CRPC诊疗进展
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IMPACT研究：sipuleucel-T治疗组与安慰剂组中位生存期分别为 25.8个月与21.7个月，生存期延长了4.1个月（P=0.017），患者 的死亡危险相对下降了22%。
2010年4月美国FDA批准了将Sipuleucel-T用于治疗CRPC，而且推 荐在化疗之前应用。是第一个肿瘤治疗性疫苗。
35
36
PSA>2ng/ml； 氟他胺抗雄撤退治疗至少4周或比卡鲁胺抗雄撤退治疗至少6周； 在持续内分泌序贯治疗的情况下，PSA仍出现进展。
4
CRPC: 睾丸外来源的雄激素生物合成
雄激素的生物合成发生在睾丸、肾上腺以及前列腺肿瘤体内部
内分泌来源
内分泌来源
雄激素剥夺治疗
去势治疗降低前列腺组织中 70-75%睾酮水平 80-90%DHT水平
COU-AA- 醋酸阿比特龙+泼尼松（n=546） CRPC，化疗前，无
302
vs.安慰剂+泼尼松（n=542）
症状或轻度症状
IMPACT
Sipuleucel-T(n=341)vs.安慰剂 （n171）
CRPC，化疗前，无 症状或轻度症状
15.1vs.12.7 15.8vs.11.2 18.4vs.13.6 14.9vs11.3 18.9vs.16.5 35.3vs.30.1 25.8vs.21.7
2010.6 2011.4.28
2012.9 2013.5.15
2010.8 2012.12.10
2010.4.29
30
Advanced prostate cancer: 2012-2013
局部治疗 PSA 复发 (ADT) 去势抵抗, M0
阿比特龙
恩杂鲁胺 阿比特龙
镭223 卡博替尼
卡巴他赛
多西他赛 狄诺塞麦
（n=398）
MDV 3100（n=800）vs.安慰 剂（n=399）
Radium-223（n=614 ）vs安慰 剂（n=307）
多西他赛+泼尼松间隔3周 （n=335）
间隔1周（n=334） 米托蒽醌+泼尼松（n=337）
CRPC,化疗后
CRPC,化疗后 CRPC,化疗后或不
适用多西他赛
CRPC，化疗前
17
PROSTVAC
以痘病毒作为载体，含有前列腺癌特异性抗原的编码序列和3 种 共刺激因子，分别为B7.1、ICAM-1和LFA-3，能够提高机体特异性 抗前列腺癌免疫反应。
Ⅱ期临床研究的结果显示，PROSTVAC对CRPC具有高度的抗肿瘤活 性，虽然对PSA的缓解率和PFS与安慰剂比较无明显差异，但生存 期延长了8.5个月（25.1个月对16.6个月，P =0.0061）。
因此推荐CRPC患者采用多西他赛2周方案（50mg/m2）。
28
卡巴他赛（Cabazitaxel）
新一代半合成的紫杉烷类药物 一项三期研究（TROPIC）结果显示：卡巴他赛组对比米托蒽醌组
PSA缓解率： 39.2%、17.8%；中位PFS：2.8个月、1.4月；中位OS： 15.1个月、12.7个月；卡巴他赛治疗组死亡风险降低30%。 对多西他赛化疗失败的CRPC有效，其疗效优于米托蒽醌，于2010 年6月获得美国FDA的批准用于多西他赛后疾病进展的mCRPC患者。
2012年8月美国FDA批准其用于治疗多西他赛失败的CRPC治疗。
14
2014年发表在新英格兰医学杂志上的一项名为PREVAIL的Ⅲ期临床试 验，结果：12个月时的恩杂鲁胺治疗组的PFS的几率（65%vs14%，P< 0.001）、估计总生存（32.4个月vs30.2个月，P<0.001）优于安慰 剂组。
是抑制RANKL的人源化单克隆抗体，具有高选择性，能抑制破骨细 胞的形成、功能及存活，从而抑制破骨细胞介导的骨破坏。
在延迟或阻止首次骨相关事件发生的时间上，比唑来膦酸显示出 明显优势，首次发生骨相关事件的中位时间分别20.7个月与17.1 个月（P=0.0002），
NCCN指南中地诺单抗与唑来膦酸均被推荐用于CRPC伴有骨转移的 治疗。
2008年的一项Ⅲ期临床试验ALSYMPCA结果显示：氯化镭-223的中 位生存期时间为14.9个月，而安慰剂组为11.3个月，接受氯化镭223组的死亡风险减少30%。
FDA于2013年5月批准氯化镭-223治疗无内脏转移的骨转移性CRPC， 是首个能延长CRPC伴骨转移OS的核素制剂。
22
地诺单抗
就化疗药物而言，多西他赛仍是首选。多西他赛3周方案虽OS显著获 益，但老年患者毒性较重。
一项Ⅲ期研究对比了3周方案（75mg/m2）和2周方案（50mg/m2）。 结果表明，2周方案与3周方案：TTF时间分别为5.6个月和4.9个月 （P＝0.014），2周方案疗效优于3周方案；不良事件上2周方案显著 低于3周方案，耐受性更好。
2012年美国FDA批准阿比特龙用于未经化疗的CRPC的一线治疗。 2013年NCCN前列腺癌指南中推荐阿比特龙可用于CRPC的一线或作
为多西他赛失败后的二线内分泌治疗。
13
恩杂鲁胺（enzalutamide，MDV3100）
一种新型强效的雄激素受体阻滞剂，阻断雄激素与受体结合、抑制雄 激素受体核转位及抑制雄激素受体的共刺激因子来阻断雄激素受体的 信号通路。
一项名为AFFIRM的Ⅲ期临床试验（入组多西他赛失败的CRPC患者）， 结果：恩杂鲁胺组的OS（18.4个月vs13.6个月，P<0.001）、PSA进展 时间（8.3个月vs3.0个月，P<0.001）、PSA缓解率（54%vs2%， P<0.001）和ORR（29%vs4%，P<0.001）显著优于安慰剂组。
是一种口服的免疫调节剂，具有抗血管生成和抑制肿瘤转移的 作用。
Ⅱ期结果：与安慰剂相比，PFS延长了4.3个月（7.6个月与3.3 个月，P=0.0042），OS延长了3个月（34.2个月与30.2个月）。
Ⅲ期研究正在进行之中，结果拭目以待。
26
化疗领域新进展
3
4
4
5
4 4
66
77
27
多西他赛2周治疗新方案
7
Advanced prostate cancer: in the 2000s
局部治疗
PSA 复发 (ADT) 去势抵抗, M0
多西他赛 唑来磷酸盐
ADT
转移性激素敏感前列腺癌
转移性去势抵抗前列腺癌
8
1 2 33 444
4 55 4
内分泌治疗 免疫治疗 同位素治疗 靶向治疗 化学治疗
66
77
9
内分泌治疗新药成“主力军”
首次揭示了二线内分泌治疗可延长CRPC患者总生存的价值 。 FDA快速批准了阿比特龙作为CRPC在多西他赛化疗失败后的二线
治疗。
12
COU-AA-302研究 ：CRPC患者的一线治疗。治疗组与对照组PSA进 展时间分别为11.1和5.6个月，无进展生存时间分别为16.5和18.3 个月（P< 0.001），安慰剂组中位生存时间27.2个月，阿比特龙 组尚未达到（P＝ 0.01），
虽然PFS达到了统计学差异，中位PFS分别为5.5个月与2.8个月 （P<0 .0001，HR=0.50)，但中位OS分别为11.0个月与9.8个月 （P=0.212，HR=0.9），未达到统计学显著性差异。 因此，卡博替尼应用于晚期前列腺癌的治疗是失败的命运。
25
Tasquinimod（他喹莫德）
23
靶向治疗曙光显现
3
4
4
5
4 4
66
77
24
卡博替尼（cabozantinib）
是针对MET和VEGFR-2的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂。 Ⅱ期临床试验的结果，显示出对CRPC高度的抗肿瘤活性，引起了广
泛的关注。 2012.6开展了Ⅲ期临床研究（COMET-1）。2014年9月初步结果公布，
3
4
4
5
4 4
66
77
10
醋酸阿比特龙（abiraterone）
一种强效的口服的雄激素抑制剂，通过抑制雄激素合成中的 关键酶-CYP17而降低血及前列腺癌组织中的睾酮水平，可以 使CRPC患者体内的睾酮水平（去势水平）进一步下降至不可 检测的水平。
11
2010年发布的一项Ⅲ期临床研究（COU-AA-301） ：阿比特龙联 合泼尼松的PSA进展时间和总生存时间分别为8.5和15.8个月，显 著优于安慰剂组的6.6和11.2个月，且耐受性良好 。
29
目前mCRPC治疗汇总
研究 治疗方式和患者数 患者特征
存活时间（月） FDA批准
TROPIC
卡巴他赛+泼尼松（n=378）vs. 米托蒽C,化疗后
COU-AA301
AFFIRM ALSYMPC
A
TAX327
醋酸阿比特龙+泼尼松 (n=797)vs. 安慰剂+泼尼松
唑来磷酸盐
ADT
继续ADT 转移性激素敏感前列腺癌
转移性去势抵抗前列腺癌
31
32
33
34
小结与展望
随着CRPC的治疗手段的丰富，促使我们思考如何优化 CRPC的治疗策略。
生存有益且耐受性良好的治疗手段应作为首选，最佳 治疗顺序有待进一步研究证实，合理序贯应用这些新 的治疗手段，为CRPC患者带来最大的生存获益。
CRPC的药物治疗新进展
Castration Resistant Prostate Cancer
1
目录:
1 2 3
定
义
机
制
药物治疗进展
77
2
AIPC → HRPC → CRPC演变原因
AIPC（雄激素非依赖性前列腺癌）：病人接受一线药物和手术去势治 疗后，出现PSA增高。
HRPC（激素抵抗型前列腺癌）：病人对任何内分泌治疗都失效。 CRPC（去势抵抗性前列腺癌）：近几年发现，即使进入激素抵抗阶段，
ipilimumab治疗未接受多西他赛化疗的转移性CRPC 的Ⅲ期临床研 究尚在进行中。
19
PD-1/PD-L1抗体，仅有少量的Ⅰ期临床研究，仍 期待相关的进一步临床研究的结果。
20
同位素治疗骨转移患者初见成效
3
4
4
5
4 4
66
77
21
放射性核素223镭
是一种半衰期为11.4天的核素，释放的α粒子可导致DNA的损伤， 镭与钙离子具有类似的骨骼沉积特点。
2014年NCCN前列腺癌指南中推荐恩杂鲁胺可用于CRPC的一线或作为 多西他赛失败后的二线内分泌治疗。
15
免疫治疗首获成功
3
4
4
5
4 4
66
77
16
前列腺癌疫苗（SipuIeucel-T）
将提取的前列腺癌患者自身的抗原呈递细胞（APC）与前列腺特异 抗原（前列腺酸性磷酸酶，PAP）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因 子（GM-CSF）组成的融合蛋白（PA2024）在体外共同培养，再经 过浓缩提炼而成。
通过采用新的内分泌治疗药物，亦有效。 以前，我们只关注降低血液循环中血清睾酮的雄性激素水平，但
前列腺癌肿瘤细胞仍然能分泌雄性激素，从而促进肿瘤细胞的生长。 因此，阻断这一雄性激素分泌途径，就能达到内分泌治疗的目的。
3
CRPC定义:
血清睾酮达去势水平（<50ng/dl或<1.7nmol/L）； 间隔1周，连续3次PSA上升，上升幅度超过最低值50%，同时
目前已经启动了一项国际多中心随机Ⅲ期研究，以评价PROSTVAC 单用或联合GM-CSF治疗转移性去势抵抗前列腺癌的治疗价值。
18
伊匹单抗（ipilimumab）
今年公布了CTLA-4单抗伊匹单抗（ipilimumab）治疗CRPC的 CA184-043 研究。
结果显示：与对照组相比，ipilimumab治疗组的PFS期获得延长 （4.0个月对3.1个月，P＜0.0001）。研究的主要终点OS期在两组 中分别为11.2 个月与10.0 个月，虽然结果有利于ipilimumab， 但是并未获得显著性差异（P=0.053，HR=0.85）。
前列腺肿瘤组织
自分泌/胞内分泌来源
5
CRPC治疗策略
6
对于激素敏感性晚期前列腺癌，不管是骨转移还是内脏转移 的患者，去势内分泌治疗（ADT）都是其标准治疗，但预后 并不理想。
2004年FDA批准多西他赛用于CRPC的化疗，取得了一定的疗 效，但治疗手段单一以及多西他赛失败后缺乏有效的后续治 疗手段，一直是CRPC患者治疗上面临的困难。
2010年4月美国FDA批准了将Sipuleucel-T用于治疗CRPC，而且推 荐在化疗之前应用。是第一个肿瘤治疗性疫苗。
35
36
PSA>2ng/ml； 氟他胺抗雄撤退治疗至少4周或比卡鲁胺抗雄撤退治疗至少6周； 在持续内分泌序贯治疗的情况下，PSA仍出现进展。
4
CRPC: 睾丸外来源的雄激素生物合成
雄激素的生物合成发生在睾丸、肾上腺以及前列腺肿瘤体内部
内分泌来源
内分泌来源
雄激素剥夺治疗
去势治疗降低前列腺组织中 70-75%睾酮水平 80-90%DHT水平
COU-AA- 醋酸阿比特龙+泼尼松（n=546） CRPC，化疗前，无
302
vs.安慰剂+泼尼松（n=542）
症状或轻度症状
IMPACT
Sipuleucel-T(n=341)vs.安慰剂 （n171）
CRPC，化疗前，无 症状或轻度症状
15.1vs.12.7 15.8vs.11.2 18.4vs.13.6 14.9vs11.3 18.9vs.16.5 35.3vs.30.1 25.8vs.21.7
2010.6 2011.4.28
2012.9 2013.5.15
2010.8 2012.12.10
2010.4.29
30
Advanced prostate cancer: 2012-2013
局部治疗 PSA 复发 (ADT) 去势抵抗, M0
阿比特龙
恩杂鲁胺 阿比特龙
镭223 卡博替尼
卡巴他赛
多西他赛 狄诺塞麦
（n=398）
MDV 3100（n=800）vs.安慰 剂（n=399）
Radium-223（n=614 ）vs安慰 剂（n=307）
多西他赛+泼尼松间隔3周 （n=335）
间隔1周（n=334） 米托蒽醌+泼尼松（n=337）
CRPC,化疗后
CRPC,化疗后 CRPC,化疗后或不
适用多西他赛
CRPC，化疗前
17
PROSTVAC
以痘病毒作为载体，含有前列腺癌特异性抗原的编码序列和3 种 共刺激因子，分别为B7.1、ICAM-1和LFA-3，能够提高机体特异性 抗前列腺癌免疫反应。
Ⅱ期临床研究的结果显示，PROSTVAC对CRPC具有高度的抗肿瘤活 性，虽然对PSA的缓解率和PFS与安慰剂比较无明显差异，但生存 期延长了8.5个月（25.1个月对16.6个月，P =0.0061）。
因此推荐CRPC患者采用多西他赛2周方案（50mg/m2）。
28
卡巴他赛（Cabazitaxel）
新一代半合成的紫杉烷类药物 一项三期研究（TROPIC）结果显示：卡巴他赛组对比米托蒽醌组
PSA缓解率： 39.2%、17.8%；中位PFS：2.8个月、1.4月；中位OS： 15.1个月、12.7个月；卡巴他赛治疗组死亡风险降低30%。 对多西他赛化疗失败的CRPC有效，其疗效优于米托蒽醌，于2010 年6月获得美国FDA的批准用于多西他赛后疾病进展的mCRPC患者。
2012年8月美国FDA批准其用于治疗多西他赛失败的CRPC治疗。
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2014年发表在新英格兰医学杂志上的一项名为PREVAIL的Ⅲ期临床试 验，结果：12个月时的恩杂鲁胺治疗组的PFS的几率（65%vs14%，P< 0.001）、估计总生存（32.4个月vs30.2个月，P<0.001）优于安慰 剂组。
是抑制RANKL的人源化单克隆抗体，具有高选择性，能抑制破骨细 胞的形成、功能及存活，从而抑制破骨细胞介导的骨破坏。
在延迟或阻止首次骨相关事件发生的时间上，比唑来膦酸显示出 明显优势，首次发生骨相关事件的中位时间分别20.7个月与17.1 个月（P=0.0002），
NCCN指南中地诺单抗与唑来膦酸均被推荐用于CRPC伴有骨转移的 治疗。
2008年的一项Ⅲ期临床试验ALSYMPCA结果显示：氯化镭-223的中 位生存期时间为14.9个月，而安慰剂组为11.3个月，接受氯化镭223组的死亡风险减少30%。
FDA于2013年5月批准氯化镭-223治疗无内脏转移的骨转移性CRPC， 是首个能延长CRPC伴骨转移OS的核素制剂。
22
地诺单抗
就化疗药物而言，多西他赛仍是首选。多西他赛3周方案虽OS显著获 益，但老年患者毒性较重。
一项Ⅲ期研究对比了3周方案（75mg/m2）和2周方案（50mg/m2）。 结果表明，2周方案与3周方案：TTF时间分别为5.6个月和4.9个月 （P＝0.014），2周方案疗效优于3周方案；不良事件上2周方案显著 低于3周方案，耐受性更好。
2012年美国FDA批准阿比特龙用于未经化疗的CRPC的一线治疗。 2013年NCCN前列腺癌指南中推荐阿比特龙可用于CRPC的一线或作
为多西他赛失败后的二线内分泌治疗。
13
恩杂鲁胺（enzalutamide，MDV3100）
一种新型强效的雄激素受体阻滞剂，阻断雄激素与受体结合、抑制雄 激素受体核转位及抑制雄激素受体的共刺激因子来阻断雄激素受体的 信号通路。
一项名为AFFIRM的Ⅲ期临床试验（入组多西他赛失败的CRPC患者）， 结果：恩杂鲁胺组的OS（18.4个月vs13.6个月，P<0.001）、PSA进展 时间（8.3个月vs3.0个月，P<0.001）、PSA缓解率（54%vs2%， P<0.001）和ORR（29%vs4%，P<0.001）显著优于安慰剂组。
是一种口服的免疫调节剂，具有抗血管生成和抑制肿瘤转移的 作用。
Ⅱ期结果：与安慰剂相比，PFS延长了4.3个月（7.6个月与3.3 个月，P=0.0042），OS延长了3个月（34.2个月与30.2个月）。
Ⅲ期研究正在进行之中，结果拭目以待。
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化疗领域新进展
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4
5
4 4
66
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多西他赛2周治疗新方案
7
Advanced prostate cancer: in the 2000s
局部治疗
PSA 复发 (ADT) 去势抵抗, M0
多西他赛 唑来磷酸盐
ADT
转移性激素敏感前列腺癌
转移性去势抵抗前列腺癌
8
1 2 33 444
4 55 4
内分泌治疗 免疫治疗 同位素治疗 靶向治疗 化学治疗
66
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9
内分泌治疗新药成“主力军”
首次揭示了二线内分泌治疗可延长CRPC患者总生存的价值 。 FDA快速批准了阿比特龙作为CRPC在多西他赛化疗失败后的二线
治疗。
12
COU-AA-302研究 ：CRPC患者的一线治疗。治疗组与对照组PSA进 展时间分别为11.1和5.6个月，无进展生存时间分别为16.5和18.3 个月（P< 0.001），安慰剂组中位生存时间27.2个月，阿比特龙 组尚未达到（P＝ 0.01），
虽然PFS达到了统计学差异，中位PFS分别为5.5个月与2.8个月 （P<0 .0001，HR=0.50)，但中位OS分别为11.0个月与9.8个月 （P=0.212，HR=0.9），未达到统计学显著性差异。 因此，卡博替尼应用于晚期前列腺癌的治疗是失败的命运。
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Tasquinimod（他喹莫德）
23
靶向治疗曙光显现
3
4
4
5
4 4
66
77
24
卡博替尼（cabozantinib）
是针对MET和VEGFR-2的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂。 Ⅱ期临床试验的结果，显示出对CRPC高度的抗肿瘤活性，引起了广
泛的关注。 2012.6开展了Ⅲ期临床研究（COMET-1）。2014年9月初步结果公布，
3
4
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4 4
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10
醋酸阿比特龙（abiraterone）
一种强效的口服的雄激素抑制剂，通过抑制雄激素合成中的 关键酶-CYP17而降低血及前列腺癌组织中的睾酮水平，可以 使CRPC患者体内的睾酮水平（去势水平）进一步下降至不可 检测的水平。
11
2010年发布的一项Ⅲ期临床研究（COU-AA-301） ：阿比特龙联 合泼尼松的PSA进展时间和总生存时间分别为8.5和15.8个月，显 著优于安慰剂组的6.6和11.2个月，且耐受性良好 。
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目前mCRPC治疗汇总
研究 治疗方式和患者数 患者特征
存活时间（月） FDA批准
TROPIC
卡巴他赛+泼尼松（n=378）vs. 米托蒽C,化疗后
COU-AA301
AFFIRM ALSYMPC
A
TAX327
醋酸阿比特龙+泼尼松 (n=797)vs. 安慰剂+泼尼松
唑来磷酸盐
ADT
继续ADT 转移性激素敏感前列腺癌
转移性去势抵抗前列腺癌
31
32
33
34
小结与展望
随着CRPC的治疗手段的丰富，促使我们思考如何优化 CRPC的治疗策略。
生存有益且耐受性良好的治疗手段应作为首选，最佳 治疗顺序有待进一步研究证实，合理序贯应用这些新 的治疗手段，为CRPC患者带来最大的生存获益。
CRPC的药物治疗新进展
Castration Resistant Prostate Cancer
1
目录:
1 2 3
定
义
机
制
药物治疗进展
77
2
AIPC → HRPC → CRPC演变原因
AIPC（雄激素非依赖性前列腺癌）：病人接受一线药物和手术去势治 疗后，出现PSA增高。
HRPC（激素抵抗型前列腺癌）：病人对任何内分泌治疗都失效。 CRPC（去势抵抗性前列腺癌）：近几年发现，即使进入激素抵抗阶段，
ipilimumab治疗未接受多西他赛化疗的转移性CRPC 的Ⅲ期临床研 究尚在进行中。
19
PD-1/PD-L1抗体，仅有少量的Ⅰ期临床研究，仍 期待相关的进一步临床研究的结果。
20
同位素治疗骨转移患者初见成效
3
4
4
5
4 4
66
77
21
放射性核素223镭
是一种半衰期为11.4天的核素，释放的α粒子可导致DNA的损伤， 镭与钙离子具有类似的骨骼沉积特点。
2014年NCCN前列腺癌指南中推荐恩杂鲁胺可用于CRPC的一线或作为 多西他赛失败后的二线内分泌治疗。
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免疫治疗首获成功
3
4
4
5
4 4
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前列腺癌疫苗（SipuIeucel-T）
将提取的前列腺癌患者自身的抗原呈递细胞（APC）与前列腺特异 抗原（前列腺酸性磷酸酶，PAP）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因 子（GM-CSF）组成的融合蛋白（PA2024）在体外共同培养，再经 过浓缩提炼而成。
通过采用新的内分泌治疗药物，亦有效。 以前，我们只关注降低血液循环中血清睾酮的雄性激素水平，但
前列腺癌肿瘤细胞仍然能分泌雄性激素，从而促进肿瘤细胞的生长。 因此，阻断这一雄性激素分泌途径，就能达到内分泌治疗的目的。
3
CRPC定义:
血清睾酮达去势水平（<50ng/dl或<1.7nmol/L）； 间隔1周，连续3次PSA上升，上升幅度超过最低值50%，同时
目前已经启动了一项国际多中心随机Ⅲ期研究，以评价PROSTVAC 单用或联合GM-CSF治疗转移性去势抵抗前列腺癌的治疗价值。
18
伊匹单抗（ipilimumab）
今年公布了CTLA-4单抗伊匹单抗（ipilimumab）治疗CRPC的 CA184-043 研究。
结果显示：与对照组相比，ipilimumab治疗组的PFS期获得延长 （4.0个月对3.1个月，P＜0.0001）。研究的主要终点OS期在两组 中分别为11.2 个月与10.0 个月，虽然结果有利于ipilimumab， 但是并未获得显著性差异（P=0.053，HR=0.85）。
前列腺肿瘤组织
自分泌/胞内分泌来源
5
CRPC治疗策略
6
对于激素敏感性晚期前列腺癌，不管是骨转移还是内脏转移 的患者，去势内分泌治疗（ADT）都是其标准治疗，但预后 并不理想。
2004年FDA批准多西他赛用于CRPC的化疗，取得了一定的疗 效，但治疗手段单一以及多西他赛失败后缺乏有效的后续治 疗手段，一直是CRPC患者治疗上面临的困难。