缺氧诱导因子-1和缺氧诱导因子-2：结构、功能及调节
缺氧诱导因子-1α基因多态性与疾病的研究新进展
缺氧诱导因子-1α基因多态性与疾病的研究新进展黄朝任1 邹光美2▲1.广西壮族自治区玉林市中医医院检验科，广西玉林 537000；2.广西壮族自治区玉林市第一人民医院检验科，广西玉林537000[摘要]缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是参与机体氧稳态调节转录因子，国内外研究表明，该基因的多态性与糖尿病、心脑血管疾病、肿瘤等的发生有十分紧密的联系，HIF-1α可对100 多种靶基因的表达进行调节，且与缺氧适应、炎症因子的表达、免疫反应等有紧密的联系，证明其在多种疾病发生发展中的重要位置。
HIF-1α基因多态性与疾病易感性间的相关性及遗传规律，为临床疾病的诊疗提供了新方向，现就HIF-1α结构特征、生物学功能、其基因多态性与疾病相关性等研究进行详细综述。
[关键词] 缺氧诱导因子-1α；基因多态性；疾病；研究新进展[中图分类号] R363 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2021）03-0025-04缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）属于在哺乳动物细胞中存在的转录因子，是在缺氧/低氧条件下通过改变细胞内氧浓度对氧稳态进行调节的关键因子[1]。
在有氧条件下，26S蛋白酶体可降解HIF-1α；而在缺氧条件下HIF-1α稳定，可与HIF-1β结合、对多种靶基因的转录予以激活。
这些基因在血管生成、细胞存活、肿瘤增殖及物质代谢等过程中有着重要作用[2]。
1 HIF-1α结构特征和生物学功能HIF-1α基因在人类染色体14q21-q24上定位。
HIF-1是氧依赖亚单位（HIF-1α）与组成性表达的核亚单位（HIF-1β）组成的异二聚体复合物。
就结构而言，HIF-1α在N端含有碱性多肽-螺旋-襻-螺旋（bHLH）和PAS（Per，ARNT，Sim）结构域[3]。
HIF-1α还表现出一个氧依赖性降解（ODD）结构域、两个反式激活域（TADs）以及两个核定位信号（NLS）。
HIF-1α及其抑制剂对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤时神经细胞凋亡的影响
HIF-1α及其抑制剂对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤时神经细胞凋亡的影响闫焕利;阴怀清;杜洪;范泽卫【摘要】目的探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α) 及其抑制剂2-甲氧基雌二醇(2ME2)对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤时神经细胞凋亡的影响.方法将120只新生7 d龄Wistar大鼠随机分为假手术组(Sham组,n=8)、缺氧缺血模型组(HIBD组,n=56)、2ME2干预组(2ME2组,n=56),后两组采用Rice法建立模型后,根据断头取脑的时间不同又分为3 h、6 h、12 h、24 h、48 h、72 h和7 d7个亚组.应用HE染色观察脑组织的病理变化,免疫组化技术检测HIF-1α、Bax、Bcl-2的表达,TUNEL法计数脑细胞凋亡.结果 HE染色显示2ME2干预后脑组织的损伤减轻;免疫组化显示:HIF-1α在HIBD组于模型制备后3 h升高,12 h达高峰,之后下降,2ME2组表达趋势和HIBD组相同,表达水平显著下降.与HIBD组比较,2ME2组各时间点的Bcl-2表达显著升高,Bax表达显著降低,TUNEL标记的阳性细胞数明显减少.结论在新生大鼠缺氧缺血急性期使用2ME2抑制HIF-1α的表达,引起Bax/ Bcl-2表达量比值降低,凋亡细胞数目减少,改善脑损伤.【期刊名称】《中西医结合心脑血管病杂志》【年(卷),期】2012(010)008【总页数】4页(P977-980)【关键词】缺氧缺血性脑损伤;缺氧诱导因子-1α;2-甲氧基雌二醇;Bax;Bcl-2;细胞凋亡【作者】闫焕利;阴怀清;杜洪;范泽卫【作者单位】山西医科大学,030001;山西医科大学第一医院,030001;山西医科大学第一医院,030001;山西医科大学第一医院,030001【正文语种】中文【中图分类】R651缺氧／缺血性脑损伤（hypoxia－ischemia brain damage，HIBD）是新生儿时期最常见且严重的神经系统损伤，其发病机制至今不明，目前缺乏有效的治疗方法。
最新-缺氧诱导因子研究进展 精品
缺氧诱导因子研究进展缺氧诱导因子研究进展【关键词】缺氧诱导因子；;肿瘤氧代谢的平衡对于机体的生理功能和代谢过程极其重要，机体对于低氧或者缺氧的条件具有适应能力。
缺氧诱导因子-,是细胞在基因转录水平协调缺氧变化的最主要的调节因子，广泛表达于哺乳动物各种组织细胞中，是一种介导哺乳动物细胞内低氧反应的核转录复合体，其表达调控与肿瘤发生发展和某些疾病的病理生理过程密切相关。
本文综述近年来有关激活机制、生物功能和与疾病关系等方面的研究进展。
1的分子结构是由结构同源的α亚基和相同的β亚基组成的异二聚体转录因子，目前已发现-1、-2、-3三个成员。
-1是一种随细胞内氧浓度变化而调节基因表达的转录激活因子，由氧调节亚单位-α和结构亚单位-β也称作组成。
两个单位都是基本螺旋一环一螺线-转录因子家族中的成员，并具有--结构域。
α亚单位的结构域包括一个独特的氧依赖降解结构域，这是正常氧分压下-1降解所必需的结构，两个反式激活结构域,，主要参与转录激活作用，一个末端活性域和末端活性域，并且和还有一部分重叠；β亚单位只包含一个和一个在α家族中还包括-2α和-3α。
-2α和-3α分别与-1β组成-2和-3,其中-2α，包含结构域、结构域、及入核信号[1],是-2活性的功能亚单位，受氧水平的调节。
-1α有很多变异体，它们的组成相似但是包含结构域的种类数量存在差异。
-3α发现了6个剪接变异体。
2-α的激活机制缺氧是激活的主要信号，但是一些金属离子，例如2+、2+、2+也能通过螯合作用激活,除此之外，的激活信号还包括一些生长因子、细胞因子等。
21-1α的降解在正常氧状态下，-1α的半衰期22-1α转录的激活现已知调控-1活性的信号途径主要为两条-3依赖的-蛋白稳定性调控和介导的-1反式激活功能调控[3]在-1α的转录激活中，起重要作用。
高度保守的结构域通过其富含亮氨酸的区域与共刺激分子300也称作的1结构相互作用达到激活作用。
酪氨酸激酶22是2基因的产物，具有促进肿瘤生成的作用，2基因的表达受-1调控。
缺氧诱导因子—1α在脑缺血中的作用及其机制研究
缺氧诱导因子—1α在脑缺血中的作用及其机制研究在我国临床研究治疗中，缺氧诱导因子一1是一种非常重要的转录调节因子，通过活性亚基（HIF-1α）加入机体对于缺氧环境的应答。
人体的脑部缺血缺氧时，活性亚基就会上调，就会激活细胞凋亡、细胞生存、牵连到糖酵解、血管生长的很多个的下游靶基因的表达，可以改善人体脑部缺血后能量的代谢障碍以及建立起微循环。
活性亚基不仅会促进神经元的存活，还会诱使神经元发生迟发性死亡。
任何一种后处理方法和预处理方法，都会通过激活活性亚基调节神经细胞的存亡。
标签：缺氧诱导因子-l；脑缺血；缺氧诱导因子l，a亚单位上世纪90年代Wang和Semenza第一次发现缺氧诱导因子-l。
缺氧诱导因子-l非常普遍的存在于哺乳动物的细胞中，缺氧誘导因子-l是一种缺氧应答因子，连接到人体各个重要器官和组织以及细胞对于缺氧的应答作用。
人体的缺氧诱导因子-l如果处于缺氧环境中，缺氧诱导因子表达就会随着细胞内氧气浓度的改变而产生变化。
缺氧诱导因子-l是由β和α亚基所组成的一种异源二聚体，α是缺氧诱导因子-l的活性亚单位，在人体氧气含量浓度调控下决定着缺氧诱导因子-l下游靶基因的翻译和转录功能。
β也被称为芳香烃受体核转运子，在人体的细胞中表达较为稳定，正常情况下不会受到缺氧信号的影响。
绝大多数情况下，缺氧诱导因子-l的活性是由活性亚基的活性和表达所决定的。
本文将对缺氧诱导因子-lα在脑缺血中的作用和机制进行研究。
1缺氧诱导因子-lα的分子生物学的特征1.1缺氧诱导因子-lα的分子结构人体的染色体14q21-24定位于缺氧诱导因子-lα的编码基因，编码826个氨基酸，PER-ARNT-SIM结构域和碱性螺旋-环-螺旋所组成缺氧诱导因子-lα的氨基酸序列，碱性螺旋-环-螺旋和PER-ARNT-SIM结构域与人体的DNA相联接，是形成异源二聚体所必须的结构。
在缺氧诱导因子-lα肽链的C末端和N末端含有感受低氧信号的活性调控区域，分别是2个反式激活结构域和氧依赖降解结构域，也就是C末端活化结构域和N末端反式激活结构域。
缺氧诱导因子1在急性肺损伤中的研究进展
㊃综 述㊃缺氧诱导因子1在急性肺损伤中的研究进展林红卫 金发光第四军医大学附属唐都医院呼吸与危重症医学科,西安710000通信作者:金发光,E m a i l j i n f a g@f mm u e d u c n ʌ摘要ɔ 急性肺损伤(A L I )是由各种肺内和肺外致伤因素所致的急性低氧性呼吸功能不全,每年造成全世界数以万计的成人和儿童死亡,给患者个人和社会带来了极大的医疗负担㊂缺氧诱导因子1(H I F -1)是调节细胞缺氧应答的关键转录因子,是许多氧依赖性生理和病理生理过程的核心成分㊂大量研究证实,H I F -1与A L I 的发展过程密切相关,且可以作为A L I 的潜在治疗靶点㊂本文就H I F -1在A L I 中的最新研究进展作一综述㊂ʌ关键词ɔ 急性肺损伤;缺氧诱导因子1D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 24 009A d v a n c e m e n t o f p a t h o l o g i c a l r o l e o f h y p o x i a -i n d u c i b l e f a c t o r 1i na c u t e l u n g i n j u r yL i n H o n g w e i J i nF a g u a n gD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e T a n g d u H o s p i t a l t h eF o u r t h M i l i t a r y M e d i c a lU n i v e r s i t yX i 'a n710000 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r J i nF a g u a n g E m a i l j i n f a g @fmm u e d u c n ʌA b s t r a c t ɔ A c u t e l u n g i n j u r y A L I i s a n a c u t e h y p o x i c r e s p i r a t o r y i n s u f f i c i e n c y a r i s i n g fr o m v a r i o u s i n t r a p u l m o n a r y a n de x t r a p u l m o n a r y i n j u r i e s c o n s e q u e n t l y r e s u l t i n g i ns i g n i f i c a n tm o r b i d i t ya n dm o r t a l i t y a n da g l ob a ld i s e a s eb u r d e n H y p o x i a -i n d uc i b l ef a c t o r1 H I F -1 i sa ni m po r t a n t t r a n s c r i p t i o n f a c t o r r e g u l a t i n g v a r i o u sh y p o x i a -i n d u c e d c e l l u l a r r e s p o n s e s a n d p l a ys ad o m i n a n t r o l e i nv a r i o u so x y g e n -d e p e n d e n t p h y s i o l o g i c a la n d p a t h o p h y s i o l o g i c a l p r o c e s s e s A l a r g en u m b e ro f e v i d e n c e sh a v e d e m o n s t r a t e d a n i m p o r t a n t r o l e o fH I F -1i n t h e p a t h o g e n e s i s o fA L I i n d i c a t i n g H I F -1a s a p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c t a r g e t f o rA L I T h i s p a p e r r e v i e w s t h e l a t e s t r e s e a r c h p r o gr e s so n H I F -1i n t h e p a t h o ge n e s i s o fA L I ʌK e y wo r d s ɔ A c u t e l u n g i n j u r y H y p o x i a -i n d u c i b l e f a c t o r 1D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 24 009急性肺损伤(a c u t e l u n g i n j u r y ,A L I )是由各种肺内和肺外致伤因素所致的急性低氧性呼吸功能不全㊂目前虽然特殊I C U 和肺保护性机械通气策略已经出现,神经肌肉阻滞剂和干细胞治疗正在开发中,但很少有其他方法在A R D S 的治疗中被证明是有效的,这仍然是一个亟待解决的临床问题,迫切需要进一步研究A L I /A R D S 的发病机制,发展判断疾病严重程度㊁治疗反应和预后的生物标志物㊂缺氧诱导因子1(h y p o x i a -i n d u c i b l ef a c t o r1,H I F -1)是调节细胞缺氧应答的关键转录因子,是许多氧依赖性生理和病理生理过程的核心成分㊂A L I 导致缺氧的发生,而缺氧也是调控H I F -1的主要因素之一㊂实验研究发现,H I F -1途径与A L I 密切相关㊂近年来,关于H I F -1与A L I 的研究逐渐成为一个热点㊂1 A L I1 1 概述 A L I 和更严重[氧合指数<200mmH g(1mmH g =0 133k P a )]的A R D S 是急性全身炎症过程的肺部表现,临床表现为双侧肺浸润和严重的低氧血症㊂A L I /A R D S 的病因很多,包括但不限于感染㊁创伤㊁药物效应㊁脓毒血症㊁摄入物㊁吸入物㊁淹溺㊁休克㊁急性嗜酸粒细胞肺炎㊁呼吸机使用㊁免疫介导的肺出血和血管炎以及放射性肺炎㊂A R D S 的总发病率尚不清楚,据报道每年每10万人中约有2~8例A R D S ;A L I 则更为常见,每年每10万人中约有25例[1]㊂另有文献报道,在美国每年大约有15万人被诊断为A R D S [2]㊂A L I 和A R D S 主要发生在年轻㊁以前体健的人群中,每年造成全世界数以万计的成人和儿童死亡,给患者个人和社会带来了极大的负担㊂据统计,A R D S 的病死率一直保持在40%左右[3]㊂1 2 A L I 的发病机制 A L I 和A R D S 的发展和严重程度与肺泡巨噬细胞活化后中性粒细胞向肺部迁移密切相关[4]㊂同时肺泡上皮和中性粒细胞释放趋化因子(如C X C L -8㊁㊃5881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期 I n t JR e s p i r ,D e c e m b e r 2019,V o l .39,N o .24Copyright ©博看网. All Rights Reserved.E N A-78)㊁促炎细胞因子[如I L-1㊁I L-6㊁肿瘤坏死因子α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α)]㊁急性期反应物(如C 反应蛋白)和基质金属蛋白酶(如基质金属蛋白酶9),过度的中性粒细胞炎症会导致肺泡上皮细胞外基质破坏和通透性增加,损伤肺泡-毛细血管屏障[5-6],引起非心源性肺水肿的发展㊂T a k e u c h i和A k i r a[7]的研究表明模式识别受体在A L I过程中可启动炎症信号级联效应,释放T N F-α㊁I L-8等促炎细胞因子,同时刺激细胞凋亡或自噬㊂在一项小鼠研究中,T o l l样受体(T o l l-l i k er e c e p t o r s,T L R s)信号通路已被证明参与A R D S的发展过程,组织损伤后产生的透明质酸降解产物与T L R4和T L R2相互作用,能够诱导A L I的炎症反应,该研究还报道了肺上皮细胞中高分子量透明质酸的过表达对肺损伤和细胞凋亡具有保护作用[8]㊂此外,补体的血管内活化可导致中性粒细胞活化㊁隔离并黏附于肺毛细血管内皮,导致血管内皮细胞损伤坏死和A L I㊂肺泡内补体的激活可导致补体和中性粒细胞依赖的A L I,引发细胞因子或趋化因子风暴,加重A L I[9]㊂值得注意的是,A R D S的后续过程是可变的㊂部分患者肺泡水肿液再吸收,肺泡上皮损伤区域修复,临床呼吸衰竭恢复㊂其他患者肺泡水肿持续,随后逐渐出现肺泡内纤维化和瘢痕[10]㊂2H I F-121概述H I F-1最初是由S e m e n z a和W a n g[11]在1992年研究缺氧诱导的促红细胞生成素基因表达时从细胞核中提取出的一种蛋白质,广泛存在于机体细胞中㊂目前H I F-1作为调节细胞对氧张力变化反应的主要转录因子被广泛共识[12]㊂H I F-1调节参与能量代谢㊁增殖和细胞外基质重组的基因,从而影响血管张力的调节㊁缺血性心血管功能障碍㊁低氧性肺动脉高压㊁肿瘤的发生和发展㊁糖和能量的代谢㊁铁的代谢㊁休克及炎症等生理和病理生理过程㊂22H I F-1的结构与活性调节H I F-1是一种异源二聚体,由功能亚基H I F-1α和被称为芳香烃受体核转运蛋白的结构亚基H I F-1β组成[13]㊂H I F-1α活性亚基的C末端含有2个反式激活结构域㊁1个富含脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸的氧依赖性降解区以及1个抑制域㊂H I F-1有2种转录共激活因子:C R E B结合蛋白和p300,这2种转录共激活因子与反式激活结构域的相互作用是转录激活的必要条件[14]㊂H I F-1β亚基在细胞内比较稳定,H I F-1α亚基的稳定性随细胞内氧含量的变化而波动,其机制与P H D s-H I F s-p V H L 通路密切相关㊂脯氨酸羟化酶(p r o l y l h y d r o x y l a s ed o m a i n p r o t e i n s,P H D s)是一类F e2+依赖性㊁以氧分子为底物的蛋白质,目前只有P H D1㊁P H D2㊁P H D3参与H I F-1α的羟基化作用㊂在常氧条件下,P H D s用氧分子羟化H I F-1α亚基中的2个脯氨酸残基,羟基化的脯氨酸残基被希佩尔㊃林道病肿瘤抑制蛋白/E3泛素-连接酶复合物识别,导致H I F-1α亚基进行蛋白酶体途径水解[15]㊂在缺氧条件下,没有足够的氧气供P H D s羟化H I F-1α亚基,H I F-1α亚基不能被希佩尔㊃林道病肿瘤抑制蛋白识别和进一步降解,从而保持其含量的稳定性㊂H I F-1α进入细胞核后与H I F-1β结合形成H I F-1异源二聚体,结合目标基因启动子中的缺氧反应原件,从而驱动H I F-1依赖的转录程序[16]㊂23 H I F-1在肺中的生物学效应细胞对氧波动的反应在很大程度上由H I F所介导㊂氧气被吸入后,第一个接触到的器官是肺,但目前对肺H I F-1氧敏感通路的认识比较有限㊂在肺血管方面,B r u s s e l m a n s等[17]的研究表明H I F-1α缺失的杂合子小鼠暴露于慢性缺氧环境中,其肺动脉高压进程受阻,部分原因是肺血管重构受限㊂相反,携带R200W突变V H L的小鼠,因不能有效地降解H I F-1,导致其更容易发生肺动脉高压[18]㊂其次,H I F-1在肺动脉平滑肌细胞的活性与缺氧诱导的肺血管重构密切相关㊂体外培养的肺动脉平滑肌细胞在常氧状态下可以表达H I F-1α信号,而在缺氧状态下H I F-1α信号的表达进一步增强㊂B a l l 等[19]的研究显示他莫昔芬诱导的平滑肌特异性H I F-1缺失可减弱慢性缺氧条件下肺血管重构和肺动脉高压㊂另一项研究显示,当肺动脉平滑肌细胞特异性H I F-1α失活的S M22-C r e小鼠暴露于缺氧状态下,细动脉肌化程度有降低的趋势,且H I F-1α可通过抑制肌球蛋白轻链磷酸化来减少血管张力[20]㊂关于H I F-1α在气道上皮的作用机制方面, S h e r m a n等[21]的研究证实了在缺氧的Ⅱ型肺泡上皮细胞中,H I F相关通路和炎性小体激活过程中相关蛋白的表达显著增加㊂其次,有研究证实肺神经上皮小体对持续或慢性缺氧的反应与P H D-H I F依赖机制有关㊂在人类和动物模型中,缺氧导致神经上皮小体的增生,P H D1和P H D3被证实参与了这一反应[22]㊂此外,许多关于H I F-1在肺生物学作用的研究都侧重于慢性缺氧方面,因此有必要进一步研究急性缺氧状态下的H I F-1依赖性通路,以探索肺组织中新的氧敏感相关分子和细胞适应性机制㊂3H I F-1与A L I31 H I F-1与A L I的发病机制311 H I F-1与A L I缺氧缺氧是A L I的表现之一,可以导致肺功能和肺损伤修复的失常㊂A L I的早期事件包括毛细血管内皮损伤㊁肺泡上皮细胞的凋亡和肺水肿,而晚期以Ⅱ型肺泡上皮细胞的反应性增生为主,进而导致肺纤维化㊂有研究指出,H I F-1在肺缺血再灌注损伤中可导致肺血管功能障碍[23],而在脑缺血再灌注损伤诱导的肺损伤研究过程中则发现,机体可能通过H I F-1α/血管内皮生长因子信号通路上调抗氧化应激活性,促进血管生成和修复内皮屏障,实现自我保护[24]㊂虽然这些研究都没有测试H I F-1的缺失与检测到的血管通透性变化是否直接相关,但从表面上看,这些结果意味着H I F-1可能同时发挥屏障保护和屏障破坏的作用㊂关于肺泡上皮细胞损伤和随后的肺纤维化,肺挫伤后低氧Ⅱ型肺泡上皮细胞的分子特征表明H I F-1α在其凋亡过程中起着重要作用[21]㊂通过炎症水平的N O上调H I F-1可能是上皮细胞创伤修复受到抑制的原因[25]㊂此外,有研究证实,上皮-间充质转化可以加剧A L I患者肺纤维化[26],这一过程中肺泡上皮细胞中的活性氧可以起到稳定H I F-1α的作用[27]㊂虽然这些研究为H I F 参与A L I的发展提供了间接证据,但H I F-1在肺毛细血管㊃6881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. All Rights Reserved.通透性等方面的作用仍不乏争议,因此目前还需要进一步在多种肺损伤模型中研究H I F-1α,以确定其在A L I中的确切作用㊂312 H I F-1与A L I的炎症反应 A L I过程中存在正反馈的促炎效应,大量的炎症因子会提高H I F-1的表达,而增加的H I F-1又会刺激炎症因子大量释放,放大炎症反应,加重肺损伤㊂L i u等[28]利用海水吸入性肺损伤大鼠模型研究证实,高渗通过激活A TM和P I3K促进H I F-1α的m R N A表达和激活p38抑制H I F-1α的蛋白降解2种方式增加H I F-1α的表达,H I F-1α的表达增加促进大鼠肺泡巨噬细胞(N R8383)中炎症因子的产生,促进大鼠肺组织炎症㊂一项体外研究报道,由脓毒症淋巴液培养的人Ⅱ型肺泡上皮细胞(A549)和人肺微血管内皮细胞,其细胞活力显著下降,炎症细胞因子(T N F-α㊁I L-6㊁I L-1)水平升高,利用免疫荧光定位及R T-P C R检测H I F-1的表达被激活[29]㊂这些结果初步表明,脓毒症致急性肺炎症损伤过程是通过H I F-1α依赖途径发生的㊂此外,在A L I中H I F-1也可以作用到具体的炎症因子,发挥促炎作用㊂S u r e s h 等[30]的实验表明,与野生型小鼠相比,Ⅱ型肺泡上皮细胞特异性H I F-1α条件敲除小鼠肺挫伤后各时间点肺损伤程度均显著降低,促炎细胞因子如I L-1㊁I L-6㊁巨噬细胞炎性蛋白2的释放明显降低,这一过程是通过核转录因子κB介导的,且肺上皮细胞中的H I F-1被证明可以调节I L-1的启动子活性,由此可以推断Ⅱ型肺泡上皮细胞中H I F-1的活化是肺挫伤后急性炎症的主要驱动因素㊂另一项研究显示H I F-1α作用于T N F-α的下游,抑制血管扩张刺激磷蛋白的表达,调节急性肺部炎症过程,这些分子在肺泡-毛细血管屏障的损伤中发挥重要作用[31]㊂32 H I F-1与A L I的治疗321 H I F-1抑制与A L I A L I的缺氧及炎症反应都与H I F-1密切相关㊂实验证据表明,H I F-1参与了A L I的急性期与慢性期的全过程,目前很多研究都致力于通过药物抑制H I F-1途径来治疗A L I㊂阿托伐他汀可以通过下调H I F-1α-连环蛋白通路,降低百草枯中毒诱导的上皮-间充质转化,减轻大鼠百草枯中毒引起的肺损伤和肺纤维化,且这种效应与剂量有关[32]㊂盐酸戊乙奎醚可以抑制H I F-1α㊁I L-1β和I L-6表达水平,减弱大鼠的重症急性胰腺炎相关A L I的严重程度[33]㊂缺血前给予右美托咪定可通过调控P I3K/A k t/H I F-1α信号通路,在大鼠肺缺血再灌注损伤中起到保护作用[34-35]㊂57-二羟基-8-甲氧基黄酮对内毒素诱导的A L I的保护机制与上调抗氧化酶㊁抑制核转录因子κB磷酸化和H I F-1的上调有关[36]㊂丙泊酚通过降低H I F-1α㊁B c l-2/E1B-19k D a相互作用蛋白3和细胞因子的产生,减少脂多糖诱导的大鼠肺上皮细胞凋亡,预防脓毒症所致A L I[37]㊂此外,一些传统中草药也被证明可以通过抑制H I F-1途径治疗A L I㊂大花红景天萃取物通过下调H I F-1α的靶基因血浆内皮素1和血管内皮生长因子的水平,保持肺泡-毛细血管屏障的完整性,减轻高原肺水肿[38]㊂丹参㊁白藜芦醇等也被证明可以通过抑制H I F-1途径来治疗A L I[39-41],这为传统中医药治疗A L I提供了科学依据,同时在A L I的药物治疗方面提供了新的研究思路㊂322 H I F-1在A L I中的保护作用虽然目前大多数研究都证实可以通过抑制H I F-1途径减轻A L I,但在一些研究中,H I F-1却被发现可以在多种病因导致的A L I中起到保护作用㊂骨髓间充质干细胞可以在损伤肺组织内分化为肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞,增加肺泡表面活性物质的分泌,减少炎症反应,抑制炎症介质的释放㊂百草枯中毒后肺组织中H I F-1α的表达上调,通过血管内皮生长因子的介导对骨髓间充质干细胞发挥显著的增殖动员作用[42]㊂在脂多糖联合急性缺氧诱导A L I大鼠模型中,缺氧可通过激活肺泡巨噬细胞T L R4信号通路加重A L I炎症,靶向上调H I F-1α可以抑制T L R4基因启动子活性,从而抑制T L R4表达和巨噬细胞炎症,提示H I F-1α与T L R4的交互作用通路在A L I中的潜在治疗和预防价值[43]㊂E c k l e 等[44]报道了H I F-1α通过优化肺泡上皮碳水化合物代谢来减轻A L I㊂M a g n a n i等[45]报道了H I F-1介导的蛋白激酶C z e t a降解可以稳定质膜钠钾A T P酶,以防止缺氧引起的肺损伤㊂这些研究揭示了H I F-1在A L I期肺保护中的惊人作用,为研究H I F-1与A L I的治疗提供了另一个重要的方向㊂4结语A L I与A R D S的病理生理学表现为过度炎症反应,通过破坏肺泡-毛细血管屏障导致富含蛋白的肺水肿液积聚, H I F-1是这些过程中的重要参与者,且参与过程是复杂的,尤其是关于H I F-1在肺血管渗漏方面的作用还存在争议㊂此外,进一步阐明H I F-1在肺多种氧敏感通路中的作用,探索肺泡上皮细胞的凋亡机制都可能成为下一步研究的方向㊂在A L I的治疗方面,虽然目前大多数研究都证实可以通过抑制H I F-1途径减轻A L I,但在肺挫伤㊁移植和其他肺损伤的病例中却发现,H I F-1的升高对恢复和生存是有利的[14],这些都为H I F-1在A L I乃至危重症医学治疗中的应用提供了新思路㊂总之,更全面深入地了解H I F-1在A L I/A R D S中的作用,有助于更好地理解这种常见肺部疾病的发病机制,并为新的治疗方法提供新的靶点和预后生物标志物㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 P a r e k hD D a n c e rR C T h i c k e t tD R A c u t el u n g i n j u r y JC l i n M e d L o n d2011116615-618D O I107861c l i n m ed i c i n e11-6-6152 B u t tY K u r d o w s k aA A l l e nT C A c u t e l u n g i n j u r y a c l i n i c a la n dm o l e c u l a rr e v i e w J A r c h P a t h o lL ab M e d20161404345-350D O I105858a r p a2015-0519-R A3S p a d a r oS P a r k M T u r r i n iC e ta l B i o m a r k e r sf o ra c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s ss y n d r o m ea n d p r o s p e c t s f o r p e r s o n a l i s e dm e d i c i n e J J I n f l a mm L o n d2019161D O I101186s12950-018-0202-y4 W i l l i a m s A E C h a m b e r s R C T h e m e r c u r i a l n a t u r e o f㊃7881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. All Rights Reserved.n e u t r o p h i l s s t i l l a n e n i g m a i nA R D S J A mJ P h y s i o l L u n gC e l lM o lP h y s i o l20143063L217-L230D O I101152a j p l u n g0031120135 O'K a n eC M M c K e o w n S W P e r k i n s G D e ta l S a l b u t a m o lu p-r e g u l a t e sm a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e-9i nt h ea l v e o l a r s p a c ei n t h e a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e J C r i t C a r eM e d20093772242-2249D O I101097C C M 0b013e3181a5506c6 N a t h a n iN P e r k i n s G D T u n n i c l i f f e W e t a l K e r b s v o nL u n g r e n6a n t i g e ni sa m a r k e ro f a l v e o l a r i n f l a mm a t i o nb u t n o to fi n f e c t i o ni n p a t i e n t s w i t h a c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e J C r i tC a r e2008121R12D O I101186c c67857 T a k e u c h i O A k i r a S P a t t e r n r e c o g n i t i o n r e c e p t o r s a n di n f l a mm a t i o n J C e l l20101406805-820D O I101016j c e l 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缺氧相关分子
缺氧相关分子缺氧相关分子是一个涉及生物学、医学和多个其他领域的重要主题。
缺氧是指生物体或细胞在无法获得足够氧气以维持其正常功能时所处的状态。
缺氧环境下，生物体会产生一系列适应性反应，其中涉及多种关键分子的表达和调控。
一、缺氧感应分子1、HIF-1（缺氧诱导因子-1）：是缺氧反应中最关键的转录因子之一。
在缺氧条件下，HIF-1会积累并激活一系列与缺氧适应相关的基因，如促红细胞生成素（EPO）和血管内皮生长因子（VEGF）。
2、EPO（促红细胞生成素）：由肾脏在缺氧时产生，主要作用是刺激骨髓中的红细胞生成。
EPO的增加有助于增加血液中的氧气携带能力。
二、能量代谢相关分子1、LDH（乳酸脱氢酶）：在缺氧条件下，细胞会通过糖酵解途径产生能量，而不是通过氧化磷酸化。
LDH是这一过程中的关键酶，催化丙酮酸还原为乳酸。
2、ATP（三磷酸腺苷）：虽然缺氧条件下ATP的产生减少，但细胞会通过其他途径（如糖酵解）来维持其能量需求。
三、氧化还原平衡相关分子1、GSH（谷胱甘肽）：是一个重要的抗氧化剂，有助于清除由缺氧引起的活性氧（ROS）和自由基。
2、SOD（超氧化物歧化酶）：能够将超氧化物转化为氧气和过氧化氢，从而保护细胞免受氧化应激的损害。
四、血管生成相关分子1、VEGF（血管内皮生长因子）：在缺氧条件下，VEGF的表达会上调，促进新血管的生成，从而改善组织的氧气供应。
2、Angiopoietin：与VEGF协同作用，促进血管的稳定和成熟。
五、细胞凋亡相关分子1、Bcl-2家族蛋白：包括抗凋亡蛋白（如Bcl-2和Bcl-xL）和促凋亡蛋白（如Bax和Bak）。
缺氧可能会导致细胞凋亡增加，而Bcl-2家族蛋白在这一过程中起到关键作用。
2、Caspases：是一组与细胞凋亡相关的蛋白酶，能够在缺氧诱导的细胞凋亡中发挥作用。
缺氧环境下，生物体通过复杂的分子机制来适应和应对氧气的不足。
这些分子在缺氧反应中扮演着至关重要的角色，从感应缺氧到调整能量代谢、维持氧化还原平衡、促进血管生成以及调控细胞凋亡等多个方面，共同构成了缺氧适应的分子网络。
缺氧诱导因子-1的稳定性调节
缺氧诱导因子-1的稳定性调节刘波【期刊名称】《遵义医学院学报》【年(卷),期】2012(035)006【总页数】5页(P548-552)【关键词】缺氧诱导因子-1;稳定性调节【作者】刘波【作者单位】遵义医学院药理学教研室暨贵州省基础药理重点实验室,贵州遵义563099【正文语种】中文【中图分类】R971缺氧诱导因子－1(hypoxia－inducible factor－1，HIF－1)是在研究缺氧诱导的红细胞生成素(erythropoietin，EPO)的基因表达时发现的一种DNA结合蛋白，其分布和作用十分广泛，目前已确定的靶基因已有130多种，且这些基因编码的蛋白参与血管再生与重塑、促进神经再生、葡萄糖的运输及酵解、红细胞生成、氧化应激和炎性等多种病理生理过程。
本文结合国内外对HIF－1的研究报道，系统综述了HIF－1的结构及其稳定性调节。
1 HIF的结构和稳定性调节Semenza［1］等于1992 年最先确立了 HIF －1 的组成结构，并证明了其cDNA的编码顺序。
它属于PAS家族(PER－ARNT－SIM)，由120KD的氧依赖性β亚基和91/93/94KD的非氧依赖性β亚基组成的异二聚体转录因子，α和β亚单位均属于碱性螺旋－环－螺旋(basic helix－loop－helix，bHLH)家族。
HIF－β又称芳香烃受体核转运蛋白，在细胞内稳定表达，不受氧浓度的影响。
而HIF－α是决定HIF生物学活性的亚基，HIF－α表达对细胞内氧浓度高度敏感，被称为“缺氧基因表达的总开关”。
在常氧条件下，HIF－lα的表达与降解处于动态平衡，只有5 min的极短的半衰期，细胞内的HIF－1α表达后，脯氨酸羟化酶(proline hydroxylase，PHD)立即加载到HIF－1α亚基氧依赖降解区(oxygen－dependent degradation domain，ODD区)Pro402或Pro564上，形成脯氨酰残基。
什么是缺氧诱导因子
如对您有帮助，可购买打赏，谢谢什么是缺氧诱导因子导语：缺氧，相信我们大家都是比较熟悉的，但是对于缺氧诱导因子，我们大部分人都是不了解的，可以说完全都不知道是什么，其实我们还是需要了解一缺氧，相信我们大家都是比较熟悉的，但是对于缺氧诱导因子，我们大部分人都是不了解的，可以说完全都不知道是什么，其实我们还是需要了解一下关于这方面的信息的。
下面为大家介绍关于缺氧诱导因子，希望大家可以了解一下。
缺氧诱导因子-1 ，即低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)是1992年Semenza和Wang首先发现的，随后确立了HIF-1的结构，并证明了其cDNA的编码顺序。
HIF-1普遍存在于人和哺乳动物细胞内，常氧下(21%O2)也有表达，但合成的HIF-1蛋白很快即被细胞内氧依赖性泛素蛋白酶降解途径所降解，只有在缺氧条件下HIF-1才可稳定表达。
在细胞中，HIF信号级联反应会受到缺氧状态的影响。
在缺氧状态下，通常会让细胞持续的细胞分化。
然而，缺氧状态促进了血管新生，对于胚胎中的血管系统与癌症肿瘤来说非常重要。
伤口处的缺氧状态，也促进了角质细胞的移动与上皮组织的修护。
[1]在普遍情况下，HIF是发育的重要关键。
在哺乳动物中，若缺少了HIF-1的基因，将导致胎儿死亡。
HIF-1已经被证实，对于软骨细胞的存亡有重大的影响，他能使软骨细胞适应在骨骼间生长板的缺氧环境。
缺氧诱导因子在人类的代谢调节中，属于一个核心角色。
[1] HIF中α亚基上的脯氨酸残会透过HIF脯氨酰羟化酶羟基化，而使其能被VHL E3泛素连接酶辨识并泛素化，之后透过蛋白酶体使其被快速降解。
这只会发生在含氧量正常的条件。
但在缺氧条件下，HIF脯氨预防疾病常识分享，对您有帮助可购买打赏。
2021年高考生物考前冲刺角度6与诺贝尔奖有关的试题含解析
与诺贝尔奖有关的试题(建议用时：30分钟)1.2017年诺贝尔生理学或医学奖授予3位美国科学家，以表彰他们发现了“调控昼夜节律的分子机制”。
右图表示人体生物钟的部分机理，他们发现下丘脑S细胞中基因表达产物per 蛋白的浓度呈周期性变化，在夜晚不断积累，到了白天又会被分解，per蛋白的浓度变化与昼夜节律惊人一致。
下列叙述正确的是( )A．③过程中per蛋白抑制细胞核中per基因表达体现了负反馈调节机制B．①过程的产物运出细胞核与per蛋白运入细胞核体现了核孔可自由运输大分子C．per基因控制人体昼夜节律，其只存在于人体下丘脑S细胞中D．per蛋白的浓度变化与基因调控有关而与环境无关2．(2020·某某某某阶段检测)美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家本庶佑共同获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。
艾利森发现抑制CTLA4分子活性能使T细胞大量增殖而发挥免疫功能。
本庶佑则在T细胞上首次发现了PD1分子，PD1和CTLA4相似，抑制PD1则能够活化T细胞，刺激生物体免疫功能。
研究进一步发现：CTLA4与PD1联合疗法对晚期黑色素瘤效果显著。
可见，治疗人体疾病的有效手段之一是从根本上提高人体的免疫力。
据此分析，以下说法错误的是( )A．T细胞大量增殖会增强机体的体液免疫和细胞免疫功能B．注射特异性结合CTLA4和PD1的抗体可增强人体的免疫功能C．一个人是否会患癌症以及癌症治疗的效果，都与人体免疫力有关D．CTLA4与PD1联合疗法就是通过同时口服CTLA4与PD1来治疗癌症3．2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者指出，在富氧环境下，VHL(一种蛋白质)会结合HIF1α(缺氧诱导因子的组成成分之一，其在常氧或富氧时会被降解)，使HIF1α被“标记”，从而被相应蛋白酶分解。
缺氧诱导因子_HIF_1_的结构_调节与靶基因研究进展
2005,25(9):3563.[12]Arnold J M,M ok SC,Purdie D,et al.Decreased expres sion of the Id3geneat 1p36.1i n ovarian adenocarcinomas[J].Br J Cancer,2001,84(3):352.[13]Damdi nsuren B,Nagano H,Kondo M,et al.Expression of Id proteins inhuman hepatocellular carci noma:relevance to tumor dedifferentiati on[J].Int.J.Oncol,2005,26(2)319.[14]Gupta GP,Perk J,Acharyya S.ID genes mediate tumor rei nitiati on duri ngbreas t cancer lung metastasis[J ].Proc Natl Acad Sci,2007,104(49):19506.[15]Asirvatham AJ,Care y J P,Chaudhary J.ID1 ,ID2 ,and ID3 regulatedgene expression i n E2A positive or negative prostate cancer cells[J ].Prostate,2007,67(13):1411.[16]Ts uchiya T,Okaji Y,Tsuno N H,et al.Targeti ng Id1and Id3inhibi tsperitoneal metastasis of gas tric cancer [J ].Cancer Sci,2005,96(11):784.[17]Kee Y,Bronner Fraser M.To proliferate or to Id3in cell c ycle progression and survival of neural progenitors[J].Genes Dev,2005,19(6):744.[18]Stighall M,Manetopoulos C,Axelson H,et al.High ID2protein expression correlates with a favourable prognosis i n patients with pri mary breas t cancer and reduces cell ular invasiveness of breast cancer cells [J].Int J Cancer,2005,115(3):403.[19]Vandeputte D A,Troos t D,Leenstra S,et al.Expres sion and distributi onof i d helix loop helix proteins in human astrocytic tumors[J].Glia,2002,38(4):329.(收稿日期:2010-04-16)*通讯作者文章编号:1007-4287(2011)01-0177-03缺氧诱导因子(HIF 1)的结构、调节与靶基因研究进展邢英琦,徐 静,李 琳,江新梅*(吉林大学第一医院神经内科,吉林长春130021)O 2对于所有微生物的生存至关重要,是维持细胞内能量平衡的有氧代谢必不可少的物质。
缺氧诱导因子-1信号转导通路的研究进展
·８４·困讣压学呼吸系统分册２００３年第２＝｛卷第２期缺氧诱导因子一１信号转导通路的研究进展南华大学附属第三医院呼吸病研究室（衡阳４２１９００）李炽观综述载爱国审校摘要缺氧诱导因子１（ＨＩＦ１）是机体细胞在低氧环境中产牛的一种结合ＤＮＡ蛋山质因子．枉低氧信号转导中起刮一个咀曼的中介作Ⅲ．通过转录水平参与对低氧反应基因的调控，从Ｉｆｉｊ使机体刘低氧刺激作出复朵的病理生理反Ｊ矗。
但其洋细的信号转导通路机制还未完全清楚关键词缺氧诱导因子１；信号转导通路；低氧低氰环境中，机体及细胞对缺氧的反应极其复杂。
细胞适应低氧环境足通过对一些特殊基因的凋甘来文现的，象血管内发细胞生长因子（ＶＥＧＦ）、红细胞生成素（ＥＰ（））和ＨＩＦ一１。
其巾，Ｉ¨Ｆ１足一个蕈要的中介物质。
通过它进而对一系列的低氧反应基凶（ｂｙｐｏｘ［ａｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｇｅｎｅｓ．ＨＲＧ）进行转录调节．从而产牛·系列的生理适应，如红细胞生成增多．使携氧能力增强；血管再生和重建；糖酵解能力增强．使尤氧条什下ＡＴＰ乍成增多，以满足组织细胞的能星代谢。
但低氧环境下，细胞是通过何种信号转导通路产生Ｈ１Ｆ一１还未完全清楚。
本文就其可能的信号转导通路作一综述。
１缺氧诱导园子－ｌＨＩＦ一１是在缺氧诱导的细胞核抽取物中发现的一种Ｉ）ＮＡ结台挫蜇自质分了，被认为足信号转导通路中晌一个关键成分。
结构分析表明ＨＩＦ１丰要以异源二聚体形式存在。
由分子质量为１２０ｋｕ的ｄ亚基（１１１Ｆ１ｎ）和由９１／９３／９４ｋｉｉ＿种１３亚基（Ｈ１Ｆ—１０）绀成。
在活性的ＨＩＦ一１中。
ＨＩＦ１以双亚基形式和ＩＩｌＦｌ结合位点ＤＮＡ相互作用，进行转求调控。
ＨＩＦ一１“为ＨＩＦｌ所特有，仅在缺氧细胞孩中存存。
常氧环境中，ＨＩＦ—ｌｅｔ的含量甚微，很难检测到．『『『『存低氧环境中．ＨＩＦ一１ａ却大量集聚并转移至细胞核中，此过程称作核转位。
其可能机制是常氧ｒＪ“生的ＨＩＦ一１Ｑ被ｖｏｒｌ—ｈｉｐｐｅｌ—ｌｉｎｄａｕ蛋白结台而被修饰，从而成为Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ蛋白酶降解的靶ＬＩ标。
缺氧诱导因子HIF-2α和HIF-1α在血管生成调控中的差别
缺氧诱导因子HIF-2α和HIF-1α在血管生成调控中的差别夏宇【期刊名称】《检验医学与临床》【年(卷),期】2017(014)012【总页数】3页(P1838-1840)【关键词】缺氧诱导因子-1α;缺氧诱导因子-2α;血管内皮生长因子;Notch;血管生成【作者】夏宇【作者单位】赣南医学院2015级研究生班,江西赣州341000【正文语种】中文恶性肿瘤在生长过程中，由于组织增生过快必然会造成局部组织严重缺氧，实体肿瘤形成过程中一个关键步骤就是对缺氧的适应。
肿瘤的缺氧适应主要由缺氧诱导因子(HIF)调节，HIFs通过诱导、调控血管生成相关基因，如血管内皮生长因子(VEGF)、Notch等的表达从而促进血管生成，是肿瘤实现缺氧适应最重要的方式之一。
HIF是由α亚基和β亚基组成的异源二聚体。
虽然HIF-1α和HIF-2α有着42%的相同氨基酸序列，但许多研究表明二者在血管生成调控中存在差别，HIF-1α主要调控血管新生，而HIF-2α主要调控血管功能性成熟。
本文就HIF-1α、HIF-2α在血管生成调控中存在的差别综述如下。
氧是细胞代谢、信号转导等的关键基质，氧与多细胞生物的存活及正常生理功能密切相关。
而缺氧是生理过程以及诸如恶性肿瘤等病理情况下的一个基本特征，维持氧稳态最重要的分子机制是通过HIF诱导相关基因的表达从而介导细胞对缺氧的适应性反应。
HIF是1992年由Semenza和wang首先发现的[1]，HIF家族主要有3种亚型，分别是HIF-1、HIF-2及HIF-3，其中参与调节细胞适应性缺氧的主要是HIF-1和HIF-2。
3种HIF均是由一个独特的α亚基和一个β亚基[芳香烃受体核转位蛋白(ARNT)]形成的异源二聚体转录因子，均含有相同的HIF-1β亚基[2]，HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α及HIF-1β均具有哺乳动物基本的碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)和PAS(PRE-ARNT-SIM)结构，属于bHLH-PAS家族[3]。
HIF-1的调控及抗肿瘤相关基因治疗
HIF-1的调控及抗肿瘤相关基因治疗丁婕妤;翁苓苓;王璇;张闽光【摘要】缺氧诱导因子-1 (hypoxia-inducible factor,HIF-1)是细胞缺氧状态下的关键调控蛋白,作为调节肿瘤细胞缺氧适应、细胞活性、肿瘤血管形成、肿瘤侵袭性和恶性程度的中枢.控制HIF-1的活性及其下游基因的表达,有望成为抗肿瘤治疗的有效途径.本文就HIF-1的结构、表达的调控、相关基因治疗作一综述.【期刊名称】《中国中西医结合影像学杂志》【年(卷),期】2016(014)002【总页数】4页(P220-223)【关键词】肿瘤;缺氧诱导因子-1;基因疗法【作者】丁婕妤;翁苓苓;王璇;张闽光【作者单位】上海中医药大学附属市中医医院放射科,上海200071;上海中医药大学附属市中医医院放射科,上海200071;上海中医药大学附属市中医医院放射科,上海200071;上海中医药大学附属市中医医院放射科,上海200071【正文语种】中文缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor，HIF-1）是细胞在缺氧状态下的关键调控蛋白，通过调节一系列细胞因子和生长介质的表达及蛋白质合成，对肿瘤血管的形成和对肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭、凋亡、能量代谢等作用有着重要的影响［1］。
HIF-1由Semenza等［2］首次分离提取得到，可调节200多种靶基因表达水平，目前被视为调节肿瘤细胞缺氧适应、促进肿瘤血管形成、提高肿瘤细胞活性、增强肿瘤侵袭性和恶性程度的中枢［3］。
HIF-1抑制剂可能通过影响肿瘤细胞的代谢，使肿瘤细胞对抗癌药物更敏感［4］。
本文就HIF-1的结构、表达的调控、相关基因治疗作一综述。
HIF-1是由α、β亚基以异源二聚体形式组成的，其中α亚基为氧调节亚基，β亚基为组成性表达的亚基，是由芳香烃受体核转运蛋白（aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator，ARNT）构成的异二聚体转录因子，两者均属于碱性螺旋-环-螺旋转录因子超家族PAS亚家族bHLH（basic helix-loop-helix）/PAS（PER-ARNT-SIM）成员。
缺氧诱导因子-1α在骨折愈合中的作用
•综述•缺氧诱导因子-1!在骨折愈合中的作用**基金项目：国家自然科学基金面上项目（项目编号：81670961）田原野同济大学附属口腔医院住院医师博士生上海 200070康非吾通讯作者同济大学附属口腔医院主任医师教授上海200070田原野康非吾【摘要】颌面部骨折是口腔颌面外科的常见病及多发病，而骨折的愈合是一个极其复杂且缓慢的过程，骨折愈合过程主要包括骨生成、骨吸收以及骨血管生成等环节。
骨折后由于血运中断，使骨折断端骨组织逐渐成为缺氧状态。
骨组织在缺氧条件下会产生一系列代偿反应，缺氧诱导因子-1!是氧依赖性的转录激活因子，作为对 局部氧环境进行感受和应答的核心分子——缺氧诱导因子-1!在骨愈合过程中的骨生成、骨吸收以及骨内血管 的生成中能调节多种蛋白和信号通路，这些蛋白和信号能影响骨折的愈合过程o 虽然骨折的愈合是一个缓慢而复 杂的过程，但是有望通过药理学手段调控HIF/HEGF 通路及HIF/W?t 通路改变骨折愈合进程，加速骨折修复。
现本文就缺氧诱导因子-1!在骨折愈合中的作用做一综述。
关键词：缺氧诱导因子-1!；骨折愈合；骨生成；骨吸收；骨血管生成［中国图书分类号］R782 ［文献标识码］A D01:10.19749/.cjgd.l672-2973.2021.03.012The role of hypoxia-inducible factor-la in fracture healingTIAN Yuan —ye, KANG Fei —wu. (Department of Oral and Maxillofacial Surgery, School D Hospital of S tomatology, TongjiUniversity, Shanghai, 200070, China)［Abstract ］ Maxillofacial fracture is a common and frequently-occurring disease in oral and maxillofacial surgery, andfracture healing is an extremely complicated and slow process. The fracture healing process mainly includes bone formation, bone resorption and bone angiogenesis. Due to the interruption of blood supply after the fracture, the bone tissue at thefractured end gradually became hypoxic. Bone tissue will produce a series of compensatory responses under hypoxicconditions. Hypoxia-inducible factor-l ! is an oxygen-dependent transcriptional activator, as a core molecule that senses and responds to the local oxygen environment. In the process of bone healing, bone formation, bone resorption, and theformation of blood vessels, hypoxia-inducible factor-1! can regulate a variety of proteins and signal pathways. These proteins and signals can affect the healing process of fractures. Although fracture healing is a slow and complicated process, it is expected that the HIF/VEGF pathway and HIF/Wnt pathway can be controlled by pharmacological means to change thefracture healing process and accelerate fracture repair. This article reviews the role of hypoxia-inducible factor-1 ! in fracture healing.Key words: hypoxia-inducible factor-1!； fracturehealing; osteogenesis; bone absorption; bone angiogenesis骨是血管化程度较高的组织，骨内有丰富的血供来维持其营养和氧浓度，其血供大约占心排血量 的10%,但由于闭合性骨折、炎症、感染、肿瘤等许多局部或全身性因素可以造成骨组织内血流中断 或减少，从而引发组织缺氧⑴。
缺氧诱导因子新进展_马玲
Hypoxia-inducible Factor：Recent Advances
ＭＡ Ｌｉｎｇ，ＪＩＮ Ｙｕ－ｎａｎ， ＹＵ Ｙａｎ－ｑｉｕ＊
（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈｉｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ １１０００１Ｃｈｉｎａ）
解剖科学进展 Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００９，１５（２）：２３７￣２４１
缺氧诱导因子新进展
马 玲， 金玉楠， 于艳秋＊
（中国医科大学 病理生理学教研室，辽宁 沈阳１１０００１）
【摘要】目的 缺氧诱导因子是细胞对于缺氧主要的应答因子，缺氧诱导因子由α和β两个亚基组成。缺 氧、重金属、细胞因子等能抑制α亚基的降解，α亚基与β亚基结合成有活性的异二聚体，转移到细胞核内， 调节多种靶基因的转录。缺氧诱导因子除参与缺氧时细胞稳态的维持，还在胚胎发育，细胞分化，肿瘤生长中 发挥作用。
ＨＩＦ－１由 １２０ｋＤ的 α 亚 基 （ＨＩＦ－１α ）和 ９１／９３／ ９４ｋＤ的β亚基（ＨＩＦ－１β）组成， ＨＩＦ－１α为ＨＩＦ－ １所特有。ＨＩＦ－１β又称为芳香烃受体核转运蛋白 （ ａｒｙｌ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｎｕｃｌｅａｒ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｏｒ， ＡＲＮＴ）为哺乳动物芳香烃受体复合物的亚基。ＨＩＦ－ １α与ＨＩＦ－１β均为基本的螺旋环螺旋（ｂａｓｉｃ－ｈｅｌｉｘ－ ｌｏｏｐ－ｈｅｌｉｘ，ｂＨＬＨ）转录因子超家族成员，具有Ｐｅｒ－ ＡＨＲ／ＡＲＮＴ－Ｓｉｍ（ＰＡＳ）结构域，为约５０个氨基酸重 复序列，由Ｈｉｓ－Ｘ－Ｘ－Ａｓｐ基序构成。ｂＨＬＨ 和ＰＡＳ结 构域共同形成二聚体形成界面［３］。ＨＩＦ－１α的Ｎ端包 含ｂＨＬＨ和ＰＡＳ结构，介导异源二聚体的形成及其与 ＤＮＡ的结合。而Ｃ端则为在人与鼠１００％保守的两个 反式转录激活结构（ ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ，ＴＡＤ）， ＴＡＤ－Ｎ和ＴＡＤ－Ｃ，分别位于５３１－５７５位氨基酸和７８６－ ８２６位氨基酸，另有报道认为是分别位于５４９－５２８位 氨基酸和７７５－８２６位氨基酸。在ＴＡＤ－Ｎ和ＴＡＤ－Ｃ中间 的５７６－７８５位氨基酸为抑制结构域（ＩＤ）降低ＴＡＤ的 活性，在常氧时此抑制作用更明显［４］。人的ＨＩＦ－１α
缺氧诱导因子(HIF-1)与炎症关系的研究进展
缺氧诱导因子(HIF-1)与炎症关系的研究进展机体的生长发育与代谢活动需要体内氧气的稳定和平衡，当机体受到低氧刺激的时候，体内大量基因参与缺氧过程在转录水平的协调性调节。
缺氧诱导因子(HIF-1)是在缺氧条件下表达的一种转录调节因子。
它是感受氧浓度相关的转录因子。
随着研究的进展，对其结构、功能及上下游信号通路的有了进一步认识，目前有观点认为它是炎症反应的“开关”。
本文就缺氧诱导因子与其在炎症反应的作用，简要综述。
1.HIF-1的概述缺氧诱导因子的发现及结构，在20世纪90年代，由Semenza和Wang等人[1]从促红细胞生成素基因表达时发现。
随后确立了HIF-1的结及其cDNA的编码序列。
HIF-1是由HIF-1а和HIF-1β两个亚基所构成的异源二聚体.HIF-1а是其活性域,由4个功能结构域组成，分别是bHLH结构域、PAS(Per-aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-Sim)结构域、ODD(oxygen-dependent degradation domain)结构域、TAD(transactivation domains, N-TAD, C-TAD)结构域。
bHLH区与PAS区负责参与蛋白二聚体的形成及DNA结合。
ODD是氧依赖结构降解域，是HIF-1降解的必须物，对其活性起重要作用。
TAD为两个转录活化所需的反式激活结构域，相对独立存在HIF-1а的羧基端，分别为N-TAD和C-TAD，其在常氧条件下，抑制HIF-1 a的转录激活。
在常氧情况下，HIF-la在特殊的脯氨酸羟化酶(PHD)的羟化作用以及与肿瘤抑制蛋白(pVHL)结合，被泛素化并降解。
在缺氧的环境中，PHD的活化受到限制，由于没有被脯氨酸残基羟基化，pVHL不能识别HIF-la，使蛋白水解率降低。
HIF-la蓄积，表达增强。
激活其下游的信号通路，从而参与HIF信号通路的调节[2].目前研究表明，HIF-1a能够控制下游100多种基因的表达，这些基因表达后参与血管形成和红细胞生成，与能量代谢和细胞存活、凋亡等活动，以维持组织、细胞在缺氧条件下内环境的稳定[3]。
缺氧诱导因子(HIF—1α)、M2型丙酮酸激酶(PK—M2)在肿瘤细胞中的研究进展
缺氧诱导因子（HIF—1α）、M2型丙酮酸激酶（PK—M2）在肿瘤细胞中的研究进展作者：张楠偰光华廉卿朴鹤云来源：《中国保健营养·中旬刊》2014年第02期【中途分类号】R473.73 【文章标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）02-0500-02缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是一个缺氧条件下稳定，在正常氧分压时通过泛素-蛋白体酶系统水解的蛋白质。
国内目前尚缺乏HIF因子与PKM2在肿瘤细胞中的表达以及相互关系的研究报道。
本文拟就HIF因子与PKM2之间存在的联系以及可能存在的几种分子通路的研究进展作一介绍。
1 缺氧引导因子（HIF）的结构、功能及调节缺氧是肿瘤普遍存在的现象，由于肿瘤的快速生长以及血供相对不足导致其微环境处于相对乏氧状态，此时肿瘤细胞可表现出向周围组织浸润生长、转移等生物学特性。
而缺氧诱导因子HIF在这些过程中起着中枢纽带的作用，它通过反式激活作用于缺氧反应元件HRE，激活下游靶基因的表达，改变组织的血管生成和代谢变化来维持氧的稳态，对肿瘤组织还参与其发生、发展和转移。
生化研究表明，HIF-1是一个异源二聚体，由120-KDa HIF-1α亚基和91-94 KDa的HIF-1β/ARNT亚基组成，两亚基均属bHLH -PAS家族的成员。
其中α亚基还包括HIF-2α和HIF-3α两种成员，但在组成异源二聚体时只有一种α亚基与β亚基结合。
α亚基及β亚基具有以下共同特点：1）具有基本的螺旋-环-螺旋（bHLH）结构域，介导二聚体形成；2）具有PAS区域，与bHLH共同构成一个蛋白/蛋白二聚体功能界面；3）C末端有两个反式激活结构即N-TAD和C-TAD，对反式激活起调节作用。
其中在N-TAD中含有一约200个氨基酸结构，是降解作用部位及降解必需结构，称为氧依赖的降解结构域。
氧分压是调节HIF-1α的主要生理性因素，一般认为缺氧依赖的HIF-1α激活是一个多步骤和多因子参与的过程。
缺氧诱导因子1α(HIF-1α)
·综述·DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.09.024缺氧诱导因子1α（HIF-1α）/Yes相关蛋白（YAP）在非酒精性脂肪性肝病中的调控作用张华，寇萱萱，邓婧鑫，张建刚兰州大学基础医学院病理学研究所，兰州 730000通信作者：张建刚，************.cn（ORCID： 0000－0002－4143－9461）摘要：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是目前最为常见的慢性肝病，并与多种代谢性疾病密切相关，如2型糖尿病、胰岛素抵抗，以及与高血压和血脂异常相关的心脑血管并发症。
NAFLD病因和病理机制复杂，微环境因素和基因表达调节异常存在于疾病进展的各个阶段，并通过累加效应促进疾病发展。
缺氧诱导因子（HIF）是核转录因子、Yes相关蛋白（YAP）是转录辅助调节因子，二者通过调节肝脂质沉积与氧化应激，促进炎性因子释放，与NAFLD进展密切相关。
本文对HIF－1α/YAP在NAFLD及其相关代谢性疾病进展中的作用进行综述，为探索NAFLD疾病进展过程中的相关治疗靶点提供理论依据。
关键词：非酒精性脂肪性肝病；代谢综合征；缺氧诱导因子1， α亚基； Yes相关蛋白基金项目：国家自然科学基金（81670776， 81970734）Regulatory role of hypoxia－inducible factor－1α/Yes－associated protein in nonalcoholic fatty liver disease ZHANG Hua，KOU Xuanxuan，DENG Jingxin，ZHANG Jiangang.（Institute of Pathology，School of Basic Medical Sciences， Lanzhou University， Lanzhou 730000， China）Corresponding author： ZHANG Jiangang，************.cn（ORCID： 0000－0002－4143－9461）Abstract：Nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）is the most common chronic liver disease in the world and is closely associated with a variety of metabolic diseases，such as type 2 diabetes，insulin resistance，and cardiovascular and cerebrovascular complications associated with hypertension and dyslipidemia. NAFLD has complex etiologies and pathological mechanisms， and abnormal microenvironmental factors and gene expression regulation exist in all stages of disease progression and promote disease progression through cumulative effects. Hypoxia－inducible factors are hypoxia－inducible transcription factors，and Yes－associated protein （YAP）/transcriptional coactivator with PDZ－binding motif is a transcriptional coactivator，both of which are closely associated with the progression of NAFLD by regulating lipid deposition and oxidative stress in the liver and promoting the release of inflammatory factors. This article reviews the role of hypoxia－inducible factor－1α/YAP in the progression of NAFLD and its related metabolic diseases，so as to provide a theoretical basis for related therapeutic targets in the progression of NAFLD.Key words：Non－alcoholic Fatty Liver Disease； Metabolic Syndrome； Hypoxia－Inducible Factor 1， alpha Subunit； Yes－associated ProteinResearch funding：National Natural Science Foundation of China （81670776， 81970734）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指影像学检查证实肝脂质沉积，且排除继发性原因（如病毒、药物、自身免疫等）和过度饮酒（男性≥30 g/d，女性≥20 g/d）［1］。
缺氧诱导因子-1在肿瘤中的调节作用
【关键词】缺氧诱导因子－１；转录；信号通路；翻译；肿瘤
Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ＿ｌ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ＳＨＵ Ｈｏｎｇ—ｍｅｉ，ＺＨＡＯ Ｃｈｅｎｇ—ｌｉｎｇ。ＣＨＥＮ Ｙｕ—ｑｉｎｇ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｔｈｅ Ｆ计ｓｔ Ａｆ｛ｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｂｅｎｇｂｕ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｎｇｂｕ ２３３００４．ｏｌｉｎａ
旦隧壁堡盘查！！！！堡；旦筮！！鲞箜！塑！！！』曼！！匹！！曼些！竺！！；！！！：∑！！：！！！堕！：！
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缺氧诱导因子-
缺氧诱导因子-摘要】目的：探讨缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）与血管内皮生长因子（VEGF）在鼻咽癌中的表达及其临床病理学意义以及两者之间的相关性。
方法：采用免疫组化SP法，检测52例鼻咽癌组织中HIF-1α与VEGF的表达，并以20例鼻咽慢性炎症组织为对照作统计学分析。
结果：52例鼻咽癌组织中HIF-1α与VEGF的表达阳性率分别为57.7%（30/52）和63.5%（33/52），HIF-1α与VEGF阳性染色均呈棕黄色细颗粒状，前者表达于细胞核，后者表达于细胞质。
鼻咽慢性炎症组织HIF-1α与VEGF的表达均呈阴性，两者与其在癌组织中的表达有非常显著性差异（P﹤0.01）。
结论：在鼻咽癌中，HIF-1α与VEGF有较高的阳性表达，HIF-1α可能通过上调VEGF的表达，在鼻咽癌的发生发展及侵袭转移中发挥作用。
【关键词】鼻咽癌；缺氧诱导因子-1α；血管内皮生长因子【中图分类号】R739.62 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）01-0172-02鼻咽癌是我国南方常见的恶性肿瘤之一，目前对鼻咽癌的研究主要涉及两个方面：一是肿瘤抑制基因的低调节而导致促进瘤细胞生长的活化；另一方面是诱导肿瘤血管的生成。
缺氧诱导因子-1 ( hypoxia inducible factor-1, HIF-l) 是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种核转录因子,可调节多种靶基因如血管内皮生长因子（VEGF）、红细胞生长素（EPO）等的表达，其活性对于维持肿瘤细胞的能量代谢，促进血管生长及肿瘤细胞凋亡起着重要作用，且受多种癌基因的调控。
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是调节血管新生最重要的细胞因子之一。
它特异性地作用于血管内皮细胞，参与肿瘤血管的新生，并且与肿瘤的侵袭、转移等生物学行为密切相关。
本研究采用免疫组化技术，研究HIF-1α及VEGF在鼻咽癌组织中的表达,探讨HIF-1α与VEGF的表达在鼻咽癌的发生发展及浸润转移中的作用及两者间的相互关系以期为临床治疗提供新的对策。