药物不良反应遗传背景与个体化合理用药

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CASE 2
抗抑郁药帕罗西汀和氟西汀,这些药物治疗指 数相对较大，单剂使用不良反应少见。
然而，由于它们还是CYP2D6竞争性抑制剂， 当与其他由CYP2D6代谢的药物(例如：普罗 帕酮)联合使用时，会使患者由EM的基因型 转变成PM表型，从而会产生不良反应。
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药物不良反应遗传背景 与个体化合理用药
蔡卫民
上海交通大学医学院附属瑞金医院
前言
药物不良反应(Adverse Drug Reaction, ADR)是长期 困扰医学界的一个难题。ADR是药物在正常用法 和剂量时由药物引起的有害的和不期望产生的反 应。
一项荟萃分析(meta-analysis)的统计结果表明，在 美国，即使合理使用治疗药物，每年仍有200万以 上的住院病人(占总住院病人的6.7%)出现严重不良 反应，其中死亡人数约为10万(占总住院病人的 0.32%)。
20 15 10
5 0 -3.75 20 15 10 5 0 -3.75
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-2.75 -2.75
Total (n=119)
20
20
15
15
wt/wt wt/wt (n=13) (n=13)
10
10
-1.75
-0.75
m/wt (n=73)
5
5
0 0.25 -3.75
0 -3.75 -2.75
解毒反应：药物灭活（GST） 增毒反应：某些药物如异烟肼乙酰化 （II相）
N－乙酰化异烟肼
肝毒性 乙酰肼 水解（I相）
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I相代谢酶
细胞色素P450是重要的参与I相反应的代谢酶体系， 由一群基因超家族编码的酶蛋白所组成。
利用现代生物学技术，可以将P450基因鉴定出来， 并把它们分为正常型基因 (野生型)和突变型基因。
突变型基因是指在一个或更多碱基位点上与正常基 因不同，也包括基因缺失、基因拷贝以及多重拷贝 (单核苷酸多态性，SNP)。
有的突变不影响代谢酶活性，有些突变可使酶活性 降低，甚至失活，而基因多拷贝可使酶活性异常升 高。
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表型与基因型
个体的表型(phenotype)取决于体内代谢酶的活性， 而代谢酶活性又是由其相应的基因型(genotype) 决定的：
由遗传背景导致的ADR通常与乙型及特异质反应有 关
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文献
Phillips等进行了一项对比研究(JAMA)
发现在常引起不良反应的27种药物中，59%(16/27)的药 物是由一种或一种以上呈多态性的药物代谢酶所代谢；
而在随机抽取的27种药物中，仅有7% ~ 22%由呈多态性 的酶所代谢。
携带一对正常型等位基因(纯合子)或一个正常型 等位基因(杂合子)的个体，其药物代谢酶活性正 常，被称为“快代谢者”(EMs)或中速代谢者
(IMs)
而慢代谢者(PMs)携带两个活性降低或无功能酶 等位基因；
超快代谢者(UMs)则携带有两个或两个以上活性
酶基因的拷贝
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表型与不良反应
中国人和东亚人为1%左右。白种人的发生率显 著高于中国人，达5%一10%。
因此，由遗传决定的某些药物氧化代谢多态性的 不同分布，可能成为不同种族病人对这些药物所 需剂量不同的重要原因。
CYP2D6多态性与癌症、红斑狼疮和帕金森病 的关系,也与ADR的发生密切相关。
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120名中国人右美沙芬代谢比值(log MR)频数分布图
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CASE 3
80年代，抗心绞痛药哌克昔林(perhexiline)曾因诱 发周围神经炎，而从许多国家医药市场撤出。
研究表明，服用哌克昔林发生周围神经炎的病人， 其血药浓度比无此副作用的病人高。
后来，Shah等发现哌克昔林是由CYP2D6所代谢， 这就解释了CYP2D6受损的患者服用哌克昔林更易 发生周围神经炎的原因。
S-Propafenone
R-Propafenone
Parameters t1/2ka (h) t1/2 (h) Tmax (h) Cmax (ng/ml) Clo (L/h)
before 0fl.u37oxet0i.n2e9
after fluoxetine 0.43 0.39
before 0fl.u32oxet0i.n4e2
抗精神病药 阿片类
β-受体拮抗剂 奥美拉唑
安定 华法林 甲苯磺丁脲 苯妥英钠 格列吡嗪
心率失常 和其它毒性 PMs产生毒性， UMs无效 迟发性运动障碍 可待因无镇痛作用, 麻醉的副作用，依赖性 β-阻断作用增强 同时给予克拉(红)霉素 治愈率提高 镇静作用延长 出血 低血糖 苯妥英钠毒性 低血糖
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给予PMs一个标准剂量，就能产生一个较高的血 药浓度。因此，发生药物不良反应更为常见。
UMs却因血药浓度极低，而不能获得治疗作用；
如果一个药物的治疗作用是依靠活性的代谢产物， 而这个代谢产物的形成是通过体内的多态酶催化 的，那么：
PMs有可能治疗效果欠佳 EMs和UMs却可因血药浓度异常升高而发生不良反应
FDA要求所有新药均要做代谢途径研究，以避免类 似情况发生。
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CASE 4
可待因在体内经CYP2D6催化约有10%转化 为吗啡，从而发挥其镇痛作用。
EMs由于吗啡转化率高，正常剂量可出现眩 晕、呕吐、便秘、嗜睡，甚至尿潴留、呼吸 抑制和成瘾等吗啡过量的症状。
而PMs在常规剂量不能使可待因生吗啡而获 得镇痛效果，其呼吸系统作用、精神运动作 用以及瞳孔的作用都有所减弱。
说明药物不良反应确实与代谢酶基因多态性有关联。
Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA, 1998, 279(15): 1200.
300 200 100
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time (h)
△ ：Before PPF; ○ ：After PPF
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Cai WM, Chen B, Zhou Y, Zhang Y. Fluoxetine impairs the metabolism of propafenone enantiomers mediated by CYP2D6 in healthy Chinese volunteers. Clin Pharmacol Ther 1999；66(5)：516~21.
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ADR分类
根据不良反应与药物剂量的关系，可将药物不良反 应分为以下几类：
甲型不良反应与药物剂量异常升高有关，表现为药理作 用增强，其特点可以预测，在人群中的发生率虽高，但 死亡率低；如镇静催眠药引起的CNS抑制。
乙型不良反应是与药理作用无关的一种异常反应，通常 由遗传变异导致敏感性增高所致，一般很难预测，常规 毒理学筛选不能发现，虽然发生率较低（<5％），但死 亡率较高；如青霉素引起的过敏反应。
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演讲目的
从药物代谢酶遗传多态性的角度出发，结合 临床实例，阐述其与药物不良反应发生的关 系，同时对药物转运体和药物受体与不良反 应的关系也做一简要介绍，为临床预防不良 反应和合理用药提供依据。
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上海瑞金医院药剂6科
药物代谢酶与不良反应
药物在体内的生物转化过程可分为两步：
after fluoxetine 0.37 0.28
3.44 0.74 4.47 1.00** 3.24 0.90 3.98 0.58*
1.78 0.97
2.22 0.83
1.44 0.88 2.11 0.78*
435.7 137.1 580.4 143.2** 304.7 109.9 461.9 134.8**
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表1. 临床重要的影响药物效应的I相代谢酶基因多态性
代谢酶
多态性频率
底物
药物不良反应(PMs)
CYP2D6
CYP2C19 CYP2C9
5-10%(PMs) 1-10%(UMs)
3-6%(白人) 8-23%(亚洲人) 14-28%(杂合子) 0.2-1%(纯合子)
抗心率失常药
抗抑郁药
第一步被称为I相代谢，包括氧化、还原和水解 反应，能使多数药物灭活或者极性增大，参与此 代谢的酶称为I相代谢酶；
氧化反应：肝细胞微粒体药物代谢酶系统
细胞色素P-450 细胞色素P-450还原酶 NADPH（辅酶II）和分子氧
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第二步称为II相代谢，可使极性增大的I相代谢 产物或具有极性基团的物质再与小分子的葡萄糖 醛酸、谷胱甘肽和乙酰基结合，形成水溶性大、 极性强的药理惰性化合物，从肾脏和胆汁排出体 外，催化此步反应的酶被称为II相代谢酶。
对于PMs，每天服用75 mg，血药浓度可达1300 nmol/L，出现头晕、疲劳、轻微迷糊等不良反应的 症状，将剂量减为每天10 ~ 20 mg，病人不但获得 良好的治疗效果，而且没有出现上述不良反应。
UMs则相反，服用常规剂量的去甲替林，血药浓度 非常低，每天需服用300 ~ 500 mg或更大剂量才能 获得同样治疗效果
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特异质反应：是药物引起的一类遗传性异常反应， 发生在有遗传性药物代谢和反应变异的个体。在性 质上和药物在正常人体中引起的反应相似，但表现 特异性反应：
低剂量药物引起高度敏感性，如红细胞葡萄糖－6－磷酸 脱氢酶缺损者服用伯氨喹是引发的溶血；异烟肼引起的 多发性神经炎
对大剂量药物不敏感，如维生素K环氧化物还原酶变异者 对华法林的抗凝血作用耐受
-2.75 -1.75 -1.75 -0.75 -0.75 0.25 0.25
20
m/m15(n=33) Nhomakorabea10
5
-1.75
-0.75
0.25
0 -3.75
-2.75
-1.75
-0.75
0.25
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CASE 1
精神科用药去甲替林，大多数抑郁症病人(约90%) 每天服用75 ~ 150 mg，可以达到治疗血药浓度 (200 ~ 600 nmol/L)。
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氟西汀对普罗帕酮对映体药动学的影响
S-Propafenone (ng/ml) R-Propafenone (ng/ml)
700
500
600
S - P P F R - P P F
500
400
400 300 200 100
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time (h)
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PCR和RFLP检测CYP2D6*10B的原理图
CYP2D8P
CYP2D7
CYP2D6
1
23 45 6 7 8 9
fp
rp
-82 433bp
HphI C 188
CYP2D6wt
351
HphI T 188
CYP2D6*10B
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CYP2D6基因型与右美沙芬log MR分布图
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CYP2D6（异喹胍羟化酶）
CYP2D6是遗传药理学领域研究最早、了解 也最为清楚的药物代谢酶基因。已证明100多 种药物为该酶的底物，包括抗心律失常药、 抗高血压药物、精神科用药及阿片类药物。
虽然CYP2D6等位基因种类繁多，但存在着 明显的种族差异和人群差异。
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异喹胍慢代谢表型的发生率
75.01 17.69 49.36 8.62** 107.62 33.82 70.60 12.42*
AUC0~ (ghL-1) 2238.3 725.2 3371.2 986.7** 1576.3 573.1 2370.7 704.5**
* P < 0.05, ** P <0.01 as compared with before fluoxetine group
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氟西汀对普罗帕酮对映体药动学的影响
Tab3-2. Pharmacokinetic parameters of propafenone eanatiomers aftera single oral dose (400 mg) before and after pretreatment with fluoxetine (20 mg/day) for 10 days in 9 healthy Chinese volounteers (mean values SD)