药物效应动力学影响药物效应的因素详解演示文稿

血压增高
直接
心率减慢
间接
神经、体液调节
药理效应
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是否吸收 入血液
局部作用:
药物吸收入血液前在给药部位所产生 的作用。
全身作用:
药物吸收入血液后分布到作用部 位所产生的作用。
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药物作用的选择性（selectivity）
有些药物可影响机体多种功能，有些药物只影 响机体一种功能。
Non-receptor
Receptor
Mediated Effects Mediated Effects
➢ 单纯物理化学作用 （e.g. NaHCO3，mannitol） ➢ 影响酶的活性 （e.g. sulfonamides） ➢ 参与或干扰细胞代谢（e.g. 5-FU） ➢ 非特异性作用 （e.g. general anesthetics） ➢ 其它
DL CL
50%
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ED50 EDlo9g5 DLD5 LD50
log D
治疗指数(Therapeutic Index)
治疗指数 效应
死亡
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治疗指数
= 和
安
安全范围
全
足够大
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药物作用机制
药物（本身、代谢产物、药物中的杂质）产生的病理性免 疫反应
① 反应性质与药物原有效应无关
② 药理性拮抗剂解救无效
③ 反应的严重程度差异大，且与剂量无关
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6、特异质反应（idiosyncratic reaction / idiosyncrasy）
少数特异质病人对某些药物特敏感的反应 ①与药物固有的药理作用基本一致 ②药理性拮抗剂解救可能有效 ③反应的严重与剂量有关
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质反应的量效关系
累积频数
频数分布
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log D
质反应的量效关系
100
% cumulative effect
50
半数致死量
（50％lethal dose）
LD50
半数有效量 ED50
(50％ effective dose)
高，它们分别表明的意义是什麽？对临床选药有何指 导意义？
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质反应的量效关系
➢ 质反应
（quantal response；all-or-none response） ♪ 药理效应用全或无，阳性或阴性表示。如有 效/无效，存活/死亡，出现/不出现，惊厥/不惊
厥。 ♪ 群体中，药物效应发生的阳性率表示。 ♪ 在医学统计上属于计数资料。
特点：
① 轻微 ② 药物本生所固有 ③ 不可避免但可减轻
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唾液分泌
阿托品
(Atropine)
M受体阻断药
抑制瞳孔括约肌
解除迷走神经对 心脏的抑制
内脏平滑肌松弛
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口干 扩瞳 心率 解痉
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２．毒性反应（toxic reaction）
如呼吸频率的增减、血压的升降、心率增减、尿 量增减的毫升数等
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量反应的量效关系
100
100
EC50
50
50% effective dose
50
% maximal effect % maximal effect
EC50
C
直方双曲线
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说明
量效曲线
量反应量效曲线
质反应量效曲线
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量效关系
100-
50-
常用量
中致
毒死 量量
0
阈 无剂 效量 量
治疗量
安全范围
极最 最 量小 小
中致 毒死 量量
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量反应的量效关系
➢ 量反应（graded response）
♪ 以药物引起某一指标的数或量的变化程度来反 映药物效应的强度
EC50
log C
对称的Ｓ形曲线
曲线分析(analysis of the curve)：几个特定位点
效能（Emax），最大效应
100
% maximal effect
50
EC50 阈
极
浓
治疗量
量
度
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最大有效量
log C
量反应的量效关系
➢ 作用相近药物的作用强弱比较
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▲ ３．后遗效应（residual effect） ▲ ４．停药反应（withdrawal reaction）
又称回跃反应（rebound reaction ） 指突然停药原有的疾病加剧
５．变态反应（allergic reaction， hypersensitive reaction，过敏反应）
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15
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药物即毒物，利弊并存必 须权衡，正确应用
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第二节 药物剂量与效应关系
量效关系
dose-effect relationship
量反应量效关系
质反应量效关系
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log D
E
100%
50%
AE
AL L
100%
50%
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ED50 log D
LD50
log D
E
100%
50%
AE
BE
AL BL
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ED50 log D
LD50
log D
质反应的量效关系
E
1/2Emax
A
效能 Emax
B
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log D
效价
效能：C 最大，A=B=D 效价：A＞B＞C＞D
A
B
C D
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讨论——理解效能和效价的临床意义
某药A其药品说明书上表明在同类药中效能最 高，某药B其药品说明书中表明在同类药物中效价最
即使激动药的量效曲线 平行右移
①相同R或不同R ②与R结合牢固 ③使激动药亲和力和 Emax 均↓

五、受体类型及主要特点
类型 G蛋白偶联受体
效应特点
受体举例
通过改变细胞内第二信使的浓度，α、β、多巴胺、阿片
赋予反应系统敏感性、灵活性及 受体等
多样化
含离子通道受体 受体变构引起离子通道开放或关 GABA、甘氨酸受体、5闭改变离子跨膜转运导致膜电位 HT受体等 的变化，传递信息
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➢ 受体理论
♪ 1958年Pawell及Slater合成了第一个β-受体阻断剂， 进一步确认了β-肾上腺素受体的存在
♪ 1970年后
♫ 第二信使（Second messenger）学说创立 ♫ N胆碱受体的提纯与测序 ♫ 受体的分离和鉴定
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♪ 效能（efficacy，最大效应，Emax）
♫ 大小取决于药物本身的内在活性和药理作用 特点。
♪ 效价强度（potency，等效剂量）
♫ 产生相等效应所需剂量或浓度的大小。与所 用药物的量成反比。
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➢ 效价强度的比较就是看产生相等效应时药物剂量的差 别。
➢ 药物的效能比较则是看效应的差别。
a 特异性 R ＋ligand
b 敏感性 R ＋低浓度的ligand 明显药理效应
c 饱和性 R 数目有限
d 可逆性 R＋ L
RT
e 多样性 ①同一R分布部位不同
药理效应不同
（亚型）
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②易受生理、病理及药物调节，即处于动态变
化中
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三、受体与药物的相互作用
◆占领学说
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第三节 药物与受体
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一、受体研究的由来
➢ 受体学说
♪ 1878年Langley 提出受体假设
♪ 1909年Ehrlich首先提出“受体” 名称 ♪ 1913年Ehrlich提出“锁和钥匙”的药物与受体互补
关系
♪ 1948年，Ahlquist提出肾上腺素受体可分为α和β两 种类型的假设
注意
药理作用的选择性是相对的 与药物剂量、给药途径等有关
•药物作用的选择性和特异性不一定平行
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如：阿托品只阻断 M受体
药物作用特异性高
位于腺体、胃肠道、眼、心脏等组织器官
相应器官的效应
药理效应选择性低
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药物作用的结果
防治作用
不良反应
预防作用
对因治疗 对症治疗
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副作用
毒性反应 后遗效应 停药反应
变态反应（过敏反应） 特异质反应
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不良反应（adverse reactions，ADR）
▲定义：凡不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的有 害反应。
药源性疾病
▲ 1. 副作用（side reaction） 在治疗剂量时，出现的与治疗目的无关的反应
药物与受体结合的能力
亲和力
affinity
R+D→DR→→→→→→→Effect
内在活性
药物与受体结合后产生相应效应的能力 intrinsic activity
intrinsic activity —— α 表示 0≤ α ≤1
当两药亲和力相等时，其效应取决于内在活性的强弱
当两药内在活性相等时，Emax不变。
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(A): drugs’ affinity: a=b=c, and intrinsic activity：a>b>c. (B): drugs’ affinity: x>y>z, and intrinsic activity：x=y=z.
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有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡100人(法) 反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生2000～ 10000人，（德、西欧） 氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的 亚急性髓鞘—视神经病变 (日本) 甘汞(应用百年)，氨基比林(应用47年)发现骨髓抑 制，阿司匹林(应用 39-50)确证可致胃出血，氯霉 素应用多年发现髓抑制。
二、受体（receptor ）的概念及特性
是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质。 具有识别某种微量化学物质（配体）并与之结合，通过
中介的信息放大系统触发后续的生理或药理反应。
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内源性
❖配体
ligand 外源性
激素、神经递质、血管活性物质
药物
2、受体的特性
10
近六十年发生的药物毒性的严重事件
年代 1935～ 1937 1937 1937～ 1939 1954～ 1956 1959～ 1961 1966～ 1972
其他
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药品中毒事件
用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡 177人（美） 磺胺醑剂（二甘醇）口服死107人（美） 用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器 官男性化（美）
➢ 评价药物安全性（drug safety） ♪ 治疗指数（therapeutic index，TI）:
♫ LD50/ED50的比值
♫ 其值越大，药物安全性越高
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一般认为TI＞3较安全 Q两10Eu0个%es治ti疗on指数相同的药物安全DE性是否完全相同？
CE
药物效应动力学影响药物效应 的因素详解演示文稿
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（优选）药物效应动力学影响 药物效应的因素
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二、药物作用的方式
作用于心 脏β1受体
作用于血 管α1受体
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药物作用
神经、体液调节
血压降低
间接
心输出增加 直 接
▲（1）定义：剂量过大或体内蓄积 过多→危害性反应 （2）特点 ①严重 ②药物本身所固有 ③可预知、避免
（3）分类
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急性毒性（acute toxication）
慢性毒性（chronic toxication）
特殊毒性
致癌（carcinogenesis） 致畸（teratogenesis） 致突变（mutagenesis）
酶活性受体
发动胞内蛋白磷酸化反应，调节 胰岛素、神经营养因子 细胞内信号转导和基因转录
四、作用于受体的药物分类
作用于受体的药物
激动药(agonist) （α= 1或<1）
完全激动药 部分激动药
(α= 1 )
(α<1 )
拮抗药 (antagonist)（α= 0或<1 ）
竞争性
非竞争性
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①与激动药竞争相同R ②与受体结合可逆 ③使激动药亲和力↓ ，Emax不变