热分析法在药学领域中的应用进展

陈栋华等 [ 1 1 ] 利用 DSC 法将熊胆及其伪品 ( 牛胆、 猪胆、 鸭 胆) 2 次压样( 0 8m g ~ 0 9m g 及 1 4m g ~ 1 5m g) 以 10 / min 的速率升温, 在 323 ~ 773 温度范围内扫描, 测得 DSC 曲 线, 对 DS C 求一阶导数即得 D SC 的一阶导数( F DD SC) 曲线。 结果, 同种动物的胆汁因其生长时期、 饲养条件不同, 所含成分 的结构和含量可能存在差异, 造成同种胆汁的 D SC 和 F DD SC 曲线 有相 同的 峰数 而温 度有 所 漂移 ; 样 品 称量 在 0 8mg ~ 0 9mg 范围内时, 由于信息量不足, 出现错误判断, 误判率为 10% ; 样品称量在 1 4mg ~ 1 5mg 范围内时, 熊胆的 D SC 和 DSC 的一阶导数曲线有明显特征, 判断正确率为 100% 。说明 在合 适的称 量范 围内 , D SC 法用 于熊 胆的 真伪 鉴别 是可 行 的。 程存归等 [1 2 ] 用 DT A 法来鉴别贝母类中药材。 实验通过比 较不同产地的贝母、 同一类别不同采集时间以及伪品的差热图 谱, 以图谱中的峰形、 吸收热和放热数据有所不同来鉴别不同 类别的贝母以及伪品, 该法具有简便、 快速、 专属性强等优点, 是一种有效的检测中药材的方法。
热分析法 是研究物质的物理或 化学变化 与温度关系 的方 法。在药学领域中, 热分析法是研究药物晶型、 纯度、 稳定性及 其与辅料相互作用等方面的重要手段。此外, 其在固体分散系 统和脂质体中也有广泛应用。常用的热分析法较多, 如差示扫 描量热法( Differ ential scanning calor im etr y, DSC) 、 差示热分 析法( D iffe rent ial ther mal analy sis, D T A ) 和热重法( T her mo_ g rav im etr ic analysis, T G A ) 。 DSC 法是一种在程序控制温度下 测量输入物质和参比物的功率与温度关系的技术; DT A 法是 一种在程序控 制温度下建立被测物 质与参比 物的温度差 与温 度关系的技术; T GA 法是一种在程序控制温度下测量物质的 质量与温度关系的技术。近年来, 随着科技的进步和计算机的 广泛应用, 使热分析法也得以迅速发展, 研究出多种新型测量 仪器和方法, 如动力机械热分析法 ( Dy namic mechanical ther mal analysis, DM T A ) 、热机械分析法 ( T herm ome chanical analysis, T M A ) 、声纳热分析法 ( So nome try ther mal analy sis) 、 发散热分析法( Emanat ion t herm al anal y sis) 等 [ 1 , 2 ] 。本文 拟就其在药学领域中的应用综述如下。
据此特征便可有效区分乙酰氨基酚的斜方晶和单斜晶在药物化学稳定性中的应用固体药物分解缓慢采用一般化学分析法比较费时样品需求量大且不易得出准确结果和动力学参数而应用热分析法预测其热稳定性具有简便快速样品用量少和数据重现性法测定固体药分析法在药学领域中的应用进展
陈永顺 , 杜士明( 湖北郧阳医学院附属太和医院药学部 , 十堰市
药师。 研究方向: 药剂学、 医院药学。 电话: 0719- 8801103。 Email: cys 1222cys@ sina com 中国药房 2005 年第 16 卷第 20 期
纯度检查是药物质量控制中的一个重要环节。 药物和辅料 的低共熔行为是采用 DSC 法测 定其纯度的基础。杂质的存在 [8 ] 使得药物熔点下降, 并使熔融曲线变宽。杨腊虎等 报道了采 用 DSC 法测定 12 种化 学药物的纯 度, 其中 大部分是化 学药 品、 对照品。 采用 D SC 法测得结果与其它定量分析结果基本一 致, 相对误差均小于 0 1% , 说明该法具有用量少、 快速、 准确 [9] 等优点。 朱小梅 等用 DSC 法和 T GA 法分别测得氨基甲酸甲 酯类驱虫药的热谱特征曲线。实验 通过分析认为, 在 78 ~ 500 温度范围内热谱特征信息最丰富。 据此特征, 可鉴别该类 药物的真伪。 K om atsu 等 [ 10 ] 通过比较 T GA 法和干燥失重法 的测试结果发现, 部分物质所含的挥发性成分, 如用 T G A 法测 定溶菌酶 ( L ysozy me) 的平均失重比值为 ( 5 72 0 13) % ( 样 品重 4m g~ 5 5mg ) , 而用干燥 失重法测得其平均失重比值为 ( 4 37 0 06) % ( 样品重 79 mg ~ 95m g) 。 可见, 利用 T G A 法的
3
热分析法在药物质量控制中的应用
2
2 1
热分析法在药物化学及物理稳定性中的应用
在药物化学稳定性中的应用 固体药物分解缓慢, 采用一般化学分析法比较费时, 样品 需求量大, 且不易得出准确结果和动力学参数, 而应用热分析 法预测其热稳定性具有简便、 快速、样品用量少和数据重现性 好等优点。冯洁等 [ 6 ] 采用 DT A 法测定固体药物马来酸罗格列 酮的热降解稳定性。实验通过测定其活化能、 频率因子及反应 级数等一系列热力学参数, 得出其活化能值较大, 说明固态下 的马来酸罗格列酮对热稳定。 2 2 在栓剂、 乳剂和脂质体物理稳定性中的应用
参考文献
[ 1] Cr aig D Q M , Jo hnso n FA P harm aceutical applica tio ns o f dy namic me chanical t herm al analysis[ J] T her m oci m A cta , 1995, 248( 1) : 97 U tschick H, Schultz D, Bo ehme M ethods o f the ther m_ al anal ysis[ J] Chem L abor Biotech , 1994, 45( 12) : 643 尹 化, 李小芳 西咪替丁的晶型研究 [ J] 药物分析杂 志, 2001, 21( 1) : 39 M eg umi S, H irom asa K , K azuhir o M X- ra y struct ur al studies and p h ysico chemical p r op er ties o f cim etidin g poly mor phism[ J] Phar m S ci , 1983, 72 ( 12) : 1 436 Co mflant P, G uyo t- Her ma nn AM Contr ibution o f X r ay pow der dif fra ct io n v ersus tem pe rat ur e to the so lid stat e study of phar maceut ical r aw mat er ials[ J] E ur J Phar m Biothar m , 1994 , 40( 6) : 388 冯 洁, 王智文, 陈大民 差示扫描量热法测定固体药物 马来酸罗格列酮热降解稳定性 [ J] 沈阳药科大学学报, 2001, 18( 3) : 181 K e vin T M , M or ris RM T hemal a na ly sis o f p hase t ra ns_ ition be havior in L ip osomes [ J ] T her mochim A ct a , 1995, 248( 1) : 289 杨腊虎, 陈 莉 差示扫描量热法测定药物纯度 [ J] 药 物分析杂志, 1998, 8( 2) : 345 朱小梅, 韩 森, 甄宝勤 驱虫药甲酸甲酯的热分析法[ J] 汉中师范学院学报, 2004, 22( 1) : 61 K om atsu H , Y oshii K , O kads s A pplica tio n o f ther mog_ r av imet ry t o w ater co nt ent det erm inat io ns of dru gs[ J] Chem Phar m B ull , 1994, 42( 8 ) : 1 631 陈栋华, 黄 艳, 刘运英 差示扫描量热法在熊胆真伪鉴 别中的应用[ J] 中国药学杂志, 1994, 29( 8 ) : 457 程存归, 刘幸海 差热分析法鉴定贝母类中 药材的研究 [ J] 中草药, 2004, 35( 2) : 210 张金凤, 闵凡飞 热重、 差热分析法研究药物配伍禁 忌 [ J] 泰山医学院学报, 2003 , 24( 4) : 381 林锦明, 张建春, 张东春, 等 差热分析法考察辅料对法 莫替丁的影响[ J] 中国医院药学杂志, 2001, 21( 10) : 609
中图分类号 R927 文献标识码 A 文章编号
442000)
1001 - 0408( 2005) 20- 1583- 02 脂溶性栓剂基质在长时间贮存后常发生晶型的变化, 如部 分以甘油三酯为基质的栓剂在存放后熔点升高, 其晶型从亚稳 定型逐渐转变为稳定型。比较贮存前、 后的 DSC 曲线, 可见溶 融峰增加及熔点升高。测定各个吸热峰的面积, 对了解各种晶 型的相对比例及预测其贮存时间均有实际意义。同样, 在栓剂 的制备过程中应用热分析法也可选择适宜的加热熔融温度、 冷 却温度和速率。 乳剂的物理稳定性与油相的组成关系密切, 不同油相与水 在乳化剂的作用下形成热性质不同的凝胶相或液晶相, 其相转 变温度的高低直接影响乳剂的稳定性。 采用硬脂醇为油相制备 的乳剂是一种由其 A 晶型的水合物 、含乳化剂的凝胶 相以及 与水组成的多相体系, 该结构阻止硬脂醇结晶在贮存中析出, 在 DSC 曲线上该系统的凝 胶态- 液晶态相变 温度接近 63 , 该吸热峰温度从 45 开始, 随温度的升高, 乳剂中的水分并不 会发生分层, 而是被吸入脂性双分子层中形成凝胶相。 因此, 该 乳剂在室温条件下经贮存后仍较稳定, 且贮存前、 后的 D SC 曲 线相变温度改变较少。但与上述情况相反, 用很纯的鲸蜡醇配 制的乳剂却并不稳定, 在放置数日后即出现分层, 粘度明显下 降, 从 DSC 曲 线 上 发现 其 相 变温 度 由 原 来的 60 下 降 至 39 , 并出现新的吸热峰。该现象可能是由纯组分形成的凝胶 相在贮放过程中其 双分子层容易相 互融合, 排挤出其中 的水 分, 使凝胶态被破坏, 同时原有的 A 晶型向更稳定的 B 或 R 晶 型转化所致。结合乳剂流变性的研究也可发现, 相变热与乳剂 的屈服值之间有较好的线性关系, 相变热越大的乳剂系统稳定 性越好。 脂质体是胶质药物的良好释药系统, 它具有 1 个或多个同 心膦脂双分子层, 上面散布着亲水相。热分析法, 尤其是 D SC 法广泛应用于双分子层中水合磷脂行为的研究, 并可通过对药 [7] 物与脂质体的反应来模拟药物与细胞膜的反应过程 。
1
热分析法在药物晶型研究中的应用
许多药物都具有多晶型现象, 且不同的晶型有着不同的熔 点。在药物的制备, 如喷雾干燥、 微囊化、 混合粉碎等过程中均 可能发生晶型转变。由于在此过程中伴随着热效应, 故可采用 DSC 或 DT A 法研究晶型转变或判定其晶型。 尹化等 [ 3 ]报道了 采用 DSC 法用于西咪 替丁晶型的研究。西咪替丁存在着多晶 [4] 型, 且 A 晶型的生物有效性最佳 。为考察国内西咪替丁原料 的晶型状况, 有学者抽检了国内各医药企业生产的该药, 采用 DSC 法、红外分光光谱法及 X 射线衍射法均能对其进行定性 鉴别; 红外分光光谱法在测定混合晶型时存在局限性, 而 D SC 法简单、 易行, 且可对混合晶型中不同晶型粗略定量。此外, 采 用 DSC 法分析乙酰氨基酚时, 可观察到其玻璃转化过程; 接着 再对样品进行第 2 轮缓慢加热, 可发现于 169 时有一吸热现 象, 这正是乙酰氨基酚单斜晶熔融的特有现象。 据此特征, 便可 有效区分乙酰氨基酚的斜方晶和单斜晶 [ 5 ]。
别未与法莫替丁发生物理和化学变化, 且与法莫替丁有很好的 可溶性。
6
结语
4
热分析法在中药鉴定中的应用
热分析技术因其操作简便、 测量迅速、 图谱易分辨、 所需试 量小、 不需处理等特点, 在药学领域中已得以广泛应用。 随其灵 敏度的不断提高, 它在药学中的应用将更加广泛。 目前, 联用技 术的大量开发和使用更加推动了这一技术的蓬勃发展。
C hin a Pharm ac y 2005 Vol. 16 N o. 20 1583
测定值明显大于干燥失重法所测定值, 说明溶菌酶中含有某种 挥发性成分。使用 T GA 法观察水合物的干燥过程, 求得该物 质的含水量 , 其数据及 结果的准 确性可以和 化学定量 ( K a rl fisher , K F ) 相媲美, 且 T GA 法还能测量部分因在 K F 试剂( 主 要成分为甲醇和氯仿) 中溶解度小而不能利用其测定含水量的 药物。