人类生物防御素与肺部炎症性疾病
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Ｇｏｄｍａｎ［２１等于１９９７年首次发现绿脓杆菌能定 植、集落于囊性肺纤维化患者的呼吸道黏膜，与ｐ防 御素功能失活有关，提示防御素是呼吸道黏膜抗感 染防御机制的重要分子基础。防御素除了帮助宿主 抵御肺部感染，还在肺部炎症、伤口修复和某些特异 性免疫反应中起着重要作用，因而生物防御素与肺 部炎症性疾病的关系引人注目。 １防御素的分子特性＿及表达的调节
不同细胞分泌不同种类的防御紊，具有高度选 择性。ａ．防御素仅由各组织的上皮细胞表达，但不 同组织间表达的强度不同；在肾脏、胰腺、女性产道 ｈＢＤ－１的信使ＲＮＡ（ｒｒｌＲＮＡ）表达最高【６ Ｊ，人类肺部 内的ｈＢＤｌ表达强度较低，但从近端的气管到远端
的细支气管、肺泡上皮细胞和黏膜下腺体均有表 达【４“。细菌、真菌、肿瘤坏死因子ａ（ＴＮＦ－ａ）等可增 强ｈＢＤ－２的表达。细菌性肺炎患者其血浆阻防御 素（ｈＢＤ．２）水平升高，肺囊性纤维化患者其支气管 肺泡灌洗液中的ｈＢⅡ２也升高ｌ“。在炎症早期即 有ｈＢＤ－２表达增强，参与许多炎症因子表达调控的 转录因子（ＮＦ－ＫＢ）基因位点与ｈＢＤ－２一致。ＦＩＢＤ－１ 基因与自细胞介素６（ＩＬ＿６）和干扰紊．７（ＩＮＦ－ｒ）其位 点一致ｌ“，表明炎症介质可能还影响ｈＢＤ－１的表 达，目前有待进一步证实。 ２防御素的抗菌活性
生物抗菌防御素是一类富含半胱氨酸和精氨酸 的低分子多肽，可分为四种类型：＊防御素、辟防御 素、昆虫防御素、植物防御素…３。在人类发现的主 要有两大类：一是主要存在于中性粒细胞溶酶体颗 粒内和小肠Ｐａｎｅｔｈ细胞内的ａ一防御素，包括ＨＮＰｌ—
４和皿５。６等６个分子；二是在黏膜上皮细胞广泛
表达的肛防御素，包括ｈＢＤ－１和ｈＢＤ－２两个分
在抗病毒方面，防御素仅对单疱疹病毒（ｒｔｓｖ） 或感冒病毒（Ｈ／ＷＳＶ）等衣壳病毒的侵害具有显著
万方数据
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的抵抗作用，而对无衣壳病毒不具有抗病毒活性，表 明黏膜的相互作用对防御素的抗菌性具必不可少的 作用。
防御素也具有细胞毒性作用，一些体外研究发 现．防御素对人及小鼠某些肿瘤细胞具有杀伤活性， 其机制除了膜损伤作用外，还可能诱导ＤＮＡ单链 断裂。 ３防御素在肺部炎症性疾病发病机制中的可能作 用
关■词人类生物防御索；肺部炎性疾病；耐药性
生物界中各物种对致病微生物的入侵均具有效 的防御机制，其中生物防御素（抗菌活性肽）是宿主 抵御感染的重要的内源性分子。防御索具广谱抗微 生物活性，能有效地杀灭病毒、细菌、真菌、螺旋体 等。对肿瘤细胞也有细胞毒作用，且迄今尚未发现有 致病菌株对其产生耐药性Ｌｌ Ｊ。
子…４。＊和Ｂ－防御素是由位于８ｐ２３染色体上的基 因编码的、动物（包括人类）细胞产生的抗菌分子，是 一类分子量为３～４ｋｄ的阳离子多肽，肽链在１００个 氨基酸以下，是哺乳动物中性粒细胞溶酶体颗粒内 主要的杀菌分子。防御紊的抗菌活性与其所带电荷 的性质、数量有关：＊防御素ＮＰ－１比ＨＮＰ－Ｉ的抗菌 活性强５～１０倍，其原因为ＮＰ一１分子中含有９个 净正电荷，而ＨＮＰ－１分子中仅含有３个净正电 荷［“。
对ａ一防御素的最早研究着重于它们的抗菌活 性，但随后的研究显示＊防御素在炎症、损伤修复和 特异性免疫反应的调节方面均起作用；而对人类肛 防御素的研究是９０年代中叶才开始的，主要研究其
国外医学呼吸系统分册２００２年第２２卷第４期
抗菌活性，虽然基本结构和ｃｔ－防御素相似，但抗菌活 性有所不同。 ３．１ ｃｔ一防御素 ３．１．１ ａ．防御素在中性粒细胞为主的肺部炎症发 病中的可能机制在各种中性粒细胞为主的炎症性 疾病患者中，＊防御素水平升高：败血症、脑膜炎和 特发性肺纤维化患者其血浆防御素水平均升高。在 肺部炎症性疾病中防御素集中在气道中分泌：囊性 肺纤维化、慢性支气管炎、ａ，．抗胰蛋白酶缺乏症、急 性呼吸窘迫综合征。各种中性粒细胞为主舶肺部炎 症，甚至包括哮喘，常可发现有上皮细胞渗透性增加 和上皮受损的表现。这些现象与蛋白酶关系密切， 但与防御素也有密切关系。（图１）。
国外医学呼吸系统分册２００２年第２２卷第４期
·１９７·
人类生物防御素与肺部炎症性疾病
四Hale Waihona Puke 大学华西医学中ｏ（成都６１００４１）冼乐武综述粱宗安刘春涛审校 Ｒ％ ＾
摘要防御素与肺部炎症性疾病关系密切，在肺部炎症、损伤修复和某些特异性免疫反应中发挥重要作用； 由于迄今尚未发现有致病菌株对其产生耐药性，应用防御索解决微生物耐药问题是一诱人的前景。本文对防御素 与肺部炎症性疾病的有关研究作一综述。
各类抗菌防御素不但在结构上具有相应的保守 序列和相似的紧密空间构型，在功能上也都有相似 的共性，如抗菌、抗病毒能力和细胞毒性作用等。ａ一 和Ｂ＿防御素可直接对抗革兰氏阳性和阴性细菌，相 对而言。它们对革兰氏阳性细菌具更强的杀伤能力。
在研究ａ．防御素杀灭Ｇ细菌时发现其杀菌步 骤有二：第一，含正电荷的防御素粘附于细菌外膜， 致使细菌细胞膜的正常屏障破坏。第二，细胞膜上 的电压依赖性离子通道形成，导致细菌细胞膜通透 性增加【８ Ｊ，胞内物质泄漏，从而导致细胞死亡。防 御素导致细菌死亡的机制需尚未完全清楚，目前已 证实防御素可引起ＤＮＡ破坏，干扰蛋白的合成或 二者兼而有之。肛防御素对多种Ｇ＋和Ｇ一及某些真 菌也具有广谱的抗菌作用。和＊防御素相似，ｈＢＤ １和ｈＢＤ－２的有效抗菌浓度为０．１～５０ｕｇ／ｍｌ，ｈＢｌ２－ ２的抗菌活性比ｈＢＤ－１强１０倍；值得注意的是，Ｂ＿ 防御素在氯化钠浓度高的状态下抗菌活性降低【“。 防御素的抗菌活性受某些血清蛋白的影响，具体作 用目前尚不清楚；口＿防御素是如何杀伤靶细胞的也 迄今未明，目前资料显示其作用和＊防御素相似．最 有可能的抗菌机制也是通过在靶细胞膜上建立离子 通道进而影响靶细胞膜的渗透能力而起作用。
．厂一岛
圈１中性粒蛔胞西防■素在炎症和伤ｒａ修复中的可雌机制
ＮＥ：中性粒蛔臆弹性叠白一
ＧＳＩ＿Ｉ：谷咣甘肚
嘞．Ｈ：旺１．蛋白一抑■■
ＳＬＰＩ：弹性■白一抑一轫
研究者予小自鼠皮下注射防御素后出现中性粒 产生的中性粒细胞化学诱导剂白介索Ｂ４和ＩＬ－８具
不同细胞分泌不同种类的防御紊，具有高度选 择性。ａ．防御素仅由各组织的上皮细胞表达，但不 同组织间表达的强度不同；在肾脏、胰腺、女性产道 ｈＢＤ－１的信使ＲＮＡ（ｒｒｌＲＮＡ）表达最高【６ Ｊ，人类肺部 内的ｈＢＤｌ表达强度较低，但从近端的气管到远端
的细支气管、肺泡上皮细胞和黏膜下腺体均有表 达【４“。细菌、真菌、肿瘤坏死因子ａ（ＴＮＦ－ａ）等可增 强ｈＢＤ－２的表达。细菌性肺炎患者其血浆阻防御 素（ｈＢＤ．２）水平升高，肺囊性纤维化患者其支气管 肺泡灌洗液中的ｈＢⅡ２也升高ｌ“。在炎症早期即 有ｈＢＤ－２表达增强，参与许多炎症因子表达调控的 转录因子（ＮＦ－ＫＢ）基因位点与ｈＢＤ－２一致。ＦＩＢＤ－１ 基因与自细胞介素６（ＩＬ＿６）和干扰紊．７（ＩＮＦ－ｒ）其位 点一致ｌ“，表明炎症介质可能还影响ｈＢＤ－１的表 达，目前有待进一步证实。 ２防御素的抗菌活性
生物抗菌防御素是一类富含半胱氨酸和精氨酸 的低分子多肽，可分为四种类型：＊防御素、辟防御 素、昆虫防御素、植物防御素…３。在人类发现的主 要有两大类：一是主要存在于中性粒细胞溶酶体颗 粒内和小肠Ｐａｎｅｔｈ细胞内的ａ一防御素，包括ＨＮＰｌ—
４和皿５。６等６个分子；二是在黏膜上皮细胞广泛
表达的肛防御素，包括ｈＢＤ－１和ｈＢＤ－２两个分
在抗病毒方面，防御素仅对单疱疹病毒（ｒｔｓｖ） 或感冒病毒（Ｈ／ＷＳＶ）等衣壳病毒的侵害具有显著
万方数据
１９８
的抵抗作用，而对无衣壳病毒不具有抗病毒活性，表 明黏膜的相互作用对防御素的抗菌性具必不可少的 作用。
防御素也具有细胞毒性作用，一些体外研究发 现．防御素对人及小鼠某些肿瘤细胞具有杀伤活性， 其机制除了膜损伤作用外，还可能诱导ＤＮＡ单链 断裂。 ３防御素在肺部炎症性疾病发病机制中的可能作 用
关■词人类生物防御索；肺部炎性疾病；耐药性
生物界中各物种对致病微生物的入侵均具有效 的防御机制，其中生物防御素（抗菌活性肽）是宿主 抵御感染的重要的内源性分子。防御索具广谱抗微 生物活性，能有效地杀灭病毒、细菌、真菌、螺旋体 等。对肿瘤细胞也有细胞毒作用，且迄今尚未发现有 致病菌株对其产生耐药性Ｌｌ Ｊ。
子…４。＊和Ｂ－防御素是由位于８ｐ２３染色体上的基 因编码的、动物（包括人类）细胞产生的抗菌分子，是 一类分子量为３～４ｋｄ的阳离子多肽，肽链在１００个 氨基酸以下，是哺乳动物中性粒细胞溶酶体颗粒内 主要的杀菌分子。防御紊的抗菌活性与其所带电荷 的性质、数量有关：＊防御素ＮＰ－１比ＨＮＰ－Ｉ的抗菌 活性强５～１０倍，其原因为ＮＰ一１分子中含有９个 净正电荷，而ＨＮＰ－１分子中仅含有３个净正电 荷［“。
对ａ一防御素的最早研究着重于它们的抗菌活 性，但随后的研究显示＊防御素在炎症、损伤修复和 特异性免疫反应的调节方面均起作用；而对人类肛 防御素的研究是９０年代中叶才开始的，主要研究其
国外医学呼吸系统分册２００２年第２２卷第４期
抗菌活性，虽然基本结构和ｃｔ－防御素相似，但抗菌活 性有所不同。 ３．１ ｃｔ一防御素 ３．１．１ ａ．防御素在中性粒细胞为主的肺部炎症发 病中的可能机制在各种中性粒细胞为主的炎症性 疾病患者中，＊防御素水平升高：败血症、脑膜炎和 特发性肺纤维化患者其血浆防御素水平均升高。在 肺部炎症性疾病中防御素集中在气道中分泌：囊性 肺纤维化、慢性支气管炎、ａ，．抗胰蛋白酶缺乏症、急 性呼吸窘迫综合征。各种中性粒细胞为主舶肺部炎 症，甚至包括哮喘，常可发现有上皮细胞渗透性增加 和上皮受损的表现。这些现象与蛋白酶关系密切， 但与防御素也有密切关系。（图１）。
国外医学呼吸系统分册２００２年第２２卷第４期
·１９７·
人类生物防御素与肺部炎症性疾病
四Hale Waihona Puke 大学华西医学中ｏ（成都６１００４１）冼乐武综述粱宗安刘春涛审校 Ｒ％ ＾
摘要防御素与肺部炎症性疾病关系密切，在肺部炎症、损伤修复和某些特异性免疫反应中发挥重要作用； 由于迄今尚未发现有致病菌株对其产生耐药性，应用防御索解决微生物耐药问题是一诱人的前景。本文对防御素 与肺部炎症性疾病的有关研究作一综述。
各类抗菌防御素不但在结构上具有相应的保守 序列和相似的紧密空间构型，在功能上也都有相似 的共性，如抗菌、抗病毒能力和细胞毒性作用等。ａ一 和Ｂ＿防御素可直接对抗革兰氏阳性和阴性细菌，相 对而言。它们对革兰氏阳性细菌具更强的杀伤能力。
在研究ａ．防御素杀灭Ｇ细菌时发现其杀菌步 骤有二：第一，含正电荷的防御素粘附于细菌外膜， 致使细菌细胞膜的正常屏障破坏。第二，细胞膜上 的电压依赖性离子通道形成，导致细菌细胞膜通透 性增加【８ Ｊ，胞内物质泄漏，从而导致细胞死亡。防 御素导致细菌死亡的机制需尚未完全清楚，目前已 证实防御素可引起ＤＮＡ破坏，干扰蛋白的合成或 二者兼而有之。肛防御素对多种Ｇ＋和Ｇ一及某些真 菌也具有广谱的抗菌作用。和＊防御素相似，ｈＢＤ １和ｈＢＤ－２的有效抗菌浓度为０．１～５０ｕｇ／ｍｌ，ｈＢｌ２－ ２的抗菌活性比ｈＢＤ－１强１０倍；值得注意的是，Ｂ＿ 防御素在氯化钠浓度高的状态下抗菌活性降低【“。 防御素的抗菌活性受某些血清蛋白的影响，具体作 用目前尚不清楚；口＿防御素是如何杀伤靶细胞的也 迄今未明，目前资料显示其作用和＊防御素相似．最 有可能的抗菌机制也是通过在靶细胞膜上建立离子 通道进而影响靶细胞膜的渗透能力而起作用。
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圈１中性粒蛔胞西防■素在炎症和伤ｒａ修复中的可雌机制
ＮＥ：中性粒蛔臆弹性叠白一
ＧＳＩ＿Ｉ：谷咣甘肚
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ＳＬＰＩ：弹性■白一抑一轫
研究者予小自鼠皮下注射防御素后出现中性粒 产生的中性粒细胞化学诱导剂白介索Ｂ４和ＩＬ－８具