急性缺血性卒中静脉溶栓决策的影响因素

急性缺血性卒中静脉溶栓决策的影响因素
黄镪;马青峰;冯娟;张冬冬;常红;武剑
【摘要】目的探讨静脉注射阿替普酶溶栓治疗在急性缺血性卒中临床实践中应用的影响因素.方法回顾性连续纳入2011年4月至2014年4月首都医科大学宣武
医院神经内科收治的急性缺血性卒中患者1 068例,均为发病12h内.其中资料不全(7例)、存在绝对禁忌证(465例)者被排除,最终有596例无绝对禁忌证的静脉溶栓候选者被纳入研究.以有无进行静脉溶栓治疗为终点事件,根据是否采用阿替普酶静
脉溶栓治疗将静脉溶栓候选者分为治疗组(133例)和对照组(463例).比较两组年龄、性别、发病至入院时间(OTD)、发病日期、多模式影像检查和卒中美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分等的差异,分析年龄、性别、OTD和基线NIHSS评分对静脉溶栓决策的影响.静脉溶栓的绝对禁忌证包括OTD超过6h、卒中模拟病、影
像学证据提示的出血性卒中、未获得患者及家属知情同意等.结果小卒中及症状快速恢复卒中(MRIS)是静脉溶栓候选者中最常见的相对禁忌证[47.5％ (283/596)],其次为发病至评估结束时间超过4.5 h[34.7％(207/596)].治疗组NIHSS评分高于对照组,OTD低于对照组,MRIS比例低于对照组,多模式CT检查比例高于对照组,组间差异均有统计学意义[NIHSS评分:9.0(5.5,12.0)分比2.0(1.0,5.0)
分;OTD:120(74,170) min比210(120,285) min;MRIS:12.0％(16/133)比61.1％(283/463);多模式CT检查:33.1％ (44/133)比21.8％(101/463),均P＜0.01];两组间年龄、性别及工作日发病的差异均无统计学意义(均P ＞0.05).以有无静脉溶栓
治疗为终点指标的Logistic回归分析结果显示,年龄及OTD与静脉溶栓治疗决策
呈负相关(OR=0.97,95％ CI:0.95 ～0.99,P＜0.05;OR =0.99,95％ CI:0.98 ～
0.99,P＜0.01),基线NIHSS评分及多模式CT检查与静脉溶栓治疗决策呈正相关(OR=1.24,95％ CI:1.17～1.31,P＜0.01;OR=17.55,95％ CI:4.28 ～71.88,P＜
0.01).结论 MRIS及发病至评估结束时间延误是急性缺血性卒中排除溶栓治疗的最主要原因,多模式CT影像和较重的基线卒中程度是促进静脉溶栓临床决策的正性影响因素.
【期刊名称】《中国脑血管病杂志》
【年(卷),期】2016(013)001
【总页数】5页(P13-16,28)
【关键词】卒中;缺血性卒中;阿替普酶;静脉溶栓
【作者】黄镪;马青峰;冯娟;张冬冬;常红;武剑
【作者单位】北京市石景山医院神经内科;100053 北京,首都医科大学宣武医院神
经内科;100053 北京,首都医科大学宣武医院神经内科;100053 北京,首都医科大学宣武医院神经内科;100053 北京,首都医科大学宣武医院护理部;北京清华长庚医院神经内科
【正文语种】中文
静脉注射阿替普酶溶栓具有增加出血并发症(主要为脑出血)及死亡的风险[1]，但仍为治疗急性缺血性卒中的首选治疗方法[2-4]，国内尚未广泛应用[5]。

有研究显示，对急性缺血性卒中患者实施静脉溶栓的总体应用率仅为2.4%[6]。

静脉溶栓除了严格的治疗时间窗外，尚有诸多治疗禁忌证。

绝对禁忌证包括出血性卒中、系统性出血性疾病、严重功能障碍、卒中模拟病及其他高危出血倾向情况等[2-3]。

此外，
静脉溶栓尚有部分相对禁忌证，如短暂性脑缺血发作、小卒中及症状快速恢复卒中(minor stroke and rapidly improving symptom,MRIS)、年龄超过80岁和影像学提示无明显缺血半暗带或已经形成梗死病灶等，这些因素作为静脉溶栓的禁忌证
仍存在争议[2-3]。

因而，静脉溶栓的临床应用需严格选择合适的病例，而超出适
应证的非合理应用可能增加出血并发症风险及其他严重后果。

本研究拟探讨急性缺血性卒中患者中静脉溶栓候选者接受静脉溶栓治疗的影响因素。

1.1 对象
回顾性连续纳入2011年4月至2014年4月首都医科大学宣武医院神经内科收治的急性缺血性卒中患者1 068例，均为发病12 h内，急性缺血性卒中的诊断标准参照文献[7]。

所有拟诊为急性缺血性卒中的病例均通过院内卒中绿色通道进行溶
栓病例筛选。

因资料不全(7例)、存在绝对禁忌证(465例)等被排除静脉溶栓治疗，最终有596例无绝对禁忌证的静脉溶栓候选者被纳入研究，根据是否采用阿替普
酶静脉溶栓治疗将静脉溶栓候选者分为治疗组(133例)和对照组者(463例)。

治疗
组男90例，女43例；年龄28～86岁，年龄中位数为60(50，68)岁。

对照组男330例，女133例；年龄22～86岁，年龄中位数为61(53,71)岁。

两组患者性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

无论患者的临床治疗决策
是否进行静脉溶栓治疗，溶栓小组医师均告知患者及其家属对应的风险及相关预后,并获得其书面知情同意书。

本研究方案经医院伦理委员会批准。

1.2 静脉溶栓的纳入及排除标准
纳入标准参照文献[8]所述，可简要归结为明确的临床缺血性卒中症状及尚无责任
性影像学病灶之间的不匹配和相对较低的溶栓治疗相关出血风险。

排除标准(绝对
禁忌证)[2]：(1)发病时间明确且超过6 h；(2)卒中模拟病(如低血糖症、晕厥、癫
痫发作、癔症及醉酒反应等)；(3)头部影像学检查提示脑出血；(4)未获得患者或其家属代理人知情同意；(5)其他明确的溶栓禁忌证，如颅内出血或动脉瘤病史、3
个月内头颅严重外伤或手术史、非腔隙性脑梗死及心肌梗死病史、3周以内消化道或泌尿系统等部位出血史、2周内重大外科手术或1周内动脉穿刺操作史、恶性肿瘤或重症疾病状态伴有预计生存年限<1年病史、妊娠或月经期、体格检查可见活
动性大出血或骨折、血小板计数<100×109/L或明显凝血功能异常、头部CT或多模式CT灌注影像提示大面积梗死(CT低密度区或脑血流容量异常区域体积>1/3大脑中动脉供血区)等。

此外，静脉溶栓还有部分相对禁忌证[2]，包括发病至入院时间(onset to door time,OTD)不明确且超过3.5 h或预计发病至评估结束时间超过4.5 h、睡醒后出现的卒中、短暂性脑缺血发作、MRIS、年龄超过80岁、血压持续超过185/110 mmHg和影像学提示无缺血半暗带或责任梗死病灶已经形成等。

绝对禁忌证者常规排除静脉溶栓治疗，余下的筛选病例(即静脉溶栓候选者)中有相对禁忌证者可在告知获益及风险事项后，根据患者及其家属意愿适时应用溶栓治疗。

对预计发病至评估结束时间超过4.5 h或发病时间不明确的急性缺血性卒中者可在多模式影像学检查(平扫CT、CT灌注及血管造影成像)的缺血半暗带影像指导下进行静脉溶栓或血管内介入治疗[8-9]。

1.3 评价标准及方法
发病时间指患者本次缺血性卒中发病前的最后正常状态的时间点，若为睡醒后卒中则将最近一次入睡前的时间点视为发病时间；入院时间指患者发病后到达我院急诊的时间；评估结束时间指患者在院内进行的用于静脉溶栓决策的筛选检查结束的时间[3]；发病日期是根据中国法定假日安排分为工作时间及假日；短暂性脑缺血发作根据文献[3]定义为一过性脑及视网膜局灶性缺血所致短暂性神经功能缺失，在评估时临床症状已经完全恢复；MRIS指基线为美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)1～4分或评估时症状较最重时已有明显好转[10]；缺血半暗带为CT灌注成像上的平均通过时间与脑血容量的异常区域之间存在不匹配且其比值≥1.2[8]。

静脉注射阿替普酶静脉溶栓的具体实施方案参照文献[2]。

比较两组年龄、性别、OTD、发病日期、多模式影像检查和卒中NIHSS[3]等的差异，分析年龄、性别、OTD和基线NIHSS评分对静脉溶栓决策的影响。

1.4 统计学分析
采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。

以Kruskal-Wallis检验变量正态性，非
正态分布的计量资料采用中位数(四分位间距)[M(P25，P75)]表示，组间比较采用秩和检验；计数资料采用百分数(%)表示，组间比较采用Pearson Chi-Square检验；探索性分析中，建立多变量Logistic回归分析年龄、性别、OTD、发病日期
和基线NIHSS对静脉溶栓决策的影响。

以P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 静脉溶栓候选者中相对禁忌证情况
596例静脉溶栓候选者中，2个以上相对禁忌证者177例(29.7%)，MRIS者283
例(47.5%)，发病至评估结束时间超过4.5 h者207例(34.7%)、短暂性脑缺血发
作者30例(5.0%)，CT灌注影像未提示缺血半暗带者24例(4.0%)，年龄超过80
岁者3例(0.5%)，单个其他相对禁忌证者21例(3.5%)。

2.2 两组基线资料比较
治疗组NIHSS评分高于对照组，OTD低于对照组，MRIS比例低于对照组，多模式CT检查比例高于对照组，组间差异均有统计学意义(均P<0.01)；组间年龄、
性别及工作日发病的差异均无统计学意义(均P>0.05)。

见表1。

2.3 静脉溶栓治疗决策的影响因素
以有无静脉溶栓治疗为终点指标的Logistic回归分析结果显示，年龄及OTD与静脉溶栓治疗决策呈负相关(OR=0.97，95%CI：0.95～0.99，P<0.05；OR=0.99，95%CI：0.98～0.99，P<0.01)，较重的基线NIHSS评分及多模式CT检查与静脉溶栓治疗决策呈正相关(OR=1.24，95%CI：1.17～1.31，P<0.01；OR=17.55，95%CI：4.28～71.88，P<0.01)。

本研究结果提示，在阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的临床实践中，除治疗的绝对禁忌证，MRIS(47.5%)和发病至评估结束时间超过4.5 h(34.7%)的治疗时
间窗是静脉溶栓候选者排除该项治疗的主要原因，其次为短暂性脑缺血发作(5.0%)和高龄(>80岁,0.5%)等静脉溶栓的相对禁忌证。

MRIS是排除静脉溶栓治疗的主要原因之一，因其获益小且需承担较大的溶栓后出血风险，MRIS可为早期阿替普酶静脉溶栓随机对照研究的排除标准[11]。

本研究结果提示，NIHSS评分与静脉溶栓治疗决策呈正相关，NIHSS评分越低(如MRIS)接受静脉溶栓的可能性越小。

有研究及荟萃分析提示[10,12-13]，MRIS可能并不能从静脉溶栓中获益。

有研究结果显示，近1/3的MRIS患者未经静脉溶栓治疗
也出现了临床不良预后[14-15]，而静脉溶栓可使其中部分MRIS患者(尤其是存在颅内大动脉闭塞时)临床预后改善[16]。

我们采用多模式CT灌注影像以期获得脑血流灌注信息来辅助MRIS患者的静脉溶栓决策，前期研究结果显示其有助于增加
静脉溶栓在部分MRIS患者的应用比例[8]。

有证据已经将静脉溶栓的有效治疗时间窗由3 h延长至4.5 h[17-18]，而且发病
时间由4.5 h至6 h的静脉溶栓治疗仍可能获益[13]，但单纯治疗时间窗的延长却不能相应地增加静脉溶栓的应用比例，因而缩短静脉溶栓时间的延误成为了目前卒中治疗领域的重点研究内容，而且有证据显示缩短延误时间可提高静脉溶栓应用比例和临床预后[19-20]。

本研究结果显示，治疗组和对照组OTD中位数分别为
120(74，170) min和210(120，285) min，组间差异有统计学意义(P<0.01)，
且OTD与静脉溶栓决策呈负性相关，该结果提示时间延误是阻碍本研究中静脉溶栓应用的原因之一。

提高公众卒中防治意识及卒中急救效率，建立专业化的卒中溶栓小组，实施组织化的卒中绿色通道实施方案和精益化的流程管理是减少时间延误、提高静脉溶栓应用比例的有效方法。

高龄(>80岁)是静脉溶栓的禁忌证之一[2,17]，但有研究结果支持，高龄急性缺血
性卒中患者也能从静脉溶栓中获益，甚至其获益与低龄组相当[12,21]，故对高龄
缺血性卒中患者仍可考虑给予静脉溶栓治疗[3]。

我们的研究结果提示，单纯高龄
作为静脉溶栓禁忌证的比例较小(0.5%)，因而建议高龄本身可不作为静脉溶栓的绝对禁忌证。

冯娟、张冬冬]，护理部(常红)；北京清华长庚医院神经内科(武剑)
【相关文献】
[1]Emberson J,Lees KR,Lyden P,et al.Effect of treatment delay,age,and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke:a meta-analysis of individual patient data from randomised trials[J].Lancet,2014,384(9958):1929-1935.
[2]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血脑卒中诊治指南撰学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J/OL].中国医学前沿杂志(电子版),2010,2(4):50-59,69.
[3]Jauch EC，Saver JL，Adams HP Jr，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2013,44(3):870-947.
[4]魏衡,余勇飞,周瑞,等.HAT、SEDAN评分及相关脑血管病危险因素预测急性缺血性卒中溶栓后出血性转化临床研究[J].中国现代神经疾病杂志,2015,15(2):126-132.
[5]张立娟，金磊.较大面积缺血性卒中出血性转化预后分析[J].中国现代神经疾病杂
志,2010,10(2):213-218.
[6]Wang Y,Liao X,Zhao X,et ing recombinant tissue plasminogen activator to treat acute ischemic stroke in China:analysis of the results from the Chinese National Stroke Registry (CNSR)[J].Stroke,2011,42(6):1658-1664.
[7]中华神经科学会,中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂
志,1996,29(6):379-380.
[8]黄镪,武剑,马青峰,等.全脑CT灌注成像指导静脉溶栓的有效性和安全性评价[J].中华医学杂志,2013,93(43):3419-3423.[9]王斌,王亚冰,李慎茂,等.动脉溶栓联合血管成形术治疗急性缺血性卒中的单中心研究[J].中国脑血管病杂志,2011,8(2):65-69.
[10]Huang Q,Ma Q,Jia J,et al.Intravenous thrombolysis for minor stroke and rapidly improving symptoms:a quantitative overview[J].Neurol Sci,2014,35(9):1321-1328. [11]Katzan IL,Hammer MD,Hixson ED,et al.Utilization of intravenous tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J].Arch Neurol,2004,61(3):346-350.
[12]Sandercock P,Wardlaw JM,Lindley RI,et al.for IST-3 collaborative group.The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h ofacute ischaemic stroke(the third international stroke trial[IST-3]):a randomised controlled trial[J].Lancet,2012,379(9834):2352-2363.
[13]Smith EE,Fonarow GC,Reeves MJ,et al.Outcomes in mild or rapidly improving stroke not treated with intravenous recombinant tissue-type plasminogen activator:findings
from get with the guidelines-Stroke[J].Stroke,2011,42(11):3110-3115.
[14]Nedeltchev K,Schwegler B,Haefeli T,et al.Outcome of stroke with mild or rapidly improving symptoms[J].Stroke,2007,38(9):2531-2535.
[15]Khatri P,Conaway MR,Johnston KC.Ninety-day outcome rates of a prospective cohort of consecutive patients with mild ischemic stroke[J].Stroke,2012,43(2):560-562.
[16]Kim JT,Park MS,Chang J,et al.Proximal arterial occlusion in acute ischemic stroke with low NIHSS scores should not be considered as mild stroke[J].PLoS One,2013,8(8):e70996.
[17]Hacke W,Kaste M,Bluhmki E,et al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J].N Engl J Med,2008,359(13):1317-1329.
[18]张佩兰,张辰昊,陈岩,等.阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中临床研究[J].中国现代神经疾病杂志,2013,13(4):291-296.
[19]Fonarow GC,Zhao X,Smith EE,et al.Door-to-needle times for tissue plasminogen activator administration and clinical outcomes in acute ischemic stroke before and after a quality improvement initiative[J].JAMA,2014,311(16):1632-1640.
[20]Ebinger M,Winter B,Wendt M,et al.Effect of the use of ambulance-based thrombolysis on time to thrombolysis in acute ischemic stroke:a randomized clinical
trial[J].JAMA,2014,311(16):1622-1631.
[21]Henriksen EH,Ljøstad U,Tveiten A,et al.TPA for ischemic stroke in patients≥80 years [J].Acta Neurol Scand,2013,127(5):309-315.。