中药质量标准制定

中药质量标准制定
目前我国新药的研制，明确要求制订临床研究用质量标准及生产用质量标准。

目的是保证临床研究试验药品的质量稳定一致及上市药品的质量，从而保证药品的平安和有效。

在新药取得批准文号后，其它研究资料的药效，毒理，临床研究资料均已完成历史使命，可存档备用，但唯有质量标准伴随产品“终身〞。

只要有药品生产，销售使用，就要用质量标准的监测和保证。

因此，质量标准的制定，不仅在研制新药中，而且对老药再评价均具有相当重要的地位。

第一节质量标准的分类
一、法定标准
经过卫生部与省、市、自治区卫生行政部门批准的标准有国家标准〔包括药典和部颁标准〕及地方标准。

国家标准对产品的质量指标是一些根本要求，是企业应到达的起码合格水平。

鉴于目前中药标准一般水平不高，所以应认识到符合低标准的高合格率，并不表示产品先进，故质量标准必须逐步提高，特别是新药的质量必须具有国内先进水平，并真正已起到控制真伪、优劣的作用。

二、企业标准
一般有两种情况，一种为检验方法尚不够成熟，但能到达某种程度的质量控制；一种为高于法定标准要求，主要指多增加了检测工程或提高了限度标准，作为创优，企业竞争，特别是对保护优质产品本身，严防假冒等均为重要措施。

第二节质量标准的特性
质量标准通常具有如下特性：
一、权威性
药品必须符合国家药品标准或省、市、自治区药品标准，但国家均不排除生产厂可以采用非药典方法进展检测。

例如：六味地黄丸的含量测定；药典收载了薄层色谱光密度法测定处方中山茱萸中熊果酸的含量，假设企业暂无薄层色谱扫描仪，那么可采用薄层色谱比色法与其比照，测定结果一致或有一定相关且稳定，在日常检验中即可采用比色法控制产品质量，但偶有产品含量处于合格边缘，或需要仲裁时，只有各级法定标准，特别是国家药典具有权威性。

二、科学性
质量标准是对具体对象研究的结果，它有适用性的限制。

在药材中如天然朱砂的标- .wo
准不适用于人工朱砂的标准，前者硫化汞的含量不得少于96%，而后者要求99%以上；又如牛黄，人工牛黄和培植牛黄中含胆酸，胆红素的含量要求不同，但均有充分的科学根据。

西洋参的质量标准，进口西洋参与国内引种西洋参质量标准不仅含量限度不同，且测定方法也不同。

在未统一标准前，应严格依据各自的标准评价其质量的合格与否。

在不同成药中测定某一一样药味成分，不一定方法均能适用，其方法确实定与规格的制定均应有充分的科学依据。

三、进展性
质量标准是对客观事物认识的阶段小结，法定标准也难免有不够全面之处。

随着生产技术水平提高和测定手段的改良，应对药品标准不断进展修订和完善。

如血竭素质量评价，由于血竭主要成分血竭素极不稳定；只是根据血竭素的理化性质在270纳米处有最大吸收，采用无水乙醇提取，其吸收度上下根本上与传统经历对血竭的外观鉴别质量优劣相一致，制定了一定浓度的血竭无水乙醇溶液在270纳米吸收度不得少于一定值的规格限度。

由于血竭素进口药材，货源不稳，特别是加工血竭牌号多，质量差异大，假设含掺杂物如色素等，难以用吸收度限度制定质量，随着对血竭素的合成成功，以其为对照品，采用薄层色谱光密度法或高效液相色谱法测定血竭药材与含有血竭的成药，均获得满意的效果。

第三节质量标准制订的前提
标准的制订需具备以下三个先决条件，即处方组成固定；原料〔饮片〕稳定；制备工艺稳定。

一、处方组成固定
处方药味及份量是制定质量标准的依据，直接影响评价指标的选定和限度的制定。

因此在制定质量标准之前必须要求毫无保存、确实无误的处方才可开场进展质量标准的研究和实验设计。

二、原料稳定
药材除药用部位、产地、采收和加工涉及质量优劣外，特别要注意的是药材的真伪与地区习惯用药的鉴别与应用。

1．对贵重药材及常用紧缺药材，要加强真伪的鉴别，最好备有标准药材对照品。

如西红花〔番红花〕为贵重药材，多系进口。

目前国内也引种成功，分生晒品和加工品两种规格，由于价格昂贵，往往有伪品出现。

如鸡牛牌红花，系印度西萌草茵染上胶汁制成，有的用莲须，黄花菜切丝染色；也有用化学纸浆做成丝状，包层淀粉并染成
- .wo
红色；还有用西红花雄蕊染色，或用国产菊科红花冒充，均应注意鉴别。

熊胆也为贵重药材之一，进口商品的质量一般与国产品根本一致，目前多处研制引流熊胆〔又称熊胆粉〕成功，以检出是否会有熊去氧胆酸为主要鉴别特征。

商品中常有猪、牛、养胆和其它胆汁混入熊胆。

2．地区习惯用药，采指药材在局部地区有多年生产和使用习惯的药材品种。

但由于集市贸易购销，管理工作未跟上，致使没有使用习惯的药材购入。

这类品种在常用500种中药中，大约占1/3～1/4的数量，应引起重视。

如山豆根，多数地区所用山豆根为豆科植物越南槐的根及根茎，习称广豆根，但在东北，华北地区那么习用防科蝙蝠葛的根茎，又称北豆根。

八十年代中，华北曾大量应用感冒汤防治流感。

由于广豆根中苦参碱含量远高于北豆根，按习用北豆根量投入广豆根，从而引起一、二百人出现中毒病症。

三、工艺稳定
新药的研制在处方确定以后，结合临床服用要求，确定剂型，进展工艺条件的研究，优选出最正确工艺条件，至少是适合中试生产规模，条件具备后，才可进展质量标准实验设计。

因为尽管处方一样，而工艺不同，致使所含成分不同，直接影响鉴别、含量测定等工程的建立和限度的规定。

如复方柴胡注射液〔柴胡、独活、细辛〕常见的工艺有二种：一种即以药粉加水、以水蒸气蒸馏，镏液直接药用，其性状为无色澄明，只含有挥发性成分。

一种以药粉蒸馏后，镏液备用；药渣再加水煎煮，煎液再经醇沉处理，去醇后，加水溶解，水溶液与镏液合并制成注射液，其性状为淡棕色，不仅含有挥发性成分而且含有柴胡皂甙等水溶性成分。

以上二种工艺，成品所含成分不同，质量标准中鉴别工程确实定，与含量测定指标成分及限度的规定可完全不同，是可以一目了然的。

第四节质量标准的内容
目前国内外中药或天然药物质量标准的内容，对药材来说一般包括名称，基源〔科、属、种拉丁学名〕，药用部位，采收加工，性状〔外形、质地、嗅味〕，鉴别〔传统经历、显微、理化〕，检查〔杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分等〕，浸出物，含量测定〔挥发油、包括活性成分等〕，炮制、功能主治〔效用〕，用法用量，注意，贮芷等。

在成药和制剂中除上述工程外，还须规定处方，制法，检查项中还包括重金属、砷盐并结合不同剂型在药典附录通那么中各项检查，如重量差异，均匀度，崩解度，溶散时限等项。

一、名称
药品的命名总的要求应是明确，简短，科学，不容易混淆，误解，夸张的名称，属- .wo
于国家标准〔药典或部颁标准〕收载而改变剂型的品种，除剂型名应更新外，原那么上应采用原标准名称。

1. 单味制剂〔含提取物〕一般原料〔药材〕名与剂型名结合，如月见草油乳，穿心莲片，绞股蓝皂甙片。

2. 复方制剂
〔1〕方内主要药味缩写加剂型，如参芍片、葛根芩连胶囊、银黄口服液。

〔2〕方中主要药味缩写加成效加剂型，如银翘解毒冲剂、参附强心丸、桂龙咳喘宁胶囊。

〔3〕药味数与主要药名或成效加剂型，如十全大补口服液、六味地黄口服液。

〔4〕成效加剂型，如妇炎康复片、心通合剂、胃乃安胶囊、脑镇脑宁胶囊。

〔5〕君药前加复方，后加剂型，如复方天仙胶囊、复方丹参注射液。

在传统成药中有采用方内药物剂量比例加剂型的命名的，如六一散；以服用剂量加剂型命名的，如七厘散、九分散；采用象形比喻结合剂型的，如玉屏风散；以药味采收季节加剂型命名的，如二至丸，即女贞子冬至采收而旱莲草夏至采收等。

不宜采用的命名法有：
不以主药一味命名，易与单味制剂混淆；不以人名，地名或代号命名，不用××灵，××宝；陷于俗套；还应注意剂型名称与实物相符，更不宜以中西不同理论成效混杂命名等。

二、处方
1. 处方药味假设属国家药品标准收载品种，名称均应与其一致，如淫羊藿不应称仙灵牌，金银花不应称双花，黄芪不应称北芪等。

国家药品标准未收载药材品种，可采用地方标准收载的名称。

地方药品标准收载的品种与国家药品标准名称一样，来源不同的应另起名称。

2. 处方药味排列顺序，应根据处方原那么，按君、臣、佐、使排列，或主药、辅药排列。

3. 处方中有需要炮制的药味，应加括号说明，为密黄芪，应为黄芪〔密制〕。

4. 处方中药味均用法定计量单位，重量以“g〞，容量以“ml〞表示，处方量多根据剂型不同，如片剂折算成出1000片的药量，液体制剂如糖浆以出1000ml的药量写出。

5. 处方原料均应附标准，药材标准：包括其基源名称及科、属、种拉丁学名；确实的主要产地；药用部位等均应反映原料的实际情况，并说明属何级法定标准〔药典、部
- .wo
颁、地方标准〕收载者。

如成药中收载的检验工程归属于某味药，而该药品种虽收载于法定标准中，但未列入该检验工程的，应补充有关工程。

如处方中有黄芪，成药标准中收载黄芪甲甙的含量测定；而药典虽收载了黄芪药材标准，但未规定含量测定工程，那么应在原料黄芪药材标准中建立黄芪甲甙含量测定工程，并制定规格限度，目的为保证成药质量，以防盲目投料。

有些成药确因处方药味多，干扰大，或拟测定药味含量极少，而不属于实验设计不合理，或操作技术问题所致，含量测定确实困难或成药未收载含量测定项，有的仅收载了浸出物含量，可以暂对原料药材〔主药之一〕规定含量测定工程，间接控制成品质量。

原料为粗提取物，有效部位或化学单体，均应制定相应的原料标准。

如属各级标准收载者，应说明其主要质量指标。

如原料为地方标准，那么应提供标准全文复印件，如原料在各级法定标准中均未收载，除应按?新药审批方法?有关规定提供申报资料外，应参照药材申报资料要求制定质量标准。

6. 如处方原料为药材，而制剂由粗提取物〔浸膏〕等制成，那么浸膏制法及要求作为半成品规定，记述于制备工艺中，不作为原料要求附标准。

三、制法
在质量标准的制法项下可根据制备工艺写出简明的工艺全过程。

四、性状
一种制剂的性状往往与投料的原料质量及工艺有关，原料质量保证，工艺恒定那么制成品的性状应该是根本一致的，故质量标准中规定制剂的性状，能初步反映其质量状况。

制剂的性状指成品的颜色、形态、气味等。

片剂、丸剂如有包衣的还应描述除去包衣后的片芯、丸芯的颜色及气味，硬胶囊剂应写明除去胶囊后内容物的性状。

制剂色泽如以二种色调组合的，描写时以后者为主，如棕红色，以红色为主，书写时颜色、形态后用分号〔；〕。

小量研制品与中试或大量生产的成品，其色泽等可能不完全一致，故制定制剂质量标准，应根据中试或大量生产的产品为依据，并至少观察3～5批样品。

有的中药制剂在贮藏期间颜色会变深，因此可根据实际观察情况规定幅度。

五、鉴别
- .wo
根据中医理论，依处方原那么首选君药与臣药进展鉴别，贵重药，毒剧药也须鉴别，选择鉴别药味也应结合药物本身的根底研究工作情况，如其成分不清楚，或通过实验摸索，干扰成分难以排除，那么也可鉴别其它药味，但应在起草说明中写明理由。

鉴别方法一般包括显微鉴别，一般理化鉴别及色谱鉴别
１．显微鉴别
中药成方制剂中含有药材粉末组分的，可根据处方中所含药材粉末的组织细胞及其内含物特征进展中成药的显微鉴别。

质量标准中显微鉴别内容应按药典的格式和术语描述，每味药的显微特征用句号分开。

中成药显微鉴定时，一般需要根据处方配比，抓住主要药味的鉴别特征，并对各组成药材逐一分析比拟，排除某些类似细胞组织和内含物的干扰，选取各药材在该中成药中具专属性的显微特征作为鉴别依据。

如左金丸由黄连、吴茱萸两味组成。

因它们均含有石细胞，故不作为某一味药的显微特征，而分别采用纤维束和非腺毛、腺毛作为黄连和吴茱萸的显微特征。

某一粉末药材的某些主要特征在成方制剂中有干扰时，可以选择次要特征。

所收载的显微特征必须明显、易观察。

经制作5张片子均能察见该显微特征。

多来源的药材要考虑多来源共有的显微特征。

如黄连有黄连、三角叶黄连或云连三个来源，而前二种均含有石细胞，云连没有石细胞，故不能将石细胞作为黄连的显微特征。

２．一般理化鉴别
应首先选择处方中的主要药味，即“君药〞和“臣药〞中有效成分，如有效成分尚不明确的也可鉴别其特征成分，但选择特性成分应经多方面的比拟试验加以确定。

如已有文献报道，该药材含有的有效成分者，应首选的有效成分的鉴别试验，如确不能检出时方可选择其他未知的“特征〞成分为鉴别工程，根本要求和根本情况可参见中药材的有关局部。

贵重药、剧毒药也应建立鉴别工程。

复方制剂所含成分更为复杂，相互干扰也更为严重。

作为共性特征的理化鉴别，如呈色反响、沉淀反响、荧光反响、泡沫试验等对复方制剂中的某个药材的鉴别专属性更差，在选用时尤需慎重。

至少供试液应经预处理，并需进展阴性对照，确证没有干扰，而且确有鉴别意义时方可采用。

３．色谱鉴别
色谱鉴别在复方制剂中最常应用的是薄层鉴别。

由于复方制剂成分比单一的药材或- .wo
单味中药制剂复杂，也应注意鉴别的专属性，特别是“特征〞成分采用通用显色剂得到的色斑或是一般的荧光斑点，或在紫外光254纳米灯观察硅胶GF254薄层板在荧光背景下的暗色吸收斑点时，必须有足够的试验结果确证具有良好的重现性和专属性。

对实验的设计、操作和结果的判断等都应严格。

目前，最多应用的还是以手工铺制薄层板或预制板为主的常规薄层色谱，而且用的最多是硅胶G板〔或另加羧甲基纤维素钠作粘合剂〕，黄酮类和酚类化合物也可选用聚酰胺板，氨基酸类也可用纤维素板，有条件的应逐步使用质量可靠的预制板。

不管用何种类型的薄层板，均要求薄层板的质量保证。

点样、展开、显色等均需符合标准化要求。

薄层色谱鉴别试验必需注意目的性、针对性、重现性和准确性。

供试液的制备不仅要考虑多种药味所含成分的相互干扰和影响，还要考虑到不同工艺和不同剂型各自特点，譬如一个制剂中含人参同时又含黄芪，在设计人参皂甙薄层色谱鉴别时就应考虑到黄芪皂甙对它的影响，不管在供试液制备还是展开剂的选择都要考虑周到。

有些药味所含的甙类成分种类既多，极性又大，经多种条件很难展开别离时，也可考虑用水解后鉴别甙元的方法。

如在多味药材组成的复方制剂中含人参皂甙的药材不少，有的品种由于众多成分的严重干扰，鉴别人参皂甙确有困难时，可采用水解后鉴别人参二醇或人参三醇的方法，但这只能说明在该品种中含有人参皂甙类的成分，不能说明其含何种人参皂甙，所以一般不应作为首选的方法。

不同剂型所加添加剂也互不一样，供试液的制备就不能用同一种方法，如口服液或糖浆剂既是液体制剂，又含有较大量的糖，供试液的制备就不应完全照搬不加糖的固体剂型〔如片剂〕，这时萃取方法固然不同，而且除糖也就成为供试液制备要考虑的主要问题。

供试液的制备可采用传统的液液萃取的方法，也可采用固液萃取的方法，而且后者的优点更多，也更方便。

固液萃取所用的介质常见的有硅烷基化〔C-18〕小柱、硅胶小柱、氧化铝小柱、大孔树脂柱、离子交换树脂柱、硅藻土小柱等，可以有选择的使用。

试验设计应有对照品及对照药材，并需作阴性对照〔即除去欲鉴别的药味的“阴性〞对照液〕。

实验条件应有二个以上不同选择性的展开剂，如均能证明供试品中的欲鉴别成分与对照品的层析行为一致，再从中选取较好的条件列入质量标准的正文中。

如用对照药材，要求供试品的色谱与对照品的色谱完全一致，因此应反复试验，仔细比拟，以便作出准确的判断。

气相色谱适宜于制剂中含有挥发性成分的药材鉴别，如冰片、薄荷、麝香〔麝香酮〕、丹皮〔丹皮酚〕，以及以挥发油为主的药油类制剂。

有的是结合含量测定工程进展。

如样
- .wo
品中含有多种挥发油，需注意色谱的别离度能将各主要组分分开，以免作出模糊的或错误的判断。

设计试验时，应注意制剂的生产工艺，如有的药材虽然含有挥发油，但是如果采用的水煮工艺，那么挥发油根本上提取不出来，这就不宜再对成品中该药材的挥发油进展鉴别。

如以出峰的相对保存时间作为鉴别特征时，必须提供气相色谱中该峰的特征参数，确证无误，方可成立。

高效液相色谱很少直接用于中药制剂的鉴别，如果含量测定采用了高效液相色谱法，那么可在含量测定工程的进展中考察可否间接地用于定性鉴别。

尤其在用化学鉴别手段均无效时，可以考虑采用。

设计试验时也同样要注意色谱条件的优化和方法学验证。

六、检查
中药制剂检查项照现行版药典附录各有关通那么〔如丸剂、散剂、片剂等〕项下规定的检查工程进展检查，要列出具体数据或结果。

如通那么中某些检查要求不同的，要说明理由及列出具体数据；有些品种如还有通那么规定以外的检查工程时，要说明理由、方法及数据，通那么以外的剂型要另行制订要求。

中药制剂所用药材均应是经检验符合规定的药材，故一般制成制剂后不再作总灰分等检查。

但对新药，根据国内外要求需作重金属、砷盐等有害物质的考察，要提供检测的积累数据，必要时，将重金属、砷盐列入正文检查工程中。

重金属、砷盐检查工程说明可见药材申报资料５，检查及有关工程说明中有关重金属、砷盐局部。

此外，内服酒剂、酊剂是否含有甲醇，可用气相色谱法进展检测，提供检测的积累数据，必要时列入正文检测工程之中。

中药制剂的某些品种，除按现行版药典附录剂型通那么规定有关工程检查外，有的尚需另制订检查工程，以保证质量。

如有的外用药含醋酸，在此成分挥发后影响药品质量，应将醋酸作为检查工程列入正文之中。

中药制剂凡规定有限度指标的品种〔指重金属、砷盐或甲醇等〕要有足够的数据，至申报生产用质量标准时，必须至少积累10批样品数据，将限度指标列入正文之中。

凡未列入正文中的检查工程研究，也应提供方法及检测的积累数据，列入起草说明之中。

七、浸出物
中药制剂亦可测定浸出物以控制质量。

必须指出，在确实无法建立含量测定时，可暂按浸出物测定作为质量控制工程，但必须具有针对性和控制质量的意义，如含量测定项所测含量值甚微时，应同时建立浸出物工程。

含糖类等辅料比拟多的中药制剂，如选择水、乙醇、甲醇为溶剂建立浸出物测定意- .wo
义不大，难以反映内在质量，应选溶剂时，还要考虑中药制剂中辅料对溶剂的影响。

如处方中含挥发性成分，可以用乙醚作溶剂，测定挥发性醚浸出物，例如中国药典1990年版一部中九味羌活丸；含挥发性成分较多，可作为含量测定项，例如中国药典1990年版一部中姜流浸膏含量测定。

如处方中药味含皂甙成分较多，可先用乙醚去脂后，用正丁醇作溶剂测定正丁醇浸出物。

中药制剂浸出物制订原那么与要求，见中药材中浸出物局部。

八、含量测定
含量测定的意义除与中药材质量标准中所述一样外，并作如下补充：
中药含多种成分，制剂多为复方，按君、臣、佐、使配伍，为中药特色之一，故应择其重点建立含量测定工程。

１．工程选定原那么
①新药制剂一至五类均应研究建立含量测定工程。

②制剂应首先择其君药及所含贵重药建立含量测定项，如含毒性药，更应研究建立含量测定项。

量微者也要规定限度试验，列入检查工程中。

③对前述有关药味根底研究薄弱或在测定中干扰成分多，也可依次选定臣药等其他药味进展含量测定。

④有效成分清楚的可针对性定量；有效成分不清楚也可选择其他成分作为指标性成分进展定量；大类成分清楚的，可对总成分如黄酮、总生物碱、总皂甙进展测定；如成药中含有的药味〔一般两味〕具有一样成分或同系物也可测定其总成分，但同时须分别测定其药材原料所含该成分含量，并规定限度。

在确定无法建立含量测定时，可暂将浸出物测定作为质控工程，但必须具有针对和控制质量的意义。

有些制剂因处方药味多，干扰大，或含量极少，而非实验设计不合理或操作问题所致，含量测定困难，未收载此项者，可以暂时只对原料药材〔主药之一〕规定含量测定工程，间接控制成药的质量，并继续进展成品的含量测定方法研究。

⑤中西医结合制剂中的西药组分那么必须另做含量测定。

２．含量测定方法
同药材质量标准项下，但应注意专属性与可控性。

计算分光光度法，由于干扰组分不稳定，一般不列入法定方法，可作内控方法应用。

３．含量测定方法的考察
含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，也可自行研究后建立，但均应作方- .wo。