Gilbert综合征与Crigler-Najjar综合征Ⅱ型患者UGT1A1基因多态性分析

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Ｇｉｌｂｅｒｔ综合征与Ｃｒｉｇｌｅｒ－Ｎａｊｊａｒ综合征Ⅱ型患者
ＵＧＴ１Ａ１基因多态性分析
刘念晨１ａ
，白　洁１ａ
，梁　晨１ａ
，白　丽２
，刘　霜２
，段钟平１ｂ，２
，郑素军
１ａ
１
首都医科大学附属北京佑安医院ａ．肝病中心一科，ｂ．肝病中心四科，北京１０００６９；２肝衰竭与人工肝治疗研究北京市重点实验室，北京
１０００６９摘要：目的
　分析Ｇｉｌｂｅｒｔ综合征（ＧＳ）与Ｃｒｉｇｌｅｒ－Ｎａｊｊａｒ综合征Ⅱ型（ＣＮ－２）患者ＵＧＴ１Ａ１基因突变位点、单倍型及双倍型的差异。

方法　回顾性分析２０１０年１月１日—２０１９年１２月３１日就诊于首都医科大学附属北京佑安医院的１３８例ＧＳ与ＣＮ－２患者临床资料，其中ＧＳ组１０９例，ＣＮ－２组２９例，分析两种表型在突变位点上的差异。

计量资料两组间比较采用Ｍａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙＵ检验。

计数资料两组间比较采用χ２检验或Ｆｉｓｈｅｒ精确检验。

使用ＳＮＰＳｔａｔｓ软件对突变位点进行连锁不平衡（ＬＤ）分析及单倍型分析。

强ＬＤ被定义为｜Ｄ′｜和ｒ２均＞０．８，中度ＬＤ被定义为｜Ｄ′｜＞０．８且ｒ２＞０．４。

结果　１３８例患者均进行了ＵＧＴ１Ａ１基因检测，
突变主要发生在启动子上游苯巴比妥反应增强元件（ＰＢＲＥＭ）区域－３２７９Ｔ＞Ｇ突变（１０４例，７５．３６％）、－３１５２Ｇ＞Ａ突变（８２例，５９．４２％）和启动子ＴＡＴＡ盒ＴＡ插入突变（８８例，６３．７７％），以及编码区１号外显子上的ｃ．２１１Ｇ＞Ａ突变（６６例，４７．８３％）。

ＧＳ组在ＰＢＲＥＭ区域－３２７９Ｔ＞Ｇ位点（８２．５７％ｖｓ４８．２８％，χ２＝１４．５０８，Ｐ＜０．００１）、－３１５２Ｇ＞Ａ位点（６８．８１％ｖｓ２４．１４％，χ２＝１８ ９５５，Ｐ＜０．００１）及启动子ＴＡＴＡ盒（ＴＡ）６＞（ＴＡ）７突变的比例（７２．４８％ｖｓ３１．０３％，χ２＝１７．０２７，Ｐ＜０．００１）均明显高于ＣＮ－２组，而ＣＮ－２组在ｃ．２１１位点（６８．９７％ｖｓ４２．２０％，χ２＝６．５７５，Ｐ＝０．０１０）和ｃ．１４５６位点（５１．７２％ｖｓ７．３４％，χ２＝２９．３７２，Ｐ＜０ ００１）的突变比例显著高于ＧＳ组。

对ＵＧＴ１Ａ１基因不同突变位点的ＬＤ分析发现，（ＴＡ）６＞（ＴＡ）７与－３１５２Ｇ＞Ａ之间存在强ＬＤ（｜Ｄ′｜＞０．８，ｒ２＞０．８），在（ＴＡ）６＞（ＴＡ）７和－３２７９Ｔ＞Ｇ、－３１５２Ｇ＞Ａ和－３２７９Ｔ＞Ｇ、（ＴＡ）６＞（ＴＡ）７和ｃ．２１１Ｇ＞Ａ、－３２７９Ｔ＞Ｇ和ｃ．２１１Ｇ＞Ａ之间存在中度ＬＤ（｜Ｄ′｜均＞０．８，ｒ２均＞０．４）。

单倍型频率分析发现在ＧＳ组中单倍型－３２７９Ｇ—－３１５２Ａ—（ＴＡ）７出现的频率高于ＣＮ－２组（４５．７２％ｖｓ１７．２４％，χ２＝７．８３３，Ｐ＝０．００５），而ｃ．１４５６Ｇ（４．１０％ｖｓ１６．４８％，χ２＝４．８７３，Ｐ＝０．０２７）和ｃ．２１１Ａ—ｃ．１４５６Ｇ（１．８６％ｖｓ２４．９０％，χ２＝１５．２１０，Ｐ＜０．００１）的频率低于ＣＮ－２组。

双倍型分析发现单倍型ｃ．１４５６Ｇ和ｃ．２１１Ａ—ｃ．１４５６Ｇ参与组成的双倍型对应更高的ＴＢｉｌ水平。

结论　ＧＳ和ＣＮ－２患者的常见ＵＧＴ１Ａ１基因突变位点以及主要单倍
型不同，ＣＮ－２常见双倍型对应更高的ＴＢｉｌ水平。

关键词：吉尔伯特病；Ｃｒｉｇｌｅｒ－Ｎａｊｊａｒ综合征；多态现象，遗传
基金项目：
北京市医院管理中心重点医学专业发展计划建设任务书（ＺＹＬＸ２０２１２５）；北京市医院管理局消化内科学科协同发展中心项目（ＸＸＺ０５０３）
ＤＯＩ：
１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０２．０２６
收稿日期：２０２１－０７－０８；录用日期：２０２１－０９－０１
通信作者：郑素军，
ｚｈｅｎｇｓｕｊｕｎ００３＠１２６．ｃｏｍ
ＵＧＴ１Ａ１ｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＧｉｌｂｅｒｔｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄＣｒｉｇｌｅｒ－ＮａｊｊａｒｓｙｎｄｒｏｍｅｔｙｐｅⅡ
ＬＩＵＮｉａｎｃｈｅｎ１ａ，ＢＡＩＪｉｅ１ａ，ＬＩＡＮＧＣｈｅｎ１ａ，
ＢＡＩＬｉ２
，ＬＩＵＳｈｕａｎｇ２
，ＤＵＡＮＺｈｏｎｇｐｉｎｇ１ｂ，２
，ＺＨＥＮＧＳｕｊｕｎ１ａ
．（１．ａ．ＦｉｒｓｔＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆ
ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅＣｅｎｔｅｒ，ｂ．ＦｏｕｒｔｈＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅＣｅｎｔｅｒ，ＢｅｉｊｉｎｇＹｏｕＡｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣａｐｉｔａｌＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００６９，Ｃｈｉｎａ；２．ＢｅｉｊｉｎｇＭｕｎｉｃｉｐａｌＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＬｉｖｅｒＦａｉｌｕｒｅａｎｄＡｒｔｉｆｉｃｉａｌＬｉｖｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００６９，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＺＨＥＮＧＳｕｊｕｎ，ｚｈｅｎｇｓｕｊｕｎ＠１２６．ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎＵＧＴ１Ａ１ｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｔｅｓ，ｈａｐｌｏｔｙｐｅｓ，ａｎｄｄｉｐｌｏｔｙｐｅｓｂｅｔｗｅｅｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＧｉｌ ｂｅｒｔｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＧＳ）ａｎｄｔｈｏｓｅｗｉｔｈＣｒｉｇｌｅｒ－ＮａｊｊａｒｓｙｎｄｒｏｍｅｔｙｐｅＩＩ（ＣＮ－２）．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｆｏｒｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｄａｔａｏｆ１３８ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＧＳｏｒＣＮ－２ｗｈｏａｔｔｅｎｄｅｄＢｅｉｊｉｎｇＹｏｕＡｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣａｐｉｔａｌＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ｆｒｏｍＪａｎｕａｒｙ１，２０１０ｔｏＤｅｃｅｍｂｅｒ３１，２０１９，ｗｉｔｈ１０９ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｔｈｅＧＳｇｒｏｕｐａｎｄ２９ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｔｈｅＣＮ－２ｇｒｏｕｐ，ａｎｄｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｔｅｓｗｅｒｅａｎａ ｌｙｚｅｄｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｗｏｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ．ＴｈｅＭａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙＵｔｅｓｔｗａｓｕｓｅｄｆｏｒｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｄａｔａｂｅｔｗｅｅｎｔｗｏｇｒｏｕｐｓ，ａｎｄｔｈｅ
ｃｈｉ－ｓｑｕａｒｅｔｅｓｔｏｒｔｈｅＦｉｓｈｅｒ’
ｓｅｘａｃｔｔｅｓｔｗａｓｕｓｅｄｆｏｒｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌｄａｔａｂｅｔｗｅｅｎｇｒｏｕｐｓ．ＳＮＰＳｔａｔｓｓｏｆｔｗａｒｅｗａｓｕｓｅｄｔｏｐｅｒｆｏｒｍｌｉｎｋａｇｅｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ（ＬＤ）ａｎｄｈａｐｌｏｔｙｐｅａｎａｌｙｓｅｓｏｆｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｔｅｓ．ＳｔｒｏｎｇＬＤｗａｓｄｅｆｉｎｅｄａｓｂｏｔｈ｜Ｄ′｜ａｎｄｒ２
＞０．８，ａｎｄｍｏｄｅｒａｔｅＬＤｗａｓｄｅｆｉｎｅｄａｓ｜Ｄ′｜＞０．８ａｎｄｒ２
＞０．４．Ｒｅｓｕｌｔｓ　ＵＧＴ１Ａ１ｇｅｎｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｆｏｒａｌｌｐａｔｉｅｎｔｓ，ａｎｄｍｕｔａｔｉｏｎｓｍａｉｎｌｙｉｎｃｌｕｄｅｄ
－３２７９Ｔ＞Ｇｍｕｔａｔｉｏｎ（
１０４ｐａｔｉｅｎｔｓ，７５．３６％）ａｎｄ－３１５２Ｇ＞Ａｍｕｔａｔｉｏｎ（８２ｐａｔｉｅｎｔｓ，５９．４２％）ｉｎｔｈｅｕｐｓｔｒｅａｍｐｒｏｍｏｔｅｒＰＢＲＥＭ
ｒｅｇｉｏｎ，ａｐｒｏｍｏｔｅｒＴＡＴＡｂｏｘＴＡｉｎｓｅｒｔｉｏｎｍｕｔａｔｉｏｎ（８８ｐａｔｉｅｎｔｓ，６３．７７％），ａｎｄｃ．２１１Ｇ＞ＡｍｕｔａｔｉｏｎｉｎＥｘｏｎ１ｏｆｔｈｅｃｏｄｉｎｇｒｅｇｉｏｎ（６６ｐａｔｉｅｎｔｓ，４７．８３％）．ＣｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅＣＮ－２ｇｒｏｕｐ，ｔｈｅＧＳｇｒｏｕｐｈａｄａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｏｆＰＢＲＥＭｒｅｇｉｏｎ－３２７９Ｔ＞
Ｇｍｕｔａｔｉｏｎ（８２．５７％ｖｓ４８．２８％，χ２＝１４．５０８，Ｐ＜０．００１），ＰＢＲＥＭｒｅｇｉｏｎ－３１５２Ｇ＞Ａｍｕｔａｔｉｏｎ（６８．８１％ｖｓ２４．１４％，χ２＝１８．９５５，Ｐ＜０．００１），ａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｒＴＡＴＡｂｏｘ（ＴＡ）６＞（ＴＡ）７ｍｕｔａｔｉｏｎ（７２．４８％ｖｓ３１．０３％，χ２＝１７．０２７，Ｐ＜０．００１），ａｎｄｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅＧＳｇｒｏｕｐ，ｔｈｅＣＮ－２ｇｒｏｕｐｈａｄａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｏｆｍｕｔａｔｉｏｎｓａｔｔｈｅｃ．２１１ｌｏｃｕｓ（６８．９７％ｖｓ４２．２０％，χ２＝６．５７５，Ｐ＝０ ０１０）ａｎｄｔｈｅｃ．１４５６ｌｏｃｕｓ（５１．７２％ｖｓ７．３４％，χ２＝２９．３７２，Ｐ＜０．００１）．ＬＤａｎａｌｙｓｉｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｔｅｓｏｆｔｈｅＵＧＴ１Ａ１ｇｅｎｅ
ｓｈｏｗｅｄｓｔｒｏｎｇＬＤ（｜Ｄ′｜＞０．８，ｒ２＞０．８）ｂｅｔｗｅｅｎ（ＴＡ）６＞（ＴＡ）７ａｎｄ－３１５２Ｇ＞ＡａｎｄｍｏｄｅｒａｔｅＬＤ（｜Ｄ′｜＞０．８，ｒ２＞０．４）ｂｅｔｗｅｅｎ（ＴＡ）６＞（ＴＡ）７ａｎｄ－３２７９Ｔ＞Ｇ，ｂｅｔｗｅｅｎ－３１５２Ｇ＞Ａａｎｄ－３２７９Ｔ＞Ｇ，ｂｅｔｗｅｅｎ（ＴＡ）６＞（ＴＡ）７ａｎｄｃ．２１１Ｇ＞Ａ，ａｎｄｂｅｔｗｅｅｎ
－３２７９Ｔ＞Ｇａｎｄｃ．２１１Ｇ＞Ａ．ＨａｐｌｏｔｙｐｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅＣＮ－２ｇｒｏｕｐ，ｔｈｅＧＳｇｒｏｕｐｈａｄａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｆｒｅｑｕｅｎｃｙｏｆｈａｐｌｏｔｙｐｅ－３２７９Ｇ—－３１５２Ａ—（ＴＡ）７（４５．７２％ｖｓ１７．２４％，χ２＝７．８３３，Ｐ＝０．００５）ａｎｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｆｒｅ ｑｕｅｎｃｉｅｓｏｆｃ．１４５６Ｇ（４．１０％ｖｓ１６．４８％，χ２＝４．８７３，Ｐ＝０．０２７）ａｎｄｃ．２１１Ａ—ｃ．１４５６Ｇ（１．８６％ｖｓ２４．９０％，χ２＝１５．２１０，Ｐ＜０ ００１）．Ｔｈｅｄｉｐｌｏｔｙｐｅａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｄｉｐｌｏｔｙｐｅｓｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆｈａｐｌｏｔｙｐｅｃ．１４５６Ｇｏｒｃ．２１１Ａ—ｃ．１４５６Ｇｗｅｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｈｉｇｈｅｒｌｅｖｅｌｏｆｔｏｔａｌｂｉｌｉｒｕｂｉｎ（ＴＢｉｌ）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ＴｈｅｒｅａｒｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｃｏｍｍｏｎｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｔｅｓａｎｄｍａｊｏｒｈａｐｌｏｔｙｐｅｓｏｆｔｈｅＵＧＴ１Ａ１ｇｅｎｅｂｅｔｗｅｅｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＧＳａｎｄｔｈｏｓｅｗｉｔｈＣＮ－２，ａｎｄｔｈｅｃｏｍｍｏｎｄｉｐｌｏｔｙｐｅｓｏｆＣＮ－２ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｔｏａｈｉｇｈｅｒｌｅｖｅｌｏｆＴＢｉｌ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＧｉｌｂｅｒｔＤｉｓｅａｓｅ；Ｃｒｉｇｌｅｒ－ＮａｊｊａｒＳｙｎｄｒｏｍｅ；Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，Ｇｅｎｅｔｉｃ
Ｒｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＰｒｏｊｅｃｔＣｈａｒｔｅｒｆｏｒＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＣｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆＫｅｙＭｅｄｉｃａｌＳｐｅｃｉａｌｔｉｅｓｂｙＢｅｉｊｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌｓＡｕｔｈｏｒｉｔｙ（ＺＹＬＸ２０２１２５）；ＰｒｏｊｅｃｔｏｆＣｏｏｒｄｉｎａｔｅｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣｅｎｔｅｒｆｏｒＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙｉｎＢｅｉｊｉｎｇＭｕｎｉｃｉｐａｌＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆＨｏｓｐｉｔａｌｓ（ＸＸＺ０５０３）
遗传性非结合性高胆红素血症，包括Ｃｒｉｇｌｅｒ－Ｎａｊｊａｒ综合征Ⅰ型（ＣＮ－１）、Ｃｒｉｇｌｅｒ－Ｎａｊｊａｒ综合征Ⅱ型（ＣＮ－
２）和Ｇｉｌｂｅｒｔ综合征（ＧＳ），都是由胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶１Ａ１（ＵＧＴ１Ａ１）基因突变所引起的。

在肝
脏中，非结合胆红素（ＩＢｉｌ）在ＵＧＴ１Ａ１的催化下与葡萄糖醛酸结合，生成结合胆红素（ＤＢｉｌ）。

当ＵＧＴ１Ａ１基因突变导致酶活性降低或丧失时，ＩＢｉｌ因无法转化为ＤＢｉｌ而在体内蓄积。

ＣＮ－１极为罕见，患者血清胆红素水平可达３０ｍｇ／ｄＬ以上（３０～５０ｍｇ／ｄＬ，５１３～８５５μｍｏｌ／Ｌ），在此水平下，患者常
伴有胆红素脑病的危险［１］。

ＣＮ－２的发病率约为１／１００万，是血清胆红素水平介于６～２０ｍｇ／ｄＬ（１０２．６～３４２μｍｏｌ／Ｌ）的中度高胆红素血症［２］。

ＧＳ为最常见的遗传性疾病之一，血清胆红素水平介于１～５ｍｇ／ｄＬ（１７～８５μｍｏｌ／Ｌ），表现为轻度高胆红素血症。

ＣＮ－２与ＧＳ的交界值通常为
６．０ｍｇ／ｄＬ（１０２．６μｍｏｌ／Ｌ），但有许多患者的胆红素水平接近这一界值。

有研究［３］认为，血清胆红素水平随基因型从
ＧＳ到ＣＮ－２连续变化，但由于突变和基因多态性的结合，许多患者在两个表型之间表现出中等水平的血清胆红素，
临床上很难明确区分这两种表型。

本文重点研究了ＧＳ和ＣＮ－２两种表型之间ＵＧＴ１Ａ１基因突变位点的差异。

１　资料与方法
１．１　研究对象　收集２０１０年１月１日—２０１９年１２月３１日就诊于首都医科大学附属北京佑安医院的ＧＳ与ＣＮ－２患者临床资料。

１．２　观察指标　所有患者均在本院检测了血常规及肝功能，包括ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＢｉｌ、ＤＢｉｌ、ＩＢｉｌ、ＡＬＰ、ＧＧＴ、ＴＰ、Ａｌｂ、
Ｇｌｂ等指标；于本院或外院完善Ｃｏｏｍｂｓ试验以除外溶血，并除外病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝损伤及酒精性肝炎等导致胆红素升高的情况。

所有患者均进行
ＵＧＴ１Ａ１基因检测。

以血清ＴＢｉｌ水平１０２．６μｍｏｌ／Ｌ为临界值区分ＧＳ与ＣＮ－２患者［２－３］。

１．３　检测方法　血常规、肝功能等参数均采用本院检验科标准。

采集患者空腹１２ｈ的抗凝全血与血清用于提取
ＤＮＡ。

基因检测采用聚合酶链反应扩增后直接ＤＮＡ测序的方法，对ＵＧＴ１Ａ１基因苯巴比妥反应增强元件（ＰＢＲＥＭ）
区、启动子ＴＡ盒以及５个外显子进行遗传分析。

１．４　伦理学审查　本研究方案经由首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会审批，批号：ＬＬ－２０１９－０２９－Ｋ。

１．５　统计学方法　采用ＳＰＳＳ２４．０统计软件进行数据处理。

对于缺失值小于样本总量１０％的参数，分别为年龄
（ｎ＝１，０．７２％）、ＡＬＰ（ｎ＝３，２．１７％）、ＧＧＴ（ｎ＝２，
１ ４５％）、ＴＰ（ｎ＝６，４．３５％），使用期望最大化法进行处理。

不符合正态分布的计量资料以Ｍ（Ｐ２５～Ｐ
７５
）表示，两组间比较采用Ｍａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙＵ检验。

计数资料两组间比较采用χ２检验或Ｆｉｓｈｅｒ精确检验。

Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。

使用在线软件ＳＮＰＳｔａｔｓ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｎｐｓｔａｔｓ．ｎｅｔ／ｓｔａｒｔ．ｈｔｍ）进行连锁不平衡（ｌｉｎｋａｇｅｄｉｓｅｑｕｉ ｌｉｂｒｉｕｍ，ＬＤ）和单倍型的分析，强ＬＤ被定义为｜Ｄ′｜和ｒ２均＞０．８，中度ＬＤ被定义为｜Ｄ′｜＞０．８且ｒ２＞０．４。

２　结果
２．１　一般资料　共选取符合纳入条件的患者１３８例，其中ＧＳ组１０９例，ＣＮ－２组２９例。

１３８例患者中，男１１５例，女２３例，发病年龄９～７２岁。

ＣＮ－２组患者中女性比例、ＴＢｉｌ、ＩＢｉｌ水平较ＧＳ组更高，而ＧＳ组年龄、ＴＰ与Ａｌｂ水平高
于ＣＮ－２组，差异均有统计学意义（Ｐ值均＜０．０５）（表１）。

２．２　基因突变发生情况
　１３８例患者均存在基因突变，突变位点共发生频次５６３次。

突变主要发生在启动子上游ＰＢＲＥＭ区域－３２７９Ｔ＞Ｇ突变（１０４例，７５．３６％）、－３１５２Ｇ＞Ａ突变（８２例，５９．４２％）和启动子ＴＡＴＡ盒ＴＡ插入突变（８８例，６３．７７％），以及编码区１号外显子上的ｃ．２１１Ｇ＞Ａ（ｐ．Ｇ７１Ｒ）突变（６６例，４７．８３％），突变形式可表现为纯合及杂合突变，综合所有患者对于出现的突变位点频次进行分析，每个突变位点的发生情况见表２。

ＧＳ组在ＰＢＲＥＭ区域－３２７９Ｔ＞Ｇ位点、－３１５２Ｇ＞Ａ位点及启动子ＴＡＴＡ盒（ＴＡ）６
＞（ＴＡ）７
突变的比例高于ＣＮ－２组，而ＣＮ－２组在ｃ．２１１位点和ｃ．１４５６位点的突变比例高于ＧＳ组，差异均有统计学意义（Ｐ值均＜０．０５）。

表２　ＵＧＴ１Ａ１基因各突变位点发生情况突变位点ＧＳ组（ｎ＝１０９）ＣＮ－２组（ｎ＝２９）χ２
值Ｐ值（ＴＡ）６＞（ＴＡ）７
［例（％）］７９（７２．４８）９（３１．０３）１７．０２７＜０．００１
－３２７９Ｔ＞Ｇ［例（％）］９０（８２．５７）１４（４８．２８）１４．５０８＜０．００１－３１５２Ｇ＞Ａ［例（％）］７５（６８．８１）７（２４．１４）１８．９５５＜０．００１ｃ．２１１Ｇ＞Ａ［例（％）］４６（４２．２０）２０（６８．９７）６．５７５０．０１０ｃ．６８６Ｃ＞Ａ［例（％）］１１（１０．０９）２（６．９０）０．０２８０．８６８ｃ．１０９１Ｃ＞Ｔ［例（％）］５（４．５９）２（６．９０）０．００１０．９７８ｃ．１４５６Ｔ＞Ｇ［例（％）］８（７．３４）１５（５１．７２）２９．３７２＜０．００１２．３　单倍型和双倍型分析
　对ＵＧＴ１Ａ１基因不同变异间的ＬＤ进行单倍型分析，结果显示（ＴＡ）６＞（ＴＡ）７
与－３１５２Ｇ＞Ａ之间存在强ＬＤ（｜Ｄ′｜＞０．８，ｒ２
＞０．８），
（ＴＡ）６
＞（ＴＡ）７
与－３２７９Ｔ＞Ｇ、－３１５２Ｇ＞Ａ与－３２７９Ｔ＞Ｇ、（ＴＡ）６
＞（ＴＡ）７
与
ｃ．２１１Ｇ＞Ａ、－３２７９Ｔ＞Ｇ与ｃ．２１１Ｇ＞Ａ存在中度ＬＤ（｜Ｄ′｜均＞０．８，ｒ２
均＞０．４）（表３）。

在１３８例患者中，频率＞１％的单倍型共
有９种，详见表４，它们共同构成了２５种双倍型，涵盖１３５例患者（９７．８％）；其中单倍型１、３、４在ＧＳ和ＣＮ－２两种表型间的频率差异均有统计学意义（Ｐ值
均＜０．０５）。

图１所示为２５种双倍型中频率
＞１％的１９种组合及其对应的ＴＢｉｌ水平（ｌｏｇ１０
转换后），其中双倍型２／４、３／４、４／４、４／５、４／８对应的ＴＢｉｌ水平相对更高。

３　讨论
本研究对ＧＳ患者与ＣＮ－２患者一般资料的组间分析结果显示，ＧＳ组年龄、ＴＰ与Ａｌｂ水平明显高于ＣＮ－２组（Ｐ值均＜０．０５）。

可能的原因是ＣＮ－２患者往往因黄疸水平高，就诊年龄更早。

另外，最近研究［４
］发现胆红素作用具有两面性———轻度升高的血清胆红素具有更好
的抗氧化作用，而过高的血清胆红素水平则具有促氧化作用。

ＧＳ是一种良性的轻度高胆红素血症，目前研究［５－７
］认为该病一般不需要治疗，并且ＧＳ患者罹患包括心血管疾病、２型糖尿病和代谢综合征在内的各种疾病概率更低。

而ＣＮ－２患者ＴＰ与Ａｌｂ水平降低则表明其肝
脏合成功能已经在一定程度上受到了影响。

表
１　ＧＳ
组与ＣＮ－２组一般资料比较
指标ＧＳ组（ｎ＝１０９）ＣＮ－２组（ｎ＝２９）统计值Ｐ
值
男／女（例）９５／１４２０／９χ２
＝４．２２６
０．０４０年龄（岁）３６．００（２１．５０～４７．５０）２９．００（１９．００～３６．００）Ｚ＝－１．９７１０．０４９ＡＬＴ（Ｕ／Ｌ）１９．００（１２．６９～２９．２５）２２．００（１１．３５～３５．５５）Ｚ＝－０．９２００．３５８ＡＳＴ（Ｕ／Ｌ）２０．００（１７．００～２５．００）１９．００（１４．９５～２８．００）Ｚ＝－０．０１３０．９９０ＴＢｉｌ（μｍｏｌ／Ｌ）４６．７０（３４．５５～６２．８０）１４５．７０（１１５．２９～２６１．２０）Ｚ＝－８．２６０＜０．００１ＩＢｉｌ（μｍｏｌ／Ｌ）３４．２０（２４．２５～５１．３５）１３３．１０（１０１．３０～２２６．３０）Ｚ＝－８．０８２＜０．００１ＧＧＴ（Ｕ／Ｌ）１８．００（１３．００～２５．００）２４．００（１３．００～３７．００）Ｚ＝１．０２００．３０８ＡＬＰ（Ｕ／Ｌ）７２．００（５８．５０～９８．５０）９１．００（６６．００～１２４．００）Ｚ＝１．３３５０．１８２ＴＰ（ｇ／Ｌ）７３．５０（７０．２５～７６．６０）６９．５０（６２．６０～７４．０５）Ｚ＝－３．２１７０．００１Ａｌｂ（ｇ／Ｌ）４７．１０（４５．５０～４９．０５）４５．７０（４０．６３～４９．１０）Ｚ＝－２．２７１
０．０２３
表３　ＵＧＴ１Ａ１基因不同变异间的ＬＤ分析
项目－３２７９Ｔ＞Ｇ－３１５２Ｇ＞Ａｃ．２１１Ｇ＞Ａｃ．６８６Ｃ＞Ａｃ．１０９１Ｃ＞Ｔｃ．１４５６Ｔ＞Ｇ｜Ｄ′｜值　（ＴＡ）６
＞（ＴＡ）
７
０．９９９６
０．９８３７０．９９９７０．９９７８０．３９３５０．９９９１　－３２７９Ｔ＞Ｇ０．９９９６
０．９７８９０．９９７３０．９９５６０．９９９３　－３１５２Ｇ＞Ａ０．９９９７
０．６９１３０．２４３５０．９９９０　ｃ．２１１Ｇ＞Ａ０．９９６
５
０．９９４２０．３４７７　ｃ．６８６Ｃ＞Ａ０．９６３
８
０．９９１７　ｃ．１０９１Ｃ＞Ｔ
０．９８６３ｒ２值　（
ＴＡ）６
＞（ＴＡ）７
０．６８３６
０．８２４５０．４４１４０．０５６４０．００４８０．１４５８　－３２７９Ｔ＞Ｇ０．５８２３
０．６１８６０．０３８５０．０２３８０．２１３３　－３１５２Ｇ＞Ａ０．３７６０
０．０３１８０．００１６０．１２４２　ｃ．２１１Ｇ＞Ａ０．０２４８
０．０１５４０．０４００　ｃ．６８６Ｃ＞Ａ０．００１６
０．００８１　
ｃ．１０９１Ｃ＞Ｔ
０．００５
０
表４　ＵＧＴ１Ａ１基因单倍型分布
单倍型（ＴＡ）６
＞（ＴＡ）７－３２７９Ｔ
＞Ｇ
－３１５２Ｇ
＞Ａ
ｃ．２１１Ｇ
＞Ａ
ｃ．６８６Ｃ
＞Ａ
ｃ．１０９１Ｃ
＞Ｔ
ｃ．１４５６Ｔ
＞Ｇ
总数
（％）ＧＳ
组
（％）ＣＮ－２
组
（％）χ２值Ｐ值
１７ＧＡＧＣＣＴ３９．７０４５．７２１７．２４７．８３３０．００５２６ＴＧＡＣＣＴ２４．８０２５．６３２１．６５０．３０８０．５７９３６ＴＧＧＣＣＧ６．７６４．１０１６．４８４．８７３０．０２７４６ＴＧＡＣＣＧ６．６４１．８６２４．９０１５．２１０＜０．００１５６ＧＧＧＣＣＴ５．９０６．２６５．１７０．０２６０．８７１６７ＧＡＧＡＣＴ３．９６４．４８１．７２０．３７９０．５３８７７ＧＧＧＣＣＴ３．６３３．２２５．１７０．０００＞０．０５８６ＴＧＧＣＣＴ３．４４３．６３２．４９０．０００＞０．０５９６ＧＧＧＣＴＴ２．７１２．４２３．４５＞０．０５
注：每种双倍型对应的ＴＢｉｌ水平表示为均数±标准差，虚线为ＴＢｉｌ水平
１０２．６μｍｏｌ／Ｌ对应的对数值。

图１　１９种ＵＧＴ１Ａ１基因双倍型对应的ＴＢｉｌ水平
本研究的主要目的是分析ＧＳ组与ＣＮ－２组
ＵＧＴ１Ａ１基因突变位点的差异。

在单个位点突变频率的分析中，ＧＳ组发生ＰＢＲＥＭ区域及启动子ＴＡＴＡ盒（ＴＡ）６＞
（ＴＡ）７突变的比例高于ＣＮ－２组，而ＣＮ－２组在ｃ．２１１位点和ｃ．１４５６位点的突变比例高于ＧＳ组，这与文献报道的相一致。

大多数ＣＮ－２患者有外显子区域的纯合错义突变或复合杂合突变，酶活性降低到正常水平的１０％以下［８］，而ＧＳ患者则常有启动子、增强子和编码区的突变，导致肝脏ＵＧＴ１Ａ１活性降低到正常的３０％以下［９－１０］。

在对不同突变位点的ＬＤ分析中，（ＴＡ）６＞（ＴＡ）７和－３１５２Ｇ＞Ａ之间存在强ＬＤ，（ＴＡ）６＞（ＴＡ）７和－３２７９Ｔ＞Ｇ、－３１５２Ｇ＞Ａ和－３２７９Ｔ＞Ｇ、（ＴＡ）６＞（ＴＡ）７和ｃ．２１１Ｇ＞Ａ、－３２７９Ｔ＞Ｇ和ｃ．２１１Ｇ＞Ａ之间存在中度ＬＤ，这也可以解释单倍型频率分析的发现：在ＧＳ组中，单倍型１［－３２７９Ｇ—－３１５２Ａ—（ＴＡ）７］出现的频率高于ＣＮ－２组，而单倍型３（ｃ．１４５６Ｇ）和单倍型４（ｃ．２１１Ａ—ｃ．１４５６Ｇ）的频率低于ＣＮ－２组（Ｐ值均＜０．０５）。

在１３８例患者中，频率＞１％的单倍型共有９种，它们组合可构成２５种双倍型，涵盖了１３５例患者（９７ ８％）。

分析２５种双倍型中出现频率＞１％的１９种组合以及与其对应的ＴＢｉｌ水平（图１），可见双倍型２／４、３／４、４／４、４／５、４／８对应的ＴＢｉｌ水平相对更高，其中位水平都在１０２．６μｍｏｌ／Ｌ以上，这也从另一个方面印证了突变位点ｃ．２１１和ｃ．１４５６在ＣＮ－２中出现的比例更高，以及单倍型３和４在ＣＮ－２中有更高的频率，可以认为这两种单倍型参与组成的双倍型对胆红素水平有比较大的影响。

综上所述，ＧＳ和ＣＮ－２患者的常见ＵＧＴ１Ａ１基因突变位点以及主要单倍型有所不同，在ＣＮ－２中包含常见单倍型（ｃ．１４５６Ｇ和ｃ．２１１Ａ—ｃ．１４５６Ｇ）的双倍型可对应更高的ＴＢｉｌ水平。

这有助于更好地区分胆红素水平相近的两种表型，常见单倍型／双倍型的检出也可以提高诊断效率。

本研究有一定的局限性。

首先，研究只纳入了高非结合胆红素血症人群，缺少性别、年龄相匹配的正常对照。

第二，研究的样本量较小，且对疾病的重视程度等因素在一定程度上影响了患者的性别、年龄分布，需要更大的样本量以及更接近１∶１的性别比例来进一步验证本研究得出的结论。

第三，患者的胆红素水平是波动的，长期禁食、发烧和剧烈运动等均可导致胆红素水平出现较大变化［１１］，尽管已经标准化采血（清晨空腹１０～１２ｈ后采血，避免剧烈运动），但仍有一些不可控因素会影响胆红素水平。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：刘念晨负责收集数据，资料分析，撰写论文；白洁、梁晨负责标本整理，收集数据，分析测序结果；白丽、刘霜负责基因检测报告的核对及发布；段钟平负责拟定写作思路；郑素军指导撰写文章并最后定稿。

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引证本文：ＬＩＵＮＣ，ＢＡＩＪ，ＬＩＡＮＧＣ，ｅｔａｌ．ＵＧＴ１Ａ１ｇｅｎｅｐｏｌ
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刘念晨，白洁，梁晨，等．Ｇｉｌｂｅｒｔ综合征与Ｃｒｉｇｌｅｒ－Ｎａｊｊａｒ综合
征Ⅱ型患者ＵＧＴ１Ａ１基因多态性分析［Ｊ］．临床肝胆病杂志，
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（本文编辑：葛　俊）
·国外期刊精品文章简介·
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙａｎｄＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ｜ＰＤ－１抑制剂联合化疗较单纯化疗
一线治疗可显著改善转移性或复发性胆管癌患者的中位无进展生存期
虽然免疫检查点抑制剂在各种类型癌症的治疗中取得了巨大成功，但对胆管癌的研究非常有限。

近来有小样本研究表明，免疫检查点抑制剂联合化疗可能会改善转移性胆管癌的预后。

为评估免疫检查点抑制剂联合化疗治疗中国晚期胆管癌患者的疗效和耐受性，Ｚｈａｏ等回顾性分析了１３０例解放军总医院由病理确诊为转移或复发性，未接受化疗的胆管癌患者的病历，这些患者包含了肝内／外胆管肿瘤。

接受一线化疗±免疫抑制剂治疗，合格患者被纳入疗效和安全性分析。

研究比较了免疫抑制剂联合化疗组和单纯化疗组的无进展生存期（ＰＦＳ）、总生存期（ＯＳ）、客观缓解率（ＯＲＲ）和缓解持续时间（ＤｏＲ）。

研究最终纳入９０例患者，每组各４５例。

免疫抑制剂联合治疗组的中位随访时间为１８．７个月，化疗组为１９．６个月。

免疫抑制剂联合化疗组的中位ＰＦＳ为５．９个月（９５％ＣＩ：４．３～７．５），明显长于单纯化疗组的４．２个月（９５％ＣＩ：２ １～６．５）（ＨＲ＝０．６２，９５％ＣＩ：０．３９～０．９４，Ｐ＝０．０３０６）。

两组中位ＯＳ分别为１４．７个月（９５％ＣＩ：１１．４～１８．０）和
１４ ２个月（９５％ＣＩ：１２．５～１５．９）（ＨＲ＝０．９３，９５％ＣＩ：０．５７～１．５０，Ｐ＝０．７６５）。

两组之间３级或４级与治疗相关的不良事件发生率相似（分别为７１．１％和６４．４％）。

通过该研究发现，尽管一线免疫抑制剂联合化疗比单纯化疗可以显著改善转移性或复发性胆管癌的中位ＰＦＳ，但这一获益并未转化为统计学上显著的ＯＳ延长。

免疫抑制剂联合化疗的安全性与单纯化疗相似。

摘译自ＺＨＡＯＳ，ＧＵＯＸＧ，ＺＨＡＮＧＤ，ｅｔａｌ．Ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｏｒｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｐｒｏ ｔｅｉｎ－１ａｎｔｉｂｏｄｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｏｒｒｅｃｕｒｒｅｎｔｂｉｌｉａｒｙｔｒａｃｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０２１，３６（１２）：３５４１－３５４７．ＤＯＩ：１０．１１１１／ｊｇｈ．１５６６８．
（解放军总医院第二医学中心肿瘤内科王鹏赵书，解放军总医院肿瘤医学部胡毅报道）。