第2讲 免疫药理学

② 天疱疮；
③严重牛皮癣及其它如内源性葡萄膜炎，特应性皮炎，炎症性肠道 疾病，肾病综合征等。
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不良反应及毒性 1）肾毒性：70%以上；表现为肾炎、Cr、BUN、K+；一般为可逆的 ，严重肾损害须停药。 2） 肝毒性 3）神经系统毒性 4）肿瘤与感染发生率 5）其他：高血压, 高脂血症, 多毛, 齿龈增生等 使用注意点: ① 一般移植前不给药，移植后肾功能较可时才用药，尽量不用iv； ② 监测肾功能变化，甘露醇等可预防肾毒性； ③ 剂量要个体化； ④ 合用氨基糖苷类抗生素、NSAID使肾毒性↑；合用保钾利尿药促进高血 钾。
Src家族
Syk家族 JAK家族等
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免疫细胞信号传导通路阻断剂
（一）Src激酶抑制剂
T细胞的活化最初是由 TCR/CD3介导的第一信 号引发的，TCR发生交连 聚集后，最先活化的PTK
是Src激酶家族中的成员.
Lck和Fyn 作为T细胞活 化信号传导通路顶端的成
员，Src激酶无疑对于免
膜的融合
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免疫增强剂
1. 卡介苗 （Bacillus Calmette Guerin, BCG） 牛结核杆菌的减毒活菌苗； 免疫佐剂作用，加速免疫应答 皮内注射、皮肤划痕、病灶内或腔内注射兴奋多种免疫细胞 （M、T、B、NK）非特异性免疫↑作为肿瘤辅助治疗 应用：治疗黑色素瘤、白血病、肺癌，乳腺癌、消化道肿瘤等。 疗效与肿瘤抗原性强弱、宿主免疫状态、BCG给药途径有关。 不良反应： 注射局部反应；过敏性休克；剂量过大则降低免疫功能
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免疫增强剂
3. 白细胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）
作用 ① NK细胞活化与增殖，并增强其活性； ② 诱导T淋巴细胞，增强其溶细胞活性； ③ 诱导淋巴因子激活杀伤细胞（LAK）； ④ 激活细胞毒性淋巴细胞。 毒性： 流感样症状、胃肠道反应、神经系统症状、肾功能减退、 水肿、血压升高等，剂量减少可减轻 应用： ①抗肿瘤(用于晚期肾癌、恶性黑色素瘤及癌性胸腹腔积液等 ); ②试用于免疫缺陷病、自身免疫病、抗衰老等.
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免疫抑制剂
3. 抗炎效应 1）增加抗炎细胞因子产生（脂皮素1），继之抑制磷脂酶A2 ，影响花生四烯酸代谢的连锁反应。 2）强大的抗炎作用；（IL-1,2,3,6,8, TNF-等）和黏附分子； 抑制炎症细胞产生促炎细胞因子 3）诱导炎细胞凋亡 肾上腺皮质激素的应用
1）防治器官移植排斥反应。
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前言
免疫药理学发展的新特点：
目前，随着免疫学基础理论的不断完善，分子生物学理论和技 术的迅速发展，人们对疾病发病机制的深入了解，以及各学科之 间充分的交叉渗透，免疫药理学也进入了新的发展轨道，呈现出 全新的面貌
新的理论和技术在化学类和生物类免疫活性药的开发中得到广 泛应用，药物确切的作用机制从分子水平得以阐明，新发现的关 键免疫分子和细胞成为潜在的药物靶点
Immunopharmacology and Immunotoxicology （IF 0.822）
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前言
发展简史：
1975年出版了第一本免疫药理学
专著《immunopharmacology》
追根溯源的话，免疫药理学与免疫 学共同起源于人痘疫苗和牛痘疫苗用 于天花的治疗 (经验免疫药理学 ) 19世纪中、后期，更多的免疫制 剂用于疾病治疗，如炭疽杆菌和狂 犬病病毒的减毒活疫苗、白喉抗毒 素等 ，但其免疫药理机制还无法被 人们所认识 1在实验室 中研究了卡介苗对免疫功能的影响 ，这算是最早的免疫药理研究
5
3,4
Treg 7
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前言
根据免疫药理学机制对免疫调节剂的分类
免疫细胞信号传导阻断剂
免疫突触形成拮抗剂 粘附分子阻断剂和影响淋巴细胞归巢的药物
共刺激/抑制分子阻断剂和影响生发中心形成的药物
细胞因子及其受体的拮抗剂 针对免疫调节细胞的治疗方法
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免疫细胞信号传导通路阻断剂
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免疫细胞信号传导通路阻断剂 免疫细胞活化的信号传导通路
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免疫细胞信号传导通路阻断剂
Src激酶抑制剂 PP1
早在1996年，Hanke JH等便 报道了Src激酶的小分子抑制剂
免 疫 药 理 学
浙江大学免疫学研究所 王晓健 wangxiaojian@
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前言
免疫药理学（immunopharmacology）： 是免疫学和药理学相结合而成的一个交叉学科， 研究药物对免疫系统的影响及其对免疫相关性 疾病的治疗机制
涵盖的范畴：免疫药理学可涉及免疫学、药理学、细胞因子生物学、 免疫治疗、免疫病理学和免疫毒理学等方面，既包括临床研究也包括实 验室研究 专业期刊：International Immunopharmacology （IF 2.157）
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免疫增强剂
2. 干扰素Interferon，IFN 根据产生的细胞与诱导剂不同而分、、三类，作用相似： ①抗病毒作用； ②增强与激活M、NK功能，用于某些肿瘤 ③小剂量增强免疫，大剂量则有免疫抑制作用。 药动学： ①静脉注射 t1/2＝2-4h,肌注5-8h达峰 ②可抑制细胞色素P450酶活性 副作用： ⑴流感样综合征：发热、寒战、疲乏、肌肉痛、头痛； ⑵胃肠道症状：厌食、恶心、腹泻； ⑶偶有CNS症状（头晕、精神混乱）、皮疹、脱发、WBC↓、Hb↓ 、肝功能损害、蛋白尿、低血钙。
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二、免疫学基础知识 免疫系统的三大功能：
基本功能 免疫防御 免疫稳定 免疫监视 正常 亢进 抗感染 变态反应 清除衰老 自身免疫病 清除突变 抗肿瘤 或癌变细胞 低下 免疫缺陷 衰老或损伤细胞 癌变
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1) 体液免疫
B 细胞介导的体液免疫应答的效 应 （1）中和作用 （2）免疫调理作用 （3）激活补体 （ 4）抗体依赖性细胞介导的细胞 毒作用 （5）免疫损伤作用
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免疫抑制剂
分类 1.肾上腺皮质激素类：泼尼松，甲基泼尼松等 2. 神经钙蛋白抑制剂：环孢素、他克莫司等。 3. 抗增殖与抗代谢类：西罗莫司、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤等 4. 抗体类：抗淋巴细胞球蛋白等 5. 抗生素类：西罗莫司(雷帕霉素)等 6. 中药有效成分：雷公藤总苷等
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免疫抑制剂
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前言
新的方法和技术：
利用高通量筛选（High throughput screening，HTS）技术、基于结构的 药物设计（structure-based drug design，SBDD）和构效关系（structureactivity relationships，SAR）分析，我们可以得到具有很高生物活性的小 分子化学类药物，用于干扰特定免疫分子的功能 利用多肽合成技术、细胞因子和人源化单克隆抗体的规模化生产技术，以 及免疫细胞的基因修饰技术，使得免疫分子和免疫细胞等生物类药物的应用 越来越广泛 利用基因沉默与转染技术研究特定分子的生物学功能，可为新的药物作用 靶点的发现提供参考
2）缓解自身免疫病，但不能治愈，中剂量长疗程。 3）用于变态反应性疾病，但不作首选药。
4）缓解症状，停药易复发。
常用：泼尼松，泼尼松龙，氢化可的松，二丙酸倍氯米松， ACTH（促肾上腺皮质激素）等。
肾上腺皮质激素的不良反应
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免疫抑制剂
（二）神经钙蛋白（钙调磷酸酶）抑制剂 (calcineurin inhibitors) 目前最有效免疫抑制药 cyclosporine（环孢素A） tacrolimus（他克莫司，FK506） 作用于TCR激活引起的信号转导途径： 环孢素, FK506 + 胞浆中免疫亲和蛋白(cyclophilin，亲环孢素蛋 白 ； FKBP，FK506 结 合 蛋 白 ) 复 合 物 抑 制 calcineurin 活化的 T 细胞核因子（NFAT ）不能去磷酸化 NFAT 不能进入胞核 阻断 IL-2、 抗凋亡蛋白等转录 T细胞不能对特异抗原起反应
超敏反应（变态反应）与自身 免疫病
移植排斥反应(IgG)
促进肿瘤生长(IgG)
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2) 细胞免疫 CD4
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2) 细胞免疫 CD8
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T细胞介导的细胞免疫应答的意义
（1）抗感染（针对胞内寄生病原体） （2）抗肿瘤（CTL, 巨噬细胞及NK细胞的杀伤效应，
细胞因子的直接或间接杀瘤效应）
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免疫药理学的研究目的
解决免疫缺陷病和免疫异常疾病的治疗问题。 包括：原发性、继发性免疫缺陷病， 获得性免 疫缺陷综合症（AIDS），自身免疫病，变态发 应性疾病，慢性炎症性疾病，肿瘤、衰老等免 疫异常疾病。
免疫药理学的主要研究内容
用于免疫诊断、治疗、预防疾病的药物与体 间的相互作用
酪氨酸激酶
接头蛋白
丝苏氨酸激酶
转录因子
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免疫细胞信号传导通路阻断剂
1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂
2.
衔接蛋白抑制剂
3.蛋白丝苏氨酸激酶抑制剂 4. 5.
转录因子抑制剂
其他信号通路抑制剂
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免疫细胞信号传导通路阻断剂 一、蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）
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前言
按照免疫应答的基本过程，可将免疫调节药物进行分类
免疫应答的基本过程及药物作用靶点
6 阻断HLA(MHC) HLA阻断肽，如
十肽化合物RDP58
阻断共刺激信号 阻断细胞活化信号 阻断免疫突触IS形成 阻断细胞因子及其受体 阻断粘附分子，影响淋巴 细胞归巢 针对免疫调节细胞的治疗 1,2
肾上腺皮质激素 糖皮质激素: 一般剂量仅抑制细胞免疫；大剂量抑制体液免疫；作用 于免疫系统多个环节，多种细胞。 1. 作用环节： 抑制M吞噬和处理抗原；抑制M分泌IL-1；促进淋巴细胞溶解与抑 制再分布；干扰淋巴细胞在抗原作用下分裂、增殖；阻断T淋巴细胞所 诱发的单核细胞和巨噬细胞募集等。 2. 免疫抑制与抗过敏作用机制： 作用于糖皮质激素受体（GR） 1）诱导淋巴细胞DNA降解，有特异性。 2）影响淋巴细胞的物质代谢 3）诱导淋巴细胞凋亡 4）抑制NFB激活，增加IB的基因转录； 5）减少过敏介质的产生而抑制变态反应引起的病理变化
疫应答的启动是至关重要 的
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免疫细胞信号传导通路阻断剂
Src激酶抑制剂
Src激酶还参与生长因子受体 及粘附分子的信号传导。
Src激酶是免疫调节药物及免 疫系统肿瘤治疗的靶点。
目前Src激酶抑制剂以治疗免 疫系统肿瘤为主，兼有免疫
抑制作用，其中最成功的药
物是达沙替尼dasatinib。
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1. Cyclosporine（环孢素A） 1972年从真菌培养液中提出，由 11个氨基酸组成环多肽， 1978 年 用于临床,1980年合成成功。 药动学：常用口服（口服液、胶囊），F=0.3；不能口服时可iv/im ；t=14-17h。主要在肝脏经 CYP3A代谢，原药与代谢物主要经 胆道排泄，6%经尿排出（仅0.1%为原药）。 临床应用 1）器官移植首选药物，预防急、慢性排斥反应，降低肾、骨髓、心 、肝、胰、肺、角膜移植后排斥反应发生率与感染发生率，提高 存活率。采用环孢素和小剂量糖皮质激素联合应用。 2）自身免疫性疾病（T细胞介导） ① 对甲氨蝶呤无效的严重类风湿性关节炎；
（3）免疫损伤作用 迟发型超敏反应（变态反应）与自身免疫病 移植排斥反应
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三、免疫性疾病的防治：
寻找并消除引发免疫性疾病的病因; 对症治疗: 药物调节免疫----包括免疫抑制剂， 免疫增强剂，抗炎药，抗变态反应药
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免疫调节类药物的应用：
免疫增强剂:非特异性增强机体免疫功能的药物，在某些条件下
可抑制免疫，故也称免疫调节剂 肿瘤、AIDS等
免疫抑制剂: 抑制免疫系统的药物用于促进移植器官或组织存
活以及治疗由于免疫反应失调导致的疾病(自身免疫病等)。 自身免疫性疾病、变态反应性疾病、移植排斥
反应、内分泌疾病、 皮肤病、血液系统肿瘤等
其他 如CCR5和CXCR4阻断剂抑制HIV病毒与T细胞