《制药工艺学》PPT课件

试验设计及优选法——
以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技术。 其目的是通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最 少的试验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到优化生 产工艺方案。
试验设计及优选方法过程——
包括：试验设计、试验实施和对实验结果的分析三个阶 段。
如果试验设计得好，对试验结果分析得法，就能将试验 次数减少到最低限度，缩短试验周期，使生产工艺达到优质、 高产、污染少、低消耗、高效益的目的。
2
15.96 74.46
4
－
2
2
2
2
1
1
12.76 72.35
5
－
1
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1
2
1
2
12.53 71.03
6
－
1
2
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1
2
1
13.70 63.90
7
－
2
1
1
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2
1
13.62 63.52
8
－
2
1
2
1
1
2
13.58 78.52
k1
68.82 65.85 67.63 69.22 71.18 72.47 66.91
常压下进行； • 2）高选择性（立体、对映体）； • 3）需要少量催化剂（1%）； • 4）无“三废”或少“三废”。BACK
概述
合成工艺
浓度和配料比
3.2 反应物的浓度和配料比
• 1. 定义 • 2. 分类 • 3. 配料比
合成工艺
浓度和配料比
• 基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为 生成物分子的反应。
•
Al2O3 、硅胶适用于脱水反应。 BACK
催化剂
合成工艺
催化剂
BACK
合成工艺
催化剂
催化剂活性 • 又叫催化能力，反映催化剂转化反应物能力的大小；
• 指工业上单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在特定条件下所得产品量 （又叫催化剂的负荷）。
• 能力大 活性高
合成工艺
催化剂
影响活性的因素
溶剂
合成工艺
溶剂
2.1 重结晶的目的
•
除去由原辅材料和副反应带来的杂质，达到精制和提纯的目的。
合成工艺
2.2 溶剂的性质
• 相似相溶
溶剂
合成工艺
2.3 理想溶剂的选择
• 1）对杂质具有良好的溶解性； • 2）对结晶的药物具有所期望的溶解性；
室温下微溶、接近溶剂沸点时易溶； • 3）结晶的状态和大小。
k2
69.24 72.21 70.44 68.85 66.88 65.63 71.16
R
0.42 6.36 2.81 0.37 4.30 6.84 4.25
酸和氢化物浓度的极差R较大，分别为6.36和6.84。用硫酸代替盐酸，氢化物原浓度，均 使收率提高。其次水解温度（R＝4.25)对收率的影响也较重要。
取正交表。正交表的表头设计工作已由数理工作者完成。
正交表用Ln(tq)来表示。 L:正交设计 t：水平数 q: 因子数 n: 实验次数
二、正交设计及优选法
4. 正交实验设计法的步骤 （1）找出制表因子，确定水平数 （2）选取适合的正交表（注：水平数应与正交表中因子的水平数一致
， 正交表列的数目应大于要考察的因子数） （3）制定实验方案 （4）进行实验并记录结果 （5）实验结果的记录与分析
• 1）降低反应活化能，加快反应速度，缩短 平衡时间（对正、逆反应均适用）；
• 2）催化剂具有特殊的选择性
• 不同的催化剂适用于不同类型的化学反
• 应；例：
• 对同样的反应物系统，应用不同催化
• 剂，获得不同产物。例：
BACK
合成工艺
•
铂、钯、镍适用于加氢反应；
•
V2O5、MnO2、MoO2适用于氧化反应；
二、正交设计及优选法
2. 正交设计法的基本术语和必要性
因子：待考察的因素 水平：对每一个因子的具体考察值
简化对比法的缺陷： 虽然可以减少实验次数，却不具有代表性，容易漏掉最佳条件，
无助于问题的正确解决。
二、正交设计及优选法
3. 正交表及表头设计 正交设计的第一步是根据需考察的因子数和欲研究的水平，选
BACK
合成工艺
溶剂
3.3 溶剂的作用
• 使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会、有利于传热和散热。
• 不能与反应物或生成物反应，必须是不活泼。
合成工艺
• 1. 反应时的溶剂和溶剂化效应 • 2. 重结晶时溶剂的选择 • 3. 溶剂的极性和分类
溶剂
合成工艺
• 1.1 溶剂对反应速度的影响 • 1.2 溶剂对反应方向的影响 • 1.3 溶剂对产品构型的影响 • 1.4 溶剂对互变异构体平衡的影响 BACK
例题： 1) 确定考察的因素数目和因素水平数目
H3C N
H3C N
NaNO2, HCl
H2N CH2OH
HO
CH2OH
CH2OH
因素水平
VB6
酸 1 HCl
滴加温度 水解温度
℃
℃
68~72 88~92
氢化物：亚硝酸 钠：酸
1:2.32:1.58
氢化物浓度 催化剂
原浓度
不加
2 H2SO4 88~92 96~98 1:1.80:1.58
主要依靠偶极矩或范德华力相互作用而产生溶 剂化作用。
合成工艺
•
非质子性溶剂分类：
•
极性：介电常数15以上；
•
非极性：介电常数15以下
BACK
溶剂
合成工艺
• 常用介质的温度范围： • 冰/水 0℃； • 冰/盐 -10～-5 ℃ • 干冰/丙酮 -60 ～ -50 ℃ • 液氮-196 ～ -190 ℃ • 蒸汽浴100 ℃ • 油浴～ 300 ℃
本节内容
一、单因素平行实验优选法 二、多因素实验
正交设计及优选法 均匀设计及优选法
一、单因素平行实验优选法
在其他条件不变的情况下，考察某一因素对收率、 纯度的影响，通过设立不同的考察因素平行进行多个 反应来优化反应条件。
步骤：
1. 确定评价结果好坏的方法和影响指标的主要因 素
2. 计算包含最优点的实验范围 3. 进行实验 4. 实验结果分析 5. 进行下一轮实验，再分析结果，如此循环，直 至得到满意的结果 6. 如果发现3－5个实验点对指标的改变并不大， 可以认为在实验范围内该因素不是主要影响因素，不
合成工艺
浓度和配料比
• 平行反应（竞争性反应）：一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。
• 特点：单纯增加反应物浓度不但加快主反应速度同时也加快副反应速度。 • 主反应：一反应物系统同时进行几种不同的化学反应，生产上所需要的反应。BACK
合成工艺
浓度和配料比
如何选用配料比
• 1. 增加反应的浓度 • 1.1 可逆反应: 增加反应物； • 1.2 不可逆反应: 可根据经济效益进行增减； • 1.3 主副反应: 增加主反应的用量，抑制副反应； • 2. 可减少反应物用量，控制反应的进行(副反应)。
溶剂
合成工艺
温度和压力
3.4 反应温度对反应速度的影响
• 1）多数符合Van’t Hoff 规则；
• 2）少数影响复杂，可分为：
•
速度与温度呈指数关系；
•
属于爆炸极限的化学反应；
•
酶反应和催化反应；
•
反常
合成工艺
• Arrhenius公式： • lnk=-E/(RT)+lnA
温度与化学平衡的关系
△ • ㏒k =- H/(2.303RT)+C
BACK
温度和压力
合成工艺
催化剂
3.5.1 催化剂
• 某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而其本身在反应前后化学性质并 无变化。
•例
合成工艺
催化剂
合成工艺
催化剂
合成工艺
催化剂
催化剂的特点 • 催化剂能改变反应速度，同时提高反应的选择性，(降低副反应速度，减少副产物的生
一、单因素平行实验优选法 1. 平分法
2. 0.618法
3. 分数法 实验次数：n = 0、1、2、3、4、5、6、7 实验点： Fn= 1、1、2、3、5、8、13、21
Fn = Fn-1 + Fn-2 4. 抛物线法
Fn-1 / Fn≈0.618
二、正交设计及优选法
1. 正交试验设计及优选方法 在全面试验点中挑选出最具有代表性的点做试验，挑选的点在其
• 1）温度：需要适宜的温度范围。 • 2）助催化剂（或促进剂）：本身无催化活性（或
很小），用量一般少于催化剂10%，对反应的活性 影响小，却能显著提高催化剂的活性、稳定性或 选择性。 • 3）载体（担体）：催化剂常负载于惰性物质上， 可促进催化剂分散，增加有效面积，提高活性， 节约用量，同时可增加机械强度，提高使用寿命。 （回收） • 4）催化毒物：对催化剂的活性有抑制作用的物质。
• 非基元反应：反应物分子经过若干步，即若干个 基元反应才能转化为生成物的反应。
• 简单反应：由一个基元反应组成的化学反应。
• 复杂反应：由两个以上基元反应组成的化学反应。 又可分为可逆反应、平行反应和连续反应。BACK
合成工艺
浓度和配料比
分类（从反应机理）
• 单分子反应 • 双分子反应 • 零级反应 • 可逆反应 • 平行反应
进一步确定硫酸代替盐酸和催化剂对收率的影响，用L4(23）正交表。
酸
滴加时间 催化剂 重量g
min
1
HCl
60
2
HCl
30
3
H2SO4 60
4
H2SO4 30
K1
69.78 72.21
合成工艺
催化剂寿命
• 催化剂在工业反应器中使用的总时间。
催化剂
合成工艺
影响寿命因素
• 1）反应类型； • 2）催化剂的组成； • 3）催化剂的制法； • 4）使用的温度、压力； • 5）焦油、积碳的生成。
BACK
催化剂
合成工艺
• 1) 原辅材料中间体的质量监控
• 2) 反应终点的监控
• 3) 化学原料药质量的考察
合成工艺
第三章 化学制药的工艺研究
合成工艺
• 3.1 概述 • 3.2 反应物的浓度和配料比 • 3.3 溶剂的选择和溶剂化效应 • 3.4 反应温度和压力 • 3.5 催化剂 • 3.6 药品质量监控和工艺研究中的过渡Fra bibliotek验合成工艺
3.1 概述
• 现代有机合成反应特点: • 1）反应条件温和，反应能在中性、常温和
• 4) 原辅材料规格的过渡试验
• 5) 反应条件极限试验
• 6) 设备因素和设备材质
BACK
质量监控
制药工艺的优化
反应浓度 配料比 温度 反应时间 溶剂 催化剂
？ 产品收率 产品纯度
在实验室工艺研究、中试放大研究及生产中都涉及化学 反应各种条件之间的相互影响等诸多因素。
要在诸多因素中分清主次，就需要合理的试验设计及优 选方法，为找出影响生产工艺的内在规律以及各因素间相互 关系，尽快找出生产工艺设计所要求的参数和生产工艺条件 提供参考。
溶剂
合成工艺
2.4 生产上溶剂的选择
• 1）筛选法：少量结晶+多种溶剂
• 2）按药典测溶解度。
BACK
溶剂
合成工艺
溶剂
分类
• 1）质子性溶剂：含有易取代氢原子 • 与含阴离子的反应物发生氢键结合； • 与阳离子的孤电子对配价； • 与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键； • 由于偶极矩作用产生溶剂化作用 • 2）非质子性溶剂：不含有易取代氢原子
合成工艺
浓度和配料比
• 单分子反应（一级反应）：只有一个分子参与反应。 • -dc/dt=kc • 如：热分解反应、异构化反应和分子重排反应
合成工艺
浓度和配料比
• 双分子反应（二级反应）：两分子碰撞时相互作用发生的反应。 • -dc/dt=kCACB • 如：加成反应、取代反应和消除反应
合成工艺
成，)但不改变化学平衡，可缩短到达平衡的时间。
合成工艺
催化剂
催化剂作用
• 催化作用：对反应施加的作用。
• 是催化剂活性中心对反应分子的激发与活化，使 反应分子以很高的反应性能进行反应。
合成工艺
催化剂作用分类
•
正催化作用：加快反应速度；
•
负催化作用：减慢反应速度。
催化剂
合成工艺
催化剂
催化剂作用机理
范围内具有均匀分散和整齐可比的特点。
均匀分散——是指试验点均衡地分布在试验范围内，每个试验点有充 分的代表性。 整齐可比——是指试验结果分析方便，易于分析各个因素对目标函数 的影响。
正交实验法是基于数理统计原理来科学合理的安排实验，并按照 一定规律分析处理实验结果，从而能够较快的找到工艺的最佳条件 ，可判断诸多因素中何种影响因素是主要因素，以及判断影响因素 之间的相互影响情况。
浓度和配料比
• 零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应。 • -dc/dt=k • 如：光化学反应、表面催化反应、电解反应
合成工艺
浓度和配料比
• 可逆反应：两个方向相反的反应同时进行。
• 特点：正反应速度随时间逐渐减小，逆反应速度随时间逐渐增大，直到两个反应速度 相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。
浓缩0.15倍 加4%
2) 选用正交表Ln（tq) L表示正交设计，t表示水平数，q表示因素数，n表示试 验次数。
选用L8(27)表
操作者 酸
滴加温 配比 度
催化剂 氢化物 水解温 重量g 收率% 浓度 度
1
－
1
1
1
1
1
1
11.97 67.85
2
－
1
1
2
2
2
2
13.00 60.63
3
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1
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