尿KIM-1对心脏术后急性肾损伤的早期诊断价值

尿KIM-1对心脏术后急性肾损伤的早期诊断价值
余春俊;龚明辉;谭劲淘;涂星强;王涛;邹小明
【摘要】目的：评估尿肾损伤分子1（KIM-1）在心脏术后急性肾损伤（AKI）早期诊断中的应用价值。

方法通过计算机检索Medline、Cochrane图书馆、EMBASE、Web of Science Database、Elsevier Science Direct Database、CNKI、VIP数据库、万方数据库，查阅KIM-1早期诊断心脏术后AKI的临床试验，采用诊断精确性研究的质量评估方法（QUADAS）评价文献质量，Stata12．0和Meta-Disc1．4软件进行数据分析。

结果共纳入9篇符合标准的诊断性研究，QUADAS得分均﹥9分，Spearman异质性检验r＝0．622、 P＝0．074，发表偏倚Egger线性回归法定量分析P＝0．001；敏感性分析的合并敏感度为0．87（95％CI为0．81～0．92）、P＝0．5776、I2＝0，特异度为0．78（95％CI
为0．74～0．81）、P＝0．000、I2＝87．1％，阳性似然比为4．07（95％CI 为2．70～7．12）、P＝0．000、I2＝78．2％，阴性似然比为0．19（95％CI 为0．13～0．28）、P＝0．7303、I2＝0．0％，诊断比值比为28．03（95％
CI为15．95～49．27）、P＝0．8640、I2＝0，汇总受试者工作曲线下面积（AUC）为0．9155。

结论尿KIM-1在心脏术后（6～12h）诊断AKI的准确性
较高。

【期刊名称】《山东医药》
【年(卷),期】2014(000)031
【总页数】4页(P57-60)
【关键词】肾疾病;急性肾损伤;肾损伤分子1;心脏手术;Meta分析
【作者】余春俊;龚明辉;谭劲淘;涂星强;王涛;邹小明
【作者单位】南方医科大学南方医院，广州510515;南方医科大学南方医院，广州510515;南方医科大学南方医院，广州510515;南方医科大学南方医院，广州510515;南方医科大学南方医院，广州510515;南方医科大学南方医院，广州510515
【正文语种】中文
【中图分类】R604
急性肾损伤(AKI)是导致患者心脏术后并发症及死亡的关键因素，发生率约36%［1，2］。

目前诊断AKI主要依靠血肌酐(SCr)和尿量检测，但特异度(SPE)、敏感度(SEN)较低，导致许多重症患者因诊断延迟而失去最佳治疗机会。

肾损伤分子1(KIM-1)是Ⅰ型跨膜糖蛋白，在肾损伤近曲小管上皮细胞高度表达，可在基质金属蛋白酶的作用下于跨膜区裂解并释放出可溶性片段，尿KIM-1能反映肾组织损伤水平［3］。

有学者认为心脏术后伴发AKI可能与肾缺血、炎性反应、动脉粥样硬化性栓塞等因素相关［4］。

近年研究［5～8］对 KIM-1 早期诊断心脏术后AKI的能力结论不一，且样本数量均有限。

现对尿KIM-1早期诊断心脏术后AKI 的价值进行Meta分析。

1 资料与方法
1.1 文献检索方法通过计算机检索“PubMed、EMBASE、Cochrane 图书馆、Web Of Science Database、Elsevier Science Direct Database、中国知网期刊数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)”，检索时间均从建库至2014年3月。

英文检索词:acute kidney injury，acute renal failure，kidney injury
molecule-1，cardiac。

中文检索词:肾损伤分子，急性肾衰，急性肾损伤，心脏。

检索得到的文献由两名研究员独立筛选，然后交叉核对。

根据讨论制定的统一数据提取表提取数据，由两名评价员独立进行，对重复发表的文献核实选择数据全面、最新发表的研究，如发生分歧通过讨论或由第三位研究者协助解决。

1.2 文献纳入与剔除标准纳入标准:①关于KIM-1诊断AKI的临床诊断性研究，
包括队列研究、前瞻性研究或病例对照研究等。

②研究中的患者均采用SCr和尿
量以急性透析质量倡议组制定的RIFLE标准或急性肾损伤网络工作组(AKIN)制定
的标准诊断为AKI或非AKI。

③能从临床研究中提取或通过计算获取四格表资料。

④语言限制为中文和英文。

剔除标准:①动物实验研究;②数据不完整的的相关性研究;③重复发表的文献。

1.3 数据提取及质量评价纳入文献中提取的数据资料包括第一作者、国家、发表
年限、研究样本等详见表1。

按Cochran系统评价手册中诊断精确性研究的质量
评价方法(QUADAS)对纳入文献进行质量评价，其中14条评价标准每条计1分。

1.4 统计学方法采用Stata1
2.0和Meta-Disc1.4软件进行数据分析。

统计学异
质性采用χ2检验，显著水平α=0.05。

对来源于阈值效应引起的异质性，采用SEN对数与(1-spe)对数的Spearman相关系数评估，非阈值效应引起的异质效应分别采用I2和H统计量进行评估。

I2＜50%判定为异质性较低、＞75%判定为异质性显著，分别采用随机效应模型及固定效应模型。

采用Meta-Disc meta分析
阈值效应，Stata分析异质性来源，合并诊断试验的SEN、SPE、阳性似然比(PLR)、阴性似然比(NLR)、诊断比值比(DOR)、曲线下面积(AUC)及其95% 可信
区间(CI)。

发表偏倚采用Stata绘制漏斗图定性判别及Egger线性回归法定量判别。

2 结果
初检各数据库得到相关文献810篇，根据剔除标准最终纳入9篇文献(740例患者)，其中横断面研究1项、前瞻性研究4项、病例对照研究4项，研究源于中国
6项、源于美国3项，RIFLE或AKIN诊断为AKI者280例、非AKI者460例。

各研究文献的基本资料详见表1、KIM-1监测及诊断情况详见表2。

纳入文献QUADAS评分均＞9分，但各研究均未提及盲法。

异质性检验(Spearman)r=0.622、P=0.074，表明不存在阈值效应引起的异质性;DOR的Cochran 检验 Q=16.06、P=0.0416，表明存在非阈值效应引起的异质性。

表1 纳入研究文献的基本资料纳入研究研究类型国家 n AKI诊断标准QUADAS(分)Han等［6］病例对照研究美国 40 SCr＞1.5倍基线值14 Liangos等［9］前瞻性研究美国 103 SCr＞1.5倍基线值(术后72 h内) 12 Han等［10］病例对照研究美国 90 SCr较基线值上升3 mg/L或术后72 h 上升至2～3倍基线值 13严丽君［11］病例对照研究中国 70 SCr＞1.5倍基线值 12 Liang等［12］横断面研究中国 122 RIFLE诊断标准 12王磊等［13］前瞻性研究中国 42 SCr＞1.25倍基线值或＞44.2 μmol/L(术后48～72 h) 12吴铁军等［14］前瞻性研究中国 120 SCr＞1.5倍基线值 11李军辉等［15］前瞻性研究中国 69 SCr＞1.5倍基线值或＞44.2 μmol/L(术后48～72 h) 12陈彩妹等［8］病例对照研究中国 84 AKIN诊断标准11
表2 纳入研究文献的尿KIM-1监测及诊断情况SEN SPE AUC Han［6］ 2008 术后12 h 2.0 μ纳入研究年份监测时间诊断截值点g/g 0.740 0.900 0.830 Liangos［9］ 2009 术后2 h 0.42 μg/g 0.920 0.580 0.780 Han等［10］2009 术后即刻1.2 μg/g 0.514 0.778 0.680严丽君［11］ 2009 术后 12 h 3.5 μg/g 0.893 0.619 0.817 Liang等［12］ 2010 术后6 h 1.5 μg/g
0.933 0.739 0.881王磊等［13］ 2011 术后24 h 4.595 μg/L 0.857 0.714 0.839吴铁军等［14］ 2011 术后2 h 1.5 μg/g 0.870 0.890 0.880李军辉等［15］ 2012 - ＞3倍基线值 0.750 0.952 0.742陈彩妹等［8］ 2012 术后2 h 2.0 μg/g 0.907 0.857 0.926
异质性检验表明各研究间存在异质性，其中SEN 的 I2=67.0%、H=1.7，SPE 的I2=85.2%、H=2.6，PLR 的 I2=74.7%、H=2.0，NLR 的 I2=72.3%、H=1.9，DOR 的 I2=50.2%、H=1.4。

合并 PLR、NLR、DOR采用固定效应模型。

合并SEN为0.81(95%CI为0.74～0.86)、SPE 为0.78(95%CI为0.74～0.81)、PLR 为3.52(95%CI为2.94～4.21)、NLR为0.24(95%CI为0.18～0.33)、DOR 为16.39(95%CI为10.44～25.73)。

汇总受试者工作曲线AUC为0.886 1，标准误(SE)=0.026 8、Q=0.816 6。

漏斗图不对称，Egger回归法定量分析 t=5.34、
P=0.001(95%CI为2.085～5.394)，提示存在发表偏倚。

剔除 Han 等［10］研究后，合并SEN 为0.87(95%CI为0.81～0.92)，P=0.5 776、I2=0;SPE 为0.78(95%CI为 0.74～ 0.81)，P=0.000、I2=87.1%;PLR 为4.07(95%CI为2.70～7.12)，P=0.000、I2=78.2%;NLR 为0.19(95%CI为
0.13～0.28)，P=0.730 3、I2=0;DOR 为28.03(95%CI为 15.95～49.27)，
P=0.864、I2=0。

汇总受试者工作曲线AUC为0.915 5。

回归分析以KIM-1术后监测时间点和诊断截值点为协变量，采用蒙特卡罗的多重校正法校正后KIM-1诊断截值点P=0.687，KIM-1检测时间点P=0.023。

表明研究间异质性源于KIM-1监测时间点的差异。

以KIM-1监测时间点为指标进行亚组分析发现，术后2 h检测KIM-1诊断AKI的 SEN 为0.87、SPE 为0.73、DOR 为 21.84、AUC 为
0.895 4;而术后6～12 h检测 KIM-1诊断 AKI的SEN 为0.89、SPE 为0.76、DOR 为 33.78、AUC 为0.935 1。

3 讨论
20世纪中期，随着体外循环技术和控制无血手术视野能力的发展，开胸手术逐渐成熟。

但伴随体外循环技术应用年龄范围的逐渐增大，患者术后严重并发症也显著增多，如心功能衰竭、心内感染、胃肠功能紊乱、休克、肾功能紊乱等。

尤其是术后急性肾功能紊乱被视为术后2～3倍增加患者近远期病死率和住院期间病死率的
独立预测因素［16］。

由于对肾损伤的判定标准不一，不同的研究对心脏手术体
外循环后患者并发肾损伤严重程度的报道差异很大。

以往AKI诊断及严重程度分
级均主要依靠SCr、尿量，但SCr受代谢与排泌等因素影响，尿量易受体液入量
及药物作用的影响，故采用新的生物分子标志物诊断AKI是近年很多学者研究的
热点。

目前国内外对KIM-1诊断AKI的研究刚刚起步，各项报道的诊断效能差异较大。

KIM-1有助于鉴别缺血性AKI和慢性肾功能不全［17］，尿KIM-1升高与AKI
患者住院期间病死率及肾脏替代治疗的比例增加有关［18］，KIM-1联合IL-18
早期诊断心脏术后并发AKI的受试者工作特征曲线AUC为0.902(具有较高诊断准确性)。

尿 KIM-1通常采用ELISA法定量检测，不受尿液理化性质的干扰，已经被美国食品药品管理局批准作为药物性AKI的早期诊断生物分子。

本研究通过检索
文献数据库，依据纳入标准共纳入9项临床研究，异质性检验提示各研究间存在
异质性，合并AUC提示尿KIM-1具有中等程度的诊断准确性;对纳入研究进行的
敏感性分析提示诊断价值较高，研究间仍存在异质性。

进一步回归分析显示，研究间异质性源于术后KIM-1监测时间点的差异;根据此时间点进行的亚组分析显示，各研究异质性降低、各合并效应量诊断准确性增加。

本文纳入研究的漏斗图不对称、Egger法定量分析P=0.001，均提示存在发表偏倚。

可能原因为研究来源于中国和美国两个国家，且部分是中国非公开发表的学位论文;纳入研究 AKI定义的差异、KIM-1诊断时间点及诊断阈值不同、随访时间缺失增加了诊断试验的偏倚风险;方法学质量试验、实验干预措施存在异质性等。

此外，本文分析尚存在以下缺陷:①纳入的9项研究均为非随机对照研究，各研究的
样本量均较少(平均82例)，可致选择偏倚引起小样本研究效应。

②各研究KIM-1
诊断截值点及诊断时间点不同，可致测量偏倚。

③Egger检验提示存在报告偏倚，往往夸大研究诊断准确效能。

④敏感性分析提示Han等［10］研究异质性较大，
可能与研究者心脏术后即刻监测KIM-1的时间点密切相关。

⑤本研究仅评估了单
一KIM-1早期诊断心脏术后并发AKI的价值，未分析KIM-1联合其他生物分子诊断AKI的准确性。

⑥回归分析表明研究间异质性主要源于KIM-1监测时间点的差异，但纳入研究不足10项，回归分析拟合模型缺乏稳健;亚组分析虽显示心脏术后6～12 h的KIM-1具有较高诊断准确性，但仍受纳入研究数量及质量限制。

要进
一步验证KIM-1早期诊断心脏术后并发AKI的准确性，需要更多的方法学质量高、干预措施相近的多中心大样本临床试验。

基于当前研究，尿KIM-1在心脏术后6～12 h诊断并发AKI具有较高准确性，可能成为AKI早期诊断的特异性生物分子。

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