常规、肝肾功能等指标情况基线期 4周 8周 16周 24周 P 值WBC（×109/L）6.93±0.34 7.58±0.41 7.39±0.42 7.26±0.35 7.45±0.41 P
＞0.05 RBC（×1012/L）4.09±0.08 4.06±0.76 3.97±0.123.99±0.09
4.02±0.08 P＞0.05 PLT（×109/L）234.53±13.78 21
5.63±13.32 217.7±11.51 230.07±9.62 240.20±12.57 P＞0.05 ALT（U/L）18.74±2.83 17.23±2.43 1
6.94±1.82 1
7.62±2.29 14.23±1.28 P＞0.05 TBIL（μmol/L）7.62±0.41
7.31±0.39 7.12±0.58 8.37±0.68 6.93±0.37 P＞0.05 CR（μm ol/L）
59.77±3.02 60.62±3.29 60.77±3.02 60.54±3.03 61.62±3.77 P＞0.05 BUN
UA（μmol/L）241.43±20.14 235.29±19.12 220.82±25.21 236.57±24.72 237.71±20.83 P＞0.05 FDP（mmol/L）5.45±0.27 6.26±0.92 5.56±0.31
6.16±0.84 6.40±0.83 P＞0.05
3 讨论
目前广泛用于临床的能改善RA病情的抗风湿药如甲氨蝶呤，能抑制新生血管及关节滑膜炎症，减缓骨关节侵蚀，已作为RA治疗的一线用药，但其起效较慢，长期服用可能产生多种不良反应，而生物制剂虽然可弥补甲氨蝶呤等传统药物的缺点，起效时间较快，不良反应较少，但其价格昂贵，可能导致结核、疱疹病毒等感染和肿瘤的发生等，目前并不考虑作为首选药物。

因此，临床始终在探讨治疗RA患者疗效好、不良反应少的治疗药物。

艾拉莫德是一种新型的具有多作用靶点的抗风湿性药物，具有自身免疫调节作用，可改善类风湿关节炎症状。

相关动物模型研究发现艾拉莫德可通过抑制NF-κB的激活，达到抑制TNF-α、IL-1、IL-6等细胞炎性因子的合成与激活，从而降低炎症程度，达到治疗类风湿关节炎的作用。

本研究显示使用艾拉莫德片单药治疗活动性类风湿关节炎，虽然DAS28评分由基线水平的6.64±0.17降至4.70±0.27（P＜0.05），有显著的统计学差异，患者病情得到一定程度的缓解，但并未达到低疾病活动度或者疾病缓解，故针对活动性类风湿关节炎患者，是否有必要联合其他DMARDs药物或生物制剂治疗仍值得进一步研究。

近期有多个研究证实艾拉莫德对滑膜细胞、成骨细胞、成纤维细胞、单核细胞、B 淋巴细胞等的前炎症反应因子的表达、抗体的产生均具抑制作用，已有多个临床研究［10］表明艾拉莫德用于治疗RA效果显著，起效较快，不良反应较少，能提
高患者生活质量，减轻社会的经济负担。

本研究结果显示入组患者治疗后NMID、T-P1NP较基线期明显升高，β-CTX较基线期明显下降，骨密度（腰椎和左髋）t
值水平明显高于基线期， N-MID、T-P1NP、β-CTX均为常见的骨代谢标志物，
其与骨合成、骨破坏抑制紧密相关［11，12］。

故本研究提示艾拉莫德可有效抑
制骨破坏，促进骨形成，以利于骨的改建和重建。

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