抗真菌药物PPT课件

2.2 脂化两性霉素B
两性霉素B脂质复合体（ABLC）：两性霉 素B和两层脂带复合而成 脂质体两性霉素B（L-AmB）：两性霉素B 包裹于两层脂质体膜内 两性霉素B胶样分散体（ABCD）：由两性 霉素B去氧胆酸盐和胆固醇硫酸盐稳定地结 合成一个圆盘状胶质状复合物

两性霉素B及三种含脂类制剂
2. 多烯类药物（polyenes）
作用机制

这类药物通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合， 使细胞膜上形成微孔，改变膜的通透性，从而 引起细胞内物质的外渗，导致真菌死亡。
临床常用的多烯类药物包括两性霉素 B 及其三 种脂化两性霉素B、制霉菌素等。

2.1 两性霉素B
amphotericin B

临床应用
两性霉素B目前仍是治疗严重系统真菌病的 首选药物之一。两性霉素B用于隐球菌病、 球孢子菌病、着色芽生菌病、组织胞浆菌 病、副球孢子菌病、侵袭性曲霉病等都有 较好的疗效。 对某些真菌效差或无作用(土曲菌、毛霉菌、 皮肤、毛发癣菌)

注射用两性霉素B用ห้องสมุดไป่ตู้用量
不良反应
寒战、高热等输注反应以及肾损害几乎在 每例静脉用药者都会发生。 为防止和减少不良反应的发生，静脉滴注 前半小时可服用抗组胺药物或解热镇痛药， 必要时在滴注液中加氢化考的松 25mg或地 塞米松2～5mg；鞘内注射时与地塞米松同 时使用。
两性B含量 两性霉素B去氧胆酸盐 AmB Fungizone 两性霉素B脂质复合体 ABLC 两性霉素B胶样分散体 ABCD Amphotec 脂质体两性霉素B L-AmB AmBisome 2－7％ 33％ 50％ 10％ 每日剂量 0.5-1mg/kg 5mg/kg (用5％糖水) 3-6mg/kg 1mg/kg开始 →4mg/kg(35) (总1-2g)
抗真菌药物
抗真菌药物分类
1. 吡咯类药物（azoles）

作用机制：这类药物通过抑制细胞色素P450依 赖酶，使麦角固醇合成受阻从而破坏了真菌细 胞的完整性； 供外用：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、 酮康唑等。 供系统使用：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟 康唑、伏立康唑等。

1.1 氟康唑
1.2 伊曲康唑
itraconazole
Slide: Malcolm Richardson, 2002
Adapted from JP Donnelly
药代动力学特点


脂溶性，胶囊制剂生物利用度较低（55%）且受食物影响较 大（非餐时给药），胃酸可促进药物吸收。 伊曲康唑与环糊精复合物制成的口服混悬液和静脉注射剂， 增加了伊曲康唑的溶解度，提高了药物的吸收和生物利用度。 血浆蛋白结合率99%，不能通过血脑屏障； 主要在肝脏中代谢为有活性代谢产物，经消化道和肾排泄。 肾功能不全者口服伊曲康唑混悬液无需调整剂量。 不易被透析除去 伊曲康唑具有高度的亲脂性、亲角质性及药物后效应，在富 含角蛋白的组织，尤其是皮肤中的浓度比血浆浓度高 4 倍， 药物浓度在停药后可维持2～4周；甲真菌病治疗结束后，药 物在趾甲、指甲中可分别保持3、6个月。
fluconazole
Slide: Malcolm Richardson, 2002
Adapted from JP Donnelly
药代动力学特点



口服可吸收给药量 80-90% ，不受胃酸的影响 （与伊曲康唑、酮康唑不同）。 氟康唑与血浆蛋白结合率低（11～12%）。脑 脊液中药物浓度可达到血药浓度的50-94%，对 正常和炎症脑膜均具强大穿透力。 与其它唑类药物不同，氟康唑很少在体内代谢， 80%以上经肾脏以原形的形式排泄。Scr下降时 需调整剂量。 可经透析除去
临床应用


曲霉病 念珠菌病 隐球菌病（非脑膜炎） 组织胞浆菌、孢子丝菌病等双相真菌-一线用药 对发热伴中性粒细胞减少的患者疑为系统性真 菌感染时的经验性治疗尚在审批中。 皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮 肤粘膜念珠菌病
不良反应
安全性较好，但能引起恶心呕吐，严重 者甚至迫使中断治疗，主要为环糊精所 致。 可引起独特的高血压、低血钾、水肿三 联征，主要见于老年人。 有负性肌力作用，可导致充血性心力衰 竭，因此避免用于有心衰史的病人。
临床应用

主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性 的、可能威胁生命的感染 1. 侵袭性曲霉菌病（优于两性霉素B） 2. 对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重 感染 3.由足放线菌属和镰刀菌引起的严重 感染
不良反应

包括一过性视觉障碍（用药30-60分钟内出 现，反复用药会减轻）、转氨酶升高、发 烧、头痛、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、皮 疹（8%）、败血症、呼吸障碍等。这些不 良反应是一过性的，停药后可以完全恢复。
临床应用
1 全身性和粘膜念珠菌病（也可用于受到 易致念珠菌感染因素作用的患者：预防 作用） 隐球菌病（主要用于巩固治疗） 接受化疗或放疗而容易发生真菌感染的 白血病病人及其他恶性肿瘤病人的预防 治疗 相对安全、低价

不良反应

不良反应轻微，主要为轻微肠胃道症状、皮疹、 头痛、头昏、剥脱性皮炎等。20%AST升高， 12-20%毛发脱落（可逆性）。
为最重要的广谱抗真菌药物之一，几乎对 所有真菌都有较强的抗菌活性。目前仍是 治疗多种深部真菌病的首选药物。
Slide: Malcolm Richardson, 2002
Adapted from JP Donnelly
药代动力学特点



两性霉素B口服吸收不良且不稳定（<5%），仅能 静脉滴注。 蛋白结合率90-95%，主要在肝脏内代谢，缓慢以 原形自肾排泄，每日约2-5%的给药量由尿派出， 可维持到停药7w后。 吸收后仅有微量药物进入脑脊液，因此，用两性 霉素 B 治疗隐球菌脑膜炎时需鞘内注射（与 5-Fc 合用）。 不易透析除去

1.3 伏立康唑
voriconazole
Slide: Malcolm Richardson, 2002
Adapted from JP Donnelly
药代动力学特点

口服给药后迅速吸收，生物利用度达96％ 。 食物可影响药物的吸收（生物利用度约下 降20%），因此应在进食后 1～ 2 小时服药。 血浆蛋白结合率约58%；药物在脑脊液中的 浓度接近血浆。 药物通过肝脏代谢（80%）为无活性代谢产 物，由肾脏排出，尿中原形药物不到 5％。 轻到中度肝硬化患者需调整剂量。肾功能 不全患者口服伏立康唑无需调整剂量。