肿瘤细胞中糖酵解活跃的机制

肿瘤细胞中糖酵解活跃的机制比较复杂，是多种因素综合作用调节引起的。主要包括以下几个方面：有利于糖酵解的跨膜结构，酶代谢异常，肿瘤微环境，癌基因及信号转导通路异常。

肿瘤细胞膜表面存在大量葡萄糖转运体，细胞膜表面存在大量的单羧酸转运泵以及氢离子相关转运体号转导通路，异常肿瘤细胞表面氢离子转运体如Na+-H+交换体，空泡型质子泵也明显上调，使肿瘤细胞内PH维持稳定，使肿瘤不受高糖酵解活性产生的大量乳酸的威胁，所以肿瘤细胞糖酵解活跃，生成大量乳酸，却不会造成乳酸堆积，酸中毒，细胞死亡。

己糖激酶（HK）催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖（G-6-P），是糖酵解的第一步，也是糖酵解的限速步骤。人体中HK共有4个亚型，分别为HK1~HK4，分布在不同的组织，并且HK1~HK3对葡萄糖亲和力较高，恶性肿瘤中，HK2表达明显上调。HK2表达水平的上调和DNA甲基化有着密切联系，甲基化程度低，HK2基因表达较高。HK不仅在调节糖酵解过程中起关键作用，HK还可以促进细胞增殖抑制细胞凋亡。

肿瘤细胞生长迅速，当肿瘤细胞生长到一定程度时，原有的毛细血管已经不能提供足量的氧气和营养物质维持肿瘤的生长，所以就会有新的毛细血管生成，增加血流量和营养物质的供应。促进血管新生的细胞因子主要为血管内皮生长因子（VEGF）。而低氧诱导因子（HIF）促进VEGF的表达，缺氧条件下，二者表达均显著增高。HIF-1α通过上调GLUT1增强肿瘤细胞对葡萄糖的摄取，为活跃的糖酵解提供充足原料；通过上调糖酵解通路中的多个酶的转录,增强糖酵解代谢;通过上调MCT4表达，促进细胞内乳酸的排除，维持胞内PH稳定；通过上调血管内皮生长因子和促红细胞生成素等的表达,促进新生血管的生成;通过增强丙酮酸脱氢酶激酶的表达减少线粒体氧化磷酸化的底物生成从而影响线粒体的功能VHL结合的位点。HIF与VHL蛋白结合形成复合体，然后被引导至蛋白酶体降解氧气缺乏时，PHD活性受到抑制，不能使HIF羟化，VHL不能识别，所以可以稳定存在。

人类线粒体DNA编码13种参与线粒体呼吸链的蛋白分子。线粒体DNA由于与细胞内活性氧产生位点在物理位置上非常接近，缺乏组蛋白并且修复能力弱，所以容易受损而发生突变。肿瘤细胞线粒体DNA变异现象较为普遍。线粒体DNA突变可引起线粒体氧化磷酸化呼吸功能下降糖酵解代谢增高。

此外，肿瘤细胞中糖酵解增强也是生理需要，肿瘤细胞可以从糖酵解中受益：①由于肿瘤细胞生长迅速，所以对能量需求量大，而糖酵解多产生的ATP也有利于肿瘤生长。②糖酵解的中间产物6-磷酸葡萄糖，丙酮酸可以合成脂肪酸、核酸，调节细胞代谢和生物合成，有助于肿瘤细胞的迅速生长。③糖酵解酶己糖激酶（HK）拮抗细胞凋亡。④糖酵解产物使肿瘤周围微环境酸化，这种酸化的微环境不利于正常细胞生长，但有利于肿瘤细胞的浸润和转移。