11962例枸橼酸西地那非_万艾可_不良反应报告分析_陈亮

＊博士,主治医师,助理研究员。

研究方向:泌尿男科学临床、教学、科研工作。

E -mail :bdyychenliang @ 3.4　ADR 的临床表现
397例ADR 中,皮肤及其附属器官损害患者最多178例,占44.84%。

临床表现一般为皮疹为主,常伴有瘙痒。

这可能与皮肤损害易观察、患者感觉直接有关。

其次为消化系统损伤(27.96%)和输液样反应(9.07%)。

这几类ADR 于用药后较早出现,不易与其它疾病混淆,方便观察和诊断;而且临床上常用药物如抗微生物药和中成药最常见的ADR 就是皮疹、瘙痒等皮肤损害和恶心、呕吐等消化系统症状。

因此,临床医师应对所用药物的ADR 有充分的了解,以减少和避免ADR 对患者的损伤。

综上所述,药品不良反应的发生与药物本身、患者自身体质、临床应用等多种因素相关,我们医务工作者应高度重视ADR 工作,加强合理用药特别是抗菌药物合理用药教育,慎用静脉注射剂,减少和避免ADR 的发生。

医疗单位和药品生产、
经营企业也要共同担负起防治ADR 的责任,通过认真执行药
品的检测工作,从中发现问题,以达到安全、有效使用药物。

参考文献
[1]徐振东.社区门诊静脉注射抗感染药物用药分析[J ].医药导报,2006,25(5):480.[2]梁建翁.112例药品不良反应报告分析[J ].中国医院用药评价与分析,2008,8(5):394.[3]胡广卉,尹玉雷.药品不良反应报告分析[J ].中国医院用药评价与分析,2008,8(4):316.[4]刘佩坚,许沧海.我院药品不良反应上报情况回顾分析[J ].中国医院用药评价与分析,2008,8(3):227.[5]郭冬梅.我国抗感染药物市场现状分析[J ].中国药房,2004,15(9):528.[6]
杨　君,黄仲义.我院184例药品不良反应回顾性分析[J ].中国药房,2005,16(6):455.
(收稿日期:2009-03-17　修回日期:2009-04-14)
11962例枸橼酸西地那非(万艾可)不良反应报告分析
陈　亮
＊
,钟　伟,王明晓(国家安全生产监督管理总局煤炭总医院,北京市　100028)
中图分类号　R979.2 文献标识码　B 文章编号　1672-2124(2009)05-0391-03
摘　要　目的:探讨枸橼酸西地那非(万艾可)上市8年来可疑不良反应发生的特点,对临床规范用药提供有益借鉴。

方法:查阅世界卫生组织药物不良反应数据库,检索并分析和比较万艾可的不良反应报告。

结果:万艾可药物不良反应报告主要集中在心血管、神经、消化等系统,各个系统不良反应表现形式各异。

严重不良反应如死亡、心肌梗死、心绞痛及异常勃起的报告率逐年下降。

结论:应该继续规范万艾可的临床应用,以尽量减少死亡、异常勃起等严重不良反应的发生,该药物对肺动脉高压、神经再生、女性性功能障碍等病症的新型应用研究应该谨慎进行。

关键词　枸橼酸西地那非;药品不良反应
Adverse Drug Reactions Caused by Sildenafil Citrate (Viagra ):Analysis of 11962Cases
CHEN Liang ＊
,ZHONG Wei ,WANG Ming -xiao (China Coal General Hospital of State Administration of Work Safety ,Beijing 100028China )
ABSTRAC T OBJE CTI VE :To discuss the characteristics of the ADRs (adverse drug reaction )caused by Viagra (Sildenafil Citrate )in 8years ever since it has been put into market so as to offer beneficial refer ences for clinical standard medication .ME THODS :Via gra -induced ADR cases were c ollected from WH O ADR database and which were analyzed statistically .RESULTS :Cardiovascular system ,nervous system and digestive system were predominantly involved in Viagra -induced ADRs ,which manifested differently .The incidences of serious Viagra -induced ADRs such as death ,myocardial infarction ,angina pectoris and priapism have been decreasing year by year .CONCLUSION :The standard use of Viagra should be emphasized to minimize the incidences of serious ADRs including death and priapism etc .The research on the ne w use of Viagra in the treatment of pulmonary hypertension ,neural regeneration and female sexual disturbance etc should be carried out cautiously .KEY WOR DS Sildenafil citrate ;Adverse drug reaction (ADR )
中国医院用药评价与分析　2009年第9卷第5期
·391　·
DOI :10.14009/j .issn .1672-2124.2009.05.031
枸橼酸西地那非(万艾可),是辉瑞公司研究开发的全球第一个治疗勃起功能障碍(E D)的口服药。

自1998年起,万艾可已获准在120多个国家上市,医师共开出了超过1亿7千万份的万艾可处方,是处方最多的药物之一[1～3]。

分子生物学研究认为,万艾可通过降解PDE5(5型磷酸二酯酶)水平,维持cGMP(环磷酸鸟苷)的高水平,导致阴茎海绵体平滑肌松弛舒张而引发勃起,对心理性及各种器质性ED治疗效果明显[4,5]。

在外周血管、视网膜等组织内也有PDE5的表达[3～5],因此,万艾可在诱发海绵体平滑肌松弛的同时,也会扩张外周血管,引起血压下降等,对于患有心脑血管病、眼内压异常的患者要谨慎使用。

研究认为,万艾可的不良反应不仅仅是面部潮红、轻微血压变化等轻微反应,严重者会导致死亡、心肌梗死、脑出血、阴茎异常勃起、阴茎纤维化等[6～10]。

本文通过对WHO药品不良反应数据库内的万艾可不良反应报告进行分析,探讨上市以来,万艾可不良反应发生的特点,旨在对临床规范用药提供有益借鉴。

1　资料与方法
查阅WHO药物不良反应数据库,检索万艾可的不良反应报告。

为了解上市8年来万艾可不良反应累及人体器官和系统的报告情况,对查阅到的不良反应数据按照人体系统进行了分类分析。

考虑到药物的分子作用机制,对万艾可引起心血管、生殖等系统的主要不良反应状况进行了分析,以明确万艾可在心血管、生殖等系统不良反应的报告特点。

为明确药物不良反应报告趋势,对万艾可引起死亡、心肌梗死等主要不良反应的年度报告状况进行了分析。

以上分析均遵照WHO-MedDRA(药品不良反应术语集)进行。

2　结果
2.1　不良反应在人体各系统的报告状况及特点分析
万艾可引起的不良反应报告在心血管系统最多见,占不良反应总报告例次的17.1%,其它系统依次为神经系统(11.2%)、精神异常(8.0%)、视觉异常(6.7%)、消化系统(6.0%)、生殖系统(3.9%)等,详见表1。

对心血管等主要累及系统进行进一步分析显示,在心血管系统中,报告不良反应主要为血压变化(占本系统报告例次23.6%,下同)、心肌梗死和心绞痛(21.9%)以及心律和心率变化(19.4%),心脏以外的血管病变如血管扩张、休克、脑血管意外等(34.9%)。

在神经系统,报告不良反应主要表现为头痛(40.4%)、头晕(16.4%)、昏迷和感觉异常以及视力模糊等(11.3%)。

在精神系统,主要为主观的性功能改变(40.0%)、自杀企图(10.5%)、焦虑(6.8%)等。

引起的视觉障碍以视觉异常(36.0%)、失明(13.5%)、色视(8.1%)等。

消化系统主要表现为消化不良恶心(36.7%)、腹痛(10.1%)等。

异常勃起是在生殖系统引起的不要良反应,占33.6%,其次表现为性快感缺失、勃起困难及射精异常等,对于女性,主要引起乳房疼痛(29.1%)。

鼻炎和鼻窦炎是累及呼吸系统的主要不良反应,其次为呼吸困难。

2.2　不良反应报告次序分析
对所有报告不良反应进行次序分析(见表2),结果显示,报告最多的为头痛(4.5%)。

发生较多的轻度的不良反应依次为血管扩张(2.4%)、视觉异常(2.4%)、头晕(1.8%)、消化不良(1.4%)等。

严重不良反应报告次序依次为心肌梗死
(2.7%)、死亡(2.1%)、异常勃起(1.2%)等。

表1　万艾可所致不良反应在人体不同系统的特点
Tab1　Characteristics of Viagra-induced ADRs in vario us systems 系统报告例数构成比(%)心血管系统430217.1
神经系统282411.2
精神异常20118.0
视觉障碍17036.7
消化系统15286.0
生殖系统9913.9
呼吸系统9243.6
皮肤及附件5412.1
代谢和营养障碍4781.9
泌尿系统3101.2
血液系统2761.1
肌肉和骨骼系统2711.0
免疫系统870.3
嗅味觉异常320.1
表2　万艾可不良反应报告次序
Tab2　Reporting o rder of Viagra-induced ADRs
不良反应例次构成比(%)头痛11434.5
心肌梗死6992.7
视觉异常6132.4
血管扩张6112.4
死亡5472.2
胸痛5362.1
头晕4651.8
消化不良3571.4
鼻炎3481.3
体位性低血压3321.2
异常勃起3251.2
面部潮红2891.1
高血压2861.1
失明2310.9
晕厥2210.8
脑血管意外2140.8
恶心2130.8
2.3　万艾可主要不良反应各年度报告状况
分析主要不良反应在各个年度的报告状况(见图1),结果显示:在上市后第2年(2000年),死亡、心肌梗死、室颤、脑血管意外、异常勃起等严重不良反应的报告最多。

在2006年,严重视觉不良反应(失明)的报告增多。

图1　万艾可主要不良反应年度报告状况
Fig1　Annual report of Viagra-induced ADRs
3　讨论
3.1　不良反应与药物作用机理密切相关、累及各系统、多数可耐受、严重不良反应存在
·392
　·Evaluation and anal ys is of drug-use in hospitals of China2009Vol.9No.5
药品不良反应(Adverse drug reactions,ADR)系指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

任何上市药品仍然存在安全性风险。

分析西地那非上市以来发生的不良反应报告,可以看到,万艾可引起的不良反应多集中在心血管、神经等系统。

这与西地那非的作用机制有关。

阴茎勃起是一个复杂的血管及神经调控过程。

在性刺激作用下,阴茎神经末梢和血管内皮细胞中的NOS(一氧化氮合成酶)催化底物左旋精氨酸合成NO(一氧化氮)。

NO激活鸟苷酸环化酶,后者使GTP(三磷酸鸟苷)转化为cGMP(活环磷酸鸟苷),从而激活环磷酸鸟苷依赖性蛋白激酶,导致平滑肌细胞内钙离子浓度下降,使阴茎海绵体平滑肌松弛,血流注入阴茎从而诱发勃起。

生理状况下,PDE5降解cGMP成为无生理活性的产物,使阴茎转入疲软状态[1～4]。

万艾可是选择性的PDE5抑制剂,抑制PDE5活性,从而维持cGMP的高水平,维持或者改善勃起状况。

PDE5在外周血管、视网膜等多种组织内表达。

因此,万艾可在改善勃起的同时,如果剂量过大、用药不当(短时间内多次使用),可以导致严重的低血压的发生,甚至导致死亡。

有研究探讨了万艾可的使用对于心血管的安全性,指出万艾可不会增加心血管病的发生率,正确使用对于心血管系统是安全的。

但是从万艾可不良反应报告状况进行分析,发现万艾可累及心血管系统中,主要不良事件如心肌梗死和心绞痛(21.9%)、心律和心率变化(19.4%)以及心脏以外的血管病变如血管扩张、休克、脑血管意外等(34.9%)等报告比率都很高,提示药物的正确规范使用非常重要,特别是对患有心脑血管病的患者。

由于硝酸酯类药物是NO供体,与万艾可合用后会显著增加cGMP水平而导致致命的低血压,因此,万艾可与硝酸酯类药临床上禁忌合并使用[4]。

对各系统的不良反应报告状况进一步分析,可以明确万艾可累及各个系统不良反应的报告特点,在消化系统中,主要以消化不良、恶心等为主;在神经系统中,头痛的报告最多见。

这与某些临床实验研究结果相吻合,提示万艾可累及消化系统、神经系统的不良反应多为轻微、一过性的,正确规范使用药物不会对人体造成严重危害。

在生殖系统,万艾可的使用导致阴茎异常勃起的报告也较多见,阴茎异常勃起处理不及时可能造成永久的勃起功能丧失,提示临床上要严格把握万艾可的适应证,尽量避免这类急症的发生。

对报告不良反应进行次序分析,结果显示,头痛、血管扩张、视觉异常、头晕、消化不良等轻度的不良反应报告较多。

同时,严重不良反应如心肌梗死、死亡、异常勃起等也不少见,提示正确规范使用药物非常必要,以尽量避免严重不良反应的伤害。

3.2　万艾可新应用研究应谨慎
目前的研究热点集中在万艾可治疗女性性功能障碍,女性阴蒂海绵体内也有PDE5,类似男性海绵体的生理结构和功能[3]。

因此,理论上推测:万艾可正确使用有望改善女性性功能障碍,如性唤起障碍等。

但是,万艾可累及女性生殖系统的不良反应报告分析显示,万艾可的使用会对月经有影响,因此,万艾可的使用对女性生殖特别是妊娠的影响值得高度关注。

有研究报道万艾可对治疗肺动脉高压症可能有效[7]。

肺动脉血管平滑肌内PDE5及其他磷酸二酯酶同功酶的表达,理论上讲,万艾可通过抑制PDE5,诱发肺动脉扩张,缓解肺动脉的压力,对治疗肺动脉高压可能有效。

但是,万艾可不良反应报告分析显示,万艾可的使用导致肺功能变化,特别是呼吸困难等,因此,该药物治疗肺动脉高压的安全性值得关注。

另外,万艾可对早泄、缺血-再灌注损伤、神经再生的治疗应用也有报道,研究同时应该充分考虑万艾可引起的相关不良反应。

3.3　药品上市后不良反应监测应继续加强
分析万艾可主要不良反应在各个年度的报告状况,结果显示:在上市后第2年(2000年),死亡、心肌梗死、室颤、脑血管意外、异常勃起等严重不良反应的报告最多,在随后的年份里,这些严重不良反应的报告减少,提示经过2年的使用,人们已经部分的认识了相关的不良反应,进而正确规范使用药物。

在2006年,严重视觉不良反应(失明)的报告增多,万艾可的使用能否导致失明引起了广泛的争议,提示对西地那非的不良反应的认识还有待深入,上市后不良反应监测与评价工作应该继续加强。

综上所述,万艾可不良反应以累及心血管系统最为多见。

应该规范西地那非的临床应用,以尽量减少死亡、心脑血管意外、心肌梗死严重不良反应。

虽然对西地那非的不良反应有了初步认识,但是药物安全性监测应该继续加强,对肺动脉高压、神经再生、女性性功能障碍等的应用研究更应该稳妥而谨慎进行。

参考文献
[1]Boshier A,Wilton LV,Shakir SA.Evaluation of the safety of
sildenafil for male erectile d ysfunction:experience gained in
general practice use in En gland in1999[J].BJU Int,2004,
93(6):796.
[2]Mil man HA,Arnold SB.Neurologic,psychological,and
aggressive disturbances with sildenafil[J].A nn
Pharmacother,2002,36(7-8):1129.
[3]Jackson G,Gllies H,Osterloh I.Past,present,and future:
a7-year update of Viagra(sildenafil citrate)[J].Int J Clin
Pract,2005,59(6):680.
[4]陈　亮,张素敏,张承绪.磷酸二酯酶5型抑制剂与α-
受体阻滞剂的相互作用研究进展[J].中国药物警戒,
2008,5(3):162.
[5]Vitezic D.A risk-benefit assessment of sildenafil in the
treatment of erectile dysfunction[J].Drug Saf,2001,24
(4):255.
[6]Cohen JS.Should Patients be Given an InitialLow Test Dose of
Sildenafil[J]?Drug Saf,2000,23(1):1.
[7]Campbell HE.Clinical monograph for drug formulary review:
erectile dysfunction agents[J].J M anag Care Pharm,2005,
11(2):151.
[8]Wright parison of phosphodiesterase type5(PDE5)
inhibitors[J].Int J Clin Pract,2006,60(8):967.
[9]Kloner RA.Cardiovascular effects of the3phosphodiesteras e-5
inhibitors approved for the treatment of erectile dysfunction
[J].Cir culation,2004,110(19):3149.
[10]郝树伟,徐震雷,贺占举,等.勃起功能障碍患者性治疗
的临床应用研究[J].中华男科学杂志,2008,14(6):538.
(收稿日期:2009-02-26　修回日期:2009-03-23)
中国医院用药评价与分析　2009年第9卷第5期 ·393
　·。