先天性胫骨假关节的致病因素与Boyd分型_邓京城

·综述·先天性胫骨假关节（congenital pseudarthrosis of the tibia，CPT）是小儿骨科较难根治的疾病。

病因不清，可能与多种因素有关。

病理上，45.3％的患儿显示非特异性改变，39％的患儿显示Ⅰ型神经纤维瘤病的改变，15.6％的患儿与骨纤维结构不良类似[1，2]。

1982年，Boyd将CPT分为6型[3]，各型的致病因素不同，发病机制、临床表现、治疗和预后差别也迥异，现综述如下。

一、BoydⅠ型与先天性多发畸形Ⅰ型CPT出生时即有胫骨前弓和胫骨缺损，合并多种先天畸形，如成骨不全、颅锁骨发育不良[4]。

其病因可能与下肢远端先天发育异常有关，包括胫骨远端先天性血管畸形、血管缺失、骨膜血管病变[5]；胚胎期胫骨受压；宫内损伤、宫内发育第5周的原发性胚胎性胫骨软骨损害等。

患儿胫骨周围静脉管腔囊性扩张，壁薄，具有典型的血管畸形影像学表现[6]，胫骨中下1/3段血运障碍,骨膜血液供应不充分造成胫骨下段缺血坏死而形成假关节[5]。

治疗上需兼顾各种先天畸形，骨愈合缓慢，若合并成骨不全将反复骨折，预后较差。

先天性胫骨向前弯曲伴拇指多指时，弯曲常可自发矫正，近来认为有别于先天性胫骨假关节，预后较好[7]。

二、BoydⅡ型与Ⅰ型神经纤维瘤病Ⅱ型CPT最常见，多和Ⅰ型神经纤维瘤病伴发。

胫骨向前弯曲，髓腔消失，侵袭性溶骨，葫芦状狭窄，骨折端圆锥形。

病因可能包括多个方面[8]，CPT在成活新生儿中的发病率约为0.0005％，而在Ⅰ型神经纤维瘤病患儿中，其发病率高达0.5％～5％。

50%～70%的CPT患儿伴有Ⅰ型神经纤维瘤病的症状，而近50%的Ⅰ型神经纤维瘤病患者发生骨骼肌肉软组织病变[9]。

当母亲患有Ⅰ型神经纤维瘤病时，其男孩罹患CPT的几率大大升高[10]。

提示CPT与Ⅰ型神经纤维瘤病有着密切的联系，很可能两者发病起源相同；此外，胫骨周围软组织病变等因素也参与了发病。

1.与Ⅰ型神经纤维瘤病相同的上游病变：Ⅰ型神经纤维瘤病主要累及外胚层和中胚层组织，为常染色体显性遗传，也可由基因突变引起，外显率变化很大，约50%的患者为新突变患者。

其特征性遗传缺陷是定位于17q11.2的NF1基因，该基因自发突变率极高，突变热点多而不明确，突变类型多样，散发突变多，这可能与NF1基因较大有关，也可能与一个等位基因较另一个等位基因优先表达的基因外突变现象，即基因印迹现象有关。

具体机制可能是种系基因组的过度甲基化[8]。

NF1基因及其表达产物神经纤维蛋白的作用包括：①调节长骨塑型，主要是胫骨塑型；②通过限制肥大的软骨细胞中过多的Ras-MAPK旁路的活性，参与骨骼生长发育和骨折愈合过程，主要是软骨内骨化过程；③参与调节软骨生长板的增殖和分化；④调节血管塑型；⑤调节成骨细胞、骨细胞、破骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等多种细胞的生长、分化；⑥参与骨形态蛋白等多种涉及骨代谢的信号转导通路，调节骨细胞的生长分化，在骨骼成长发育中扮演重要角色；⑦具有肿瘤抑制因子作用等。

Ippolito等[11]认为，Ⅱ型CPT是一种早期的、不完全表达的神经纤维瘤病。

是Ⅰ型神经纤维瘤病在骨骼，特别是胫骨的具体表现，可以表现为完全型临床综合征（伴有典型的Ⅰ型神经纤维瘤病表现）或不完全型胫骨单发损害（不伴有明显的Ⅰ型神经纤维瘤病特征）。

有的Ⅱ型CPT患儿NF1基因发生了二次突变或杂合性丢失；有的患儿虽没有发生二次突变或杂合性丢失，但存在先天性结构性失活[12]；还有的患儿两个NF1等位基因全部失活[8，13]。

这将引起：①长骨弯曲，主要是胫骨弯曲；②Ras信号通路活性的异常增强，在假关节形成时，软骨合成明显延迟，软骨内骨化的刺激因素变得衰竭，骨折端发展成无活性的纤维瘢痕；③生长延迟和生长板异常，骨生成延缓，身材矮小；④骨骼组织出现异常血管化作用，血管侵先天性胫骨假关节的致病因素与Boyd分型邓京城杨斌北京，首都儿科研究所附属儿童医院小儿骨科（邮编100020）袭性生长，骨皮质的稳定性降低；⑤成骨细胞、破骨细胞等多种细胞分化和增生紊乱；⑥多种涉及骨代谢的信号传导紊乱，p21-Ras持续活化，激活Ras-有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号旁路、成纤维细胞生长因子（FGF）-酪氨酸激酶信号通路等多种信号传导通路，造成骨质硬化，骨细胞构型削弱，分化低下，骨皮质稳定性降低，生长停滞等[14~16]。

这些原发性病变引起胫骨逐渐向前外侧弯曲，骨质病变；同时，患儿骨质疏松发生率高[17]；当遭遇外伤或胫骨矢面弯曲超过40°时很容易发生病理性骨折形成假关节，并持续不愈合。

2.免疫内分泌环境改变：检查发现，病变骨膜上的雌激素受体含量严重不足，生长激素降低，甲状旁腺素相关蛋白（PTHrP）增高。

骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins,BMP）等多种成骨因子的表达消失，而促进骨吸收的细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α）表达增强。

骨膜中神经肽Y高表达，血管活性肠肽（VIP）低表达[18]。

碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)高表达，转化生长因子β1（TGF-β1）、血管内皮生长因子（VEGF）分泌不足[19]。

导致骨破坏、骨吸收增强，生成降低，血管侵袭性生长，纤维母细胞增生等。

3.胫骨周围软组织病变：假关节区域常发现质地坚硬、范围广泛、边界不清的增厚骨膜和厚重的环形套袖状纤维组织，具有强收缩力，牢固地包裹挤压胫骨，引起血液循环障碍，胫骨骨质萎缩、脆弱，葫芦样狭窄，骨吸收加快，极易发生病理性骨折；侵袭破坏胫骨皮质直至骨髓腔，甚至嵌入骨折端及假关节处，破坏软骨、骨、骨痂形成，干扰假关节愈合；称为被动压缩现象或先天性束带综合征[20]。

有学者进一步提出，这些增生、纤维性变的增厚组织属于纤维瘤病[19]，具有较强的细胞增生活性、侵袭性和溶骨性，有复发倾向，但不发生转移，生物学行为介于良性纤维瘤与恶性纤维肉瘤之间。

4.胫骨局部错构瘤引起的病理性骨折：在部分Ⅰ型神经纤维瘤病患儿假关节区域可检测到错构瘤样组织，推测患儿胫骨骨骼中存在某种可以透过X 线的病变组织，假关节形成前就已经骨折。

病理上最突出的特征是中心性间充质膜和滑膜样结构。

病变部位只有某种未分化型的膜性结构区域而没有骨组织。

软骨区观察到纤维和脂肪组织，没有成骨倾向。

这表明原始细胞向正常成骨细胞分化障碍，并伴有更加广泛的间充质分化缺陷，使骨质结构紊乱，无任何诱因即可发生病理性骨折，形成假关节[21，22]。

然而Ⅱ型CPT的发病机制仍有许多不清楚的地方：NF1基因在生长发育中究竟扮演什么角色，它为什么能在不同的部位产生不同的病变，它是否还有未知的作用；免疫内分泌环境改变、胫骨周围软组织病变、胫骨错构瘤是CPT的独立病变还是Ⅰ型神经纤维瘤病的共性表现；它们之间是什么关系，这些问题仍将是今后研究的焦点。

治疗上各种方法远期效果均不理想。

扩大切除环行增厚病变软组织及错构瘤样组织，纠正内分泌免疫异常，短期内一定程度上可获得假关节愈合，但由于上游原发病因仍然存在，假关节还会复发。

那些切除病变组织即获骨愈合的病例，可能只是先天性束带综合征引起的继发性胫骨假关节，真正的Boyd Ⅱ型胫骨假关节虽经多次治疗仍反复出现，很难愈合，常以截肢做为终极手段。

在Boyd6型中预后最差。

三、BoydⅢ型与骨纤维结构不良Ⅲ型为胫骨良性病变，常在3～10岁间发病，以骨囊肿形式出现，胫骨逐渐前弓膨胀，表现为疼痛、跛行、功能障碍，轻微外伤即发生骨折，形成假关节。

可能与骨纤维结构不良或骨纤维异样增殖症存在关联[23]。

治疗上建议早期以支具保护，或采用预防性囊肿刮除和自体植骨，虽然伴有骨质病变，病程较长，但常可自愈，很少复发。

预后较好，并且发病越晚，预后越好[11，24~30]。

四、BoydⅣ型与胫骨不全骨折Ⅳ型主要表现为胫骨骨质硬化，中下1/3交界处骨皮质不完全骨折，逐渐延伸波及硬化的骨质，引起完全骨折，骨折端增宽形成假关节。

病理检查主要为纤维组织[3]，病因可能是胫骨局部的错构瘤。

治疗上推荐Boyd双侧表面骨移植术，这种手术只适用于治疗Ⅳ型CPT，即不全骨折刚出现假关节、骨折两端尚无明显间隙时，以松质骨填充固定。

由于Ⅳ型CPT不伴有胫骨狭窄，并留有部分未消失的髓腔，预后相对较好，在不全骨折发展到完全骨折之前得到治疗的患儿预后将更好。

五、BoydⅤ型与腓骨假关节Ⅴ型为腓骨结构不良，包括腓骨发育不良（腓骨发育不全）和真性腓骨假关节，患儿外踝常向近端移位，进行性踝外翻，逐渐发展成胫腓骨假关节。

可再分为4型：①腓骨弯曲；②腓骨假关节；③腓骨假关节伴踝关节畸形；④腓骨假关节伴胫骨假关节[31，32]。

病理检查与BoydⅡ型相似，病因可能是Ⅰ型神经纤维瘤病在腓骨的表现或是发生在腓骨的骨纤维结构不良。

治疗上建议积极稳定踝关节，在骨成熟前应用踝-足矫形支具，对明显畸形可采用踝上截骨或Langenskiold胫腓骨融合术。

无论是病变局限于腓骨还是同时出现胫腓骨假关节，预后都比单独的胫骨假关节好[33]。

六、BoydⅥ型Ⅵ型为发生于胫骨内的神经纤维瘤或神经鞘瘤引起的病理性骨折、假关节，极罕见。

预后取决于骨内肿瘤的侵袭程度和治疗方法的选择[3]。

综上所述，先天性胫骨假关节可认为是一组临床症候群，根据Boyd分型，除Ⅰ型出生时即存在胫骨假关节外，其他患儿多在1～3岁逐渐出现胫骨假关节，更有部分患儿10岁或更久之后才出现胫骨假关节[24]（Ⅲ型），因此Ⅱ～Ⅵ型并不是真正的先天性疾病[1，3]。

这一分型对患儿的病程分析、综合评估、治疗手段的选择以及预后预测，提供了有价值的理论依据[34]。

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