Ki-67增殖指数与脑膜瘤病理分级及预后的相关性

Ki-67增殖指数与脑膜瘤病理分级及预后的相关性
张娇娇;谢新明;梁华;杨喆;宫惠琳
【摘要】目的探讨Ki-67增殖指数与不同级别和亚型脑膜瘤及其复发的相关性.方法依据WHO(2014)中枢神经系统诊断标准从607例脑膜瘤中随机选取Ⅰ级脑膜瘤60例、Ⅱ级脑膜瘤20例、Ⅲ级脑膜瘤18例、复发性脑膜瘤20例及侵犯脑组织脑膜瘤13例行Ki-67免疫组化检测.607例中女性多发,发病年龄2 ～ 75岁,中位年龄53岁,其中7例年龄小于18岁.607例样本中Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ级脑膜瘤分别为551、38和18例.结果 Ki-67表达水平与脑膜瘤级别呈正相关(P＜0.05);同级别复发和未复发、Ⅱ级脑膜瘤侵犯脑组织和未侵犯脑组织脑膜瘤中,Ki-67表达差异有统计学意义(P＜0.05).结论 Ki-67表达水平与脑膜瘤级别呈正相关,复发性、侵犯脑组织脑膜瘤的Ki-67增殖指数较同级别脑膜瘤增高.
【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》
【年(卷),期】2015(031)011
【总页数】3页(P1281-1283)
【关键词】脑膜瘤;WHO分级;Ki-67增殖指数;复发;脑浸润
【作者】张娇娇;谢新明;梁华;杨喆;宫惠琳
【作者单位】西安交通大学第一附属医院病理科,西安 710061;西安交通大学医学部,西安 710061;西安交通大学第一附属医院病理科,西安 710061;西安交通大学第一附属医院病理科,西安 710061;西安交通大学第一附属医院病理科,西安 710061【正文语种】中文
【中图分类】R730.264
脑膜瘤是一种常见的中枢神经系统原发性肿瘤[1]，约占成人颅内肿瘤的30%，年发病率约为6/10万，通常生长缓慢，常见于中老年人，女性发病率较高。

WHO(2014)中枢神经系统分类将脑膜肿瘤按生物学潜能增加分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，Ⅰ级脑膜瘤包括脑膜上皮型、纤维型、过渡细胞型、砂粒体型、血管瘤型、微囊型、分泌型、富于淋巴浆细胞型、化生型脑膜瘤；Ⅱ级脑膜瘤包括非典型、透明细胞型、脊索瘤型；Ⅲ级脑膜瘤包括乳头型、间变型、横纹肌样型，分级标准对临床治疗具有指导意义。

通常Ⅰ级脑膜瘤仅需手术治疗，而Ⅱ级和Ⅲ级脑膜瘤则需手术和放射治疗[2,3]。

文献报道显示，肿瘤进行完整切除后，仍有7%～20%良性脑膜瘤、29%～40%非典型脑膜瘤、50%～78%间变型脑膜瘤存在复发[4]。

以组织病理学
特征为基础的脑膜瘤分级标准对预测肿瘤临床生物学行为具有一定局限性，其他因素(如手术情况、年龄、性别、肿瘤发生部位及肿瘤是否侵犯脑组织等)常可影响分级[5,6]。

因此，需要结合新的辅助诊断技术或检测指标预测肿瘤的生长情况和复
发性。

Ki-67为广泛使用的免疫组化标志物，主要用于判断细胞的增殖活性指数。

本文着重探讨Ki-67增殖指数与不同级别和亚型脑膜瘤及其复发的相关性。

1.1 材料收集西安交通大学第一附属医院2008年1月～2015年1月诊断的脑膜瘤标本607例，均行手术治疗，术前均未经放、化疗，按WHO(2014)中枢神经
系统分级标准对脑膜瘤进行分级，分析Ki-67的表达。

1.2 方法标本取材至固定时间不超过30 min，10%中性福尔马林固定6～48 h，选取病变典型的肿瘤蜡块连续切片(4 μm厚)供检测用，鼠抗人Ki-67单克隆抗体(稀释浓度1 ∶200)购于福州迈新公司(克隆号MIB-1)。

免疫组化采用EnVision两步法，具体操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 结果判定所有切片由两位病理科医师采用双盲法独立阅片，Ki-67为胞核着色。

在高倍镜下(×400)，Ki-67根据肿瘤切片大小选择10个高倍视野(包括阳性细胞最
高区域)各计数1 000个肿瘤细胞，Ki-67染色阳性细胞占计数总细胞的百分数表示，取其平均值作为Ki-67的阳性率。

1.4 统计学方法采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计量资料采用±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，以P<0.05为差
异有统计学意义。

2.1 临床资料本组中男性194例，女性413例，患者年龄8～75岁，中位年龄
53岁，小于18岁者7例；其中Ⅰ级脑膜瘤551例，Ⅱ级脑膜瘤38例，Ⅲ级脑
膜瘤18例；过渡细胞型脑膜瘤最常见，脑膜瘤最常发生在大脑半球凸面，小于
18岁脑膜瘤患者Ⅱ级脑膜瘤发生率为71.42 %(5/7)。

所有脑膜瘤中复发性脑膜瘤20例(Ⅱ级15例、Ⅲ级5例)，侵犯脑组织脑膜瘤13例(Ⅱ级8例、Ⅲ级5例)。

随机选取Ⅰ级脑膜瘤60例、Ⅱ级脑膜瘤20例、Ⅲ级脑膜瘤18例、复发性脑膜
瘤20例及侵犯脑组织脑膜瘤13例行Ki-67检测。

2.2 各级脑膜瘤中Ki-67的表达Ⅰ～Ⅲ级脑膜瘤的Ki-67平均表达水平逐渐增高，Ki-67在不同级别及亚型中的表达(表1，图1～3)。

2.3 Ki-67表达与脑膜瘤临床病理特征的关系 Ki-67表达水平在Ⅰ～Ⅲ级脑膜瘤中
逐渐增高，差异具有统计学意义；同级别复发和未复发、Ⅱ级脑膜瘤侵犯脑组织和未侵犯脑组织脑膜瘤中Ki-67的表达差异具有统计学意义(表2)。

脑膜瘤好发于中老年人，女性多发。

男性和儿童脑膜瘤临床生物学行为可能更具有侵袭性，且更易复发[7]；但患者年龄、性别与脑膜瘤中Ki-67增殖指数和复发性
的相关性尚无定论。

Ildan等[8]研究提示患者年龄、性别和脑膜瘤增殖指数无相关性；而Kasuya等[6]报道男性是脑膜瘤Ki-67增殖指数的高危因素。

这些差异可
能与样本量大小、种族、生活习惯及诊治经历等相关，尚需多中心、大样本研究进一步证实。

脑膜瘤起源于蛛网膜颗粒的内皮细胞和纤维母细胞，因此其好发部位与蛛网膜颗粒
在脑膜上的分布情况相平行。

蛛网膜颗粒按分布由多至少排列如下：矢状窦旁、海绵窦、鞍结节、筛板、枕骨大孔周围和窦汇，脑膜瘤的好发部分也遵循此规律，常发生在大脑半球凸面、矢状窦、大脑镰旁、蝶骨嵴、鞍结节、嗅沟、小脑桥脑角和小脑幕等部位[9]。

脑膜瘤也可发生于脑室内，多位于侧脑室三角区，以左侧多见，其次为第三、四脑室，通常适宜外科手术治疗，完整切除后可治愈。

但即使肿瘤位置易于手术切除，完整切除后亦能复发[9]。

有研究显示组织学良性且经完整切除
的颅内脑膜瘤5、15、25年复发率分别是3%、15%、21%。

肿瘤发生部位是脑
膜瘤复发的相关因素，颅底部和靠近硬脑膜窦处脑膜瘤的Ki-67增殖活性较高且
更易复发[6,8]。

既往研究认为脑膜瘤中Ⅰ级占90%，Ⅱ级脑膜瘤占5%～7%，Ⅲ级脑膜瘤占1%～3%[4,5,10-12]，与本组结果大致相同。

Ki-67增殖指数与脑膜瘤组织病理学分级及复发性相关，但同一级别脑膜瘤Ki-67表达水平并非完全一致，Kasuya等[6]报道Ki-67增殖指数≥3%。

Ildan等[8]报道非典型脑膜瘤具有异质性，部分为
低增殖指数，而部分具有高增殖指数。

临床上肿瘤复发与否应全面考虑肿瘤切除术是否彻底、肿瘤发生的部位及大小等多种因素，Ki-67增殖指数增高可作为肿瘤复发的参考指标。

另外，目前尚未见报道指出仅应用Ki-67增殖指数对于脑膜瘤患
者进行分级，国内外研究提示Ki-67增殖指数可作为脑膜瘤分级的辅助工具[13]。

本组结果发现，Ki-67表达水平在Ⅰ～Ⅲ级脑膜瘤中逐渐增高，差异有统计学意义，这也支持以往的报道[3,13,14]。

脑膜瘤的组织学和临床经过均呈良性的，也可表现为硬脑膜、颅骨甚至头皮下软组织的浸润。

一般认为出现这些浸润现象是正常情况下突入到脑膜内或颅骨内的蛛网膜颗粒发生肿瘤变的结果，若突入到颅骨板障内的蛛网膜颗粒发生肿瘤性增生，除可破坏颅骨外，向外可生长至头皮下，向内可波及硬脑膜。

因此，这些浸润现象不能作为恶性脑膜瘤的诊断标准，而脑膜瘤如果已发生远隔转移则是明显的恶性指征。

脑膜瘤常见的转移部位是肝、肺、胸膜和淋巴结，各种类型的脑膜瘤均可发生恶变，但多数是在血管瘤型脑膜瘤、乳头型脑膜瘤基础上恶变的。

脑组织浸润可发生在组织学良性肿瘤、非典型或间变型(恶性)脑膜瘤。

具有脑浸润的特征，组织学上良性脑膜瘤类似于WHO(2014)脑膜瘤Ⅱ级，肿瘤以不规则成团的肿瘤细胞浸润周围
脑组织为特点，在脑组织和肿瘤组织之间无软脑膜，浸润常引起在肿瘤周围组织中残存的GFAP阳性星形胶质细胞增生。

这些侵犯脑实质的肿瘤通常伴其他的间变
特点，如细胞分化不良、出现病理性核分裂以及坏死等。

肿瘤向脑组织浸润性生长，提示复发的可能性大[9]。

本组实验结果提示Ki-67表达水平在伴脑浸润脑膜瘤中
增高，并且在Ⅱ级脑膜瘤中与同级别未浸润组中有差异统计学意义。

大部分脑膜瘤因易于切除而预后良好，研究提示20%的良性脑膜瘤完整切除后20年内复发[12]，影响复发的主要临床因素是手术切除的范围，这主要取决于肿瘤的部位、颅内的临近结构以及患者年龄等[14]。

Ki-67表达水平在复发和未复发脑膜瘤差异有统计学意义，复发脑膜瘤大部分为WHO Ⅱ级。

Perry等[4]报道62例脑膜瘤发现，Ki-67增殖指数大于4.2%提示高增殖活性及高复发性。

Ho等[14]认为复发性脑膜瘤的Ki-67截断值为10。

随着Ki-67免疫组化标记的广泛使用，其对
于脑膜瘤级别及复发性的预测具有重要的理论及临床价值，但预测脑膜瘤生物学行为的蛋白分析和基因检测方法还有待研究，及对其价值评估的长期随访机制需要逐步完善。

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