01-钟大放-药物代谢在新药研发中的应用介绍
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5
药物代谢研究中心建设
体内代谢及药动学研究体系
药动学研究技术平台 代谢产物鉴定研究技术体系 放射性同位素示踪技术平台
体外代谢研究体系
• • CYP同工酶、醛氧化酶、醛酮还原酶、醇脱氢酶、UGTs同工酶、谷胱甘肽转移酶、硫酸转移酶 自主构建3种外排和6种摄取转运体
创新药物ADME及药物代谢机制研究
提高我国创新药物研发水平
及时终止开发代谢性质不佳的候选药物
抗肿瘤候选药物A
药化药理学研究 药代种属对比 代谢酶表型 体内代谢和药动学
2011年
细胞和荷瘤小鼠 中均具有很好的 活性
Combined Metabolite Peaks (All Found Peaks) [Analyte] 100 80 60
%
2012年
发现显著的体外 代谢种属差异
2.29e3
Combined Metabolite Peaks (All Found Peaks) [ Analyte] 100 80 M2-2
3.66e3
dog
M1-2
mouse
M0
60
%
40 20
M2-1
%
Time 12.0 14.0 4.42e3
40 20 0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 14.0
50
0 2009 2010 2011 2012 年份 2013
3
Nature Reviews Drug Discovery, 2004, 3: 711-716
中国自主研制并有专利保护的新药
新药证书 2015 2014 2014 2012 2012 2011 2011 2011 2009 2008 2007 2005 2004 2004 2004 2004 2001 2001 药物名 西达苯胺 阿帕替尼 吗啉硝唑 海姆泊芬 阿利沙坦酯 艾拉莫德 艾瑞昔布 埃克替尼 安妥沙星 来氟米特 苯环壬酯 关附甲素 萘哌地尔 三苯双脒 丁苯酞 阿拉瑞林 双环醇 联苯双酯 英文名 Chidamide Apatinib Morinidazole Hemoporfin Allisartan Isoproxil Iguratimod Imrecoxib Icotinib Hydrochloride Antofloxacin Leflunomide Phencynonate Acehytisine Naftopidil Tribendimidine Butylphthalide Alarelin Bicyclol Bifendatatum 药理作用 抗肿瘤 抗肿瘤 抗感染 光动力药物 抗高血压 抗类风湿关节炎 抗炎镇痛 抗肿瘤 抗感染 免疫调节剂 抗晕动症 阵发性心动过速 抗高血压 驱肠虫 抗脑卒中 促性腺激素释放 抗病毒性肝炎 抗病毒性肝炎 研发/生产单位 江苏恒瑞医药 江苏豪森 复旦张江 上海艾力斯 江苏恒瑞医药 浙江贝达药业
M4-1 M2-1
M1-2
M2-2
0 4.0 6.0 8.0 10.0
Time
Combined Metabolite Peaks (All Found Peaks) [ Analyte] 100 80 60 M2-2
• 肝S9代谢表明化合物A代谢存在明显 种属差异 • 猴和人的代谢性质相似 • M2-2生成主要由醛氧化酶催化
1
药物代谢在新药研发中的应用
中国科学院上海药物研究所 药物代谢研究中心 钟大放 2015年11月14日，上海
2
药物代谢对新药研发的影响
• 中国制药工业正在迎来创新药物研发的 • 药物代谢和药动学研究是新药研发的重 要环节
数量（个）
2009-2013年SFDA收到的新药 临床研究申请数量
100
黄金时代
Plasma Con.*ng/mL）
Plasma Con.*ng/mL）
Time (h)
Time (h)
化合物A体外代谢种属差异
Combined Metabolite Peaks (All Found Peaks) [ Analyte] 100 80 60 6.73e3 M2-2 Combined Metabolite Peaks (All Found Peaks) [ Analyte] 100 8.89e3 M2-2
M2-3 M1-2
40 20 0 4.0 6.0 8.0
M0
虽然在药效动物模型荷瘤鼠体内有较高的系 统暴露，但在人体内的系统暴露极低 终止开发
14.0 Time
80 60 40 20
人肝S9
M1-2
human
M0 12.0 14.0 Time
0 4.0 6.0 8.0 12.0
M4-1
10.0
10.0
Cmax (μg/ml) T1/2 (h) AUC0-t (μg*h/ml) CLR (l/h) Cmax (μg/ml) T1/2 (h) AUC0-t (μg*h/ml) CLR (l/h)
10.8 ± 1.6 5.5 ± 0.7 60.8 ± 12.0 1.28 ± 0.47 11.2 ± 3.6 7.4 ± 1.2 89.5 ± 17.5 0.350 ±0.160 1.5 倍
N
CH3
N O2N N CH3 OH Cl
O2N
N O2 N N
O 2N
N
CH3
N N CH3 OH
OH
S O O
甲硝唑
（t1/2 7–9 h） 1962年开发
替硝唑
（t1/2 11.6–13.3 h） 1982 上市
奥硝唑
（t1/2 14 h 1977 上市
塞克硝唑
（ t1/2 17–29 h） 1980上市
0.206 ± 0.049 0.312 ± 0.120 2.66 ± 0.78 6.0 ± 0.5 5.7 ± 0.6 3.5 ± 0.4 1.71 ± 0.34 3.28 ± 1.32 19.5 ± 4.0 40.1 ± 11.6 17.0 ± 8.9 10.6 ± 3.1 1.15 ± 0.51 10.0 ± 2.6 25.8 ± 16.0 5.90 ±4.17 15.1 倍 2.14 ± 0.82 29.5 ± 31.6 66.9 ± 36.3 1.2820.4 ± 1.02 倍 11.1 ± 3.8 22.1 ±17.6 339 ± 170 0.824 ± 21 0.551 17.4倍
rat
M2-1 M4-1 M4-2
M2-3 M1-2
%
40 20 0 4.0 6.0 8.0
M0
12
12
Time 12.0 14.0
10.0
化合物A不同动物种属血浆代谢物谱
Combined Metabolite Peaks (All Found Peaks) [Analyte] 100 80 60 % 40 20 0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 14.0
2012年
证明醛氧化酶为 主要代谢酶
2013年
人血浆中以非活 性代谢物M2-2为 主，原药的暴露 量极低
Combined Metabolite Peaks (All Found Peaks) [Analyte] 6.73e3 M2-2 100
4.42e3 M2-2
%
小鼠肝 S9 mouse
M2-1 M4-1 M4-2
药物代谢领域知识创新
指导临床安全合理用药
6
化学创新药物代谢和药动学研究
• 及时终止开发代谢性质不佳的候选药物 • 药物代谢的影响因素研究 • 药物代谢相互作用研究 • 利用药物代谢特点研发新药
及时终止开发代谢性质不佳的候选药物
8
化合物早期评价的原则
醛氧化酶代谢举例
N N N S N N N SGX523
不常见代谢途径 脱硝基 半胱氨酸结合
Gao RN, et al. Drug Metab Dispos, 2012, 40: 556-567
吗啉硝唑人体内代谢研究
吗啉硝唑主要以原形和代谢物形式经肾脏排泄，尿中原形和代谢物总累 积排泄率为70.4%，M0、M4-1、M8-1、M8-2和M7的累积排泄百分率 分别为21.2%、1.3%、6.6%、28.4%和13.0%。
吗啉硝唑人体内代谢研究
6 metabolites
10 metabolites
MDF 0-24 h urine
MDF 8 h plasma
UV 0-24 h urine
UV 8 h plasma
受试者尿和血浆中吗啉硝唑代谢物谱
17
吗啉硝唑人体内代谢研究
N+-葡萄糖醛酸化 硫酸化
N+-葡萄糖醛酸化 位置选择性和立体选择性
3
Combined Metabolite Peaks (All Found Peaks) [Analyte] 100 80 60 % 40 20 0
M2-2
4.20e4
40 20 0
Rats, 10 mg/kg Cmax 288 ng/ml
M3-2 M4-1 M2-1 M1-2
Monkeys, 20 mg/kg Cmax 5.76 ng/ml
Group
Parameter
Morinidazole M0
Sulfate Conjugate M7
Glucuronide Conjugate M8-1
Glucuronide Conjugate M8-2
Healthy Subjects
Patients with Severe Renal Impairment
M2-2
human
M2-2
monkey
M0
80 60
M0
%
40 20
M1-2
%
M0 12.0 14.0 Time
M4-1
40 20 0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 14.0
M4-1 M4-2
M0 Time
0 4.0 6.0 8.0
10.0
Combined Metabolite Peaks (All Found Peaks) [ Analyte] 100 80 60 M0
吗啉硝唑代谢机制研究
V (pmol/min/mg protein) 20 15 10 5 0
50 mM底物浓度
N O2N N CH3 OH N
M8-1 M8-2
化学抑制（尼氟酸）实验
O
100 % Control activity 80 60 40 20 0 Control 2.50 10.0 Niflumic Acid（M） HLMs M8-1 M8-2
M4-1 M10 M1-1 M2-6 M1-2 M4-2 M0
%
M0 12.00 14.00
4.00
6.00
8.00
10.00
4.0
6.0Leabharlann 8.010.012.0
14.0
Time
• • •
化合物A具有很好的体内外代谢相关性 化合物A在猴体内为高清除药物 13 预测化合物A在人体内血浆暴露量低，血浆浓度很难达到有效浓度
V (pmol/min/mg protein)
160 120 80 40 0
M8-1 M8-2
500 mM底物浓度
UGT1A9 是催化吗啉硝唑N+-葡萄糖醛酸化的主要代谢酶.
Gao RN, et al. Drug Metab Dispos, 2012, 40: 556-567
20
吗啉硝唑在特殊人群的药动学研究
14
药物代谢的影响因素研究
15
吗啉硝唑
N O2N N CH3 OH N O
吗啉硝唑（消旋体）新型第三代的硝基咪唑类抗菌药， 主要用于由阿米巴虫，毛滴虫和厌氧菌引起的感染， 2014年获得新药证书。 吗林硝唑对感染小鼠的体内疗效明显强于甲硝唑、替 硝唑和奥硝唑。目前以吗啉硝唑氯化钠注射液剂型开 发。
石药集团 安徽丰原药业
4
新药代谢和药动学研究内容
• 发现阶段：用于结构优化和筛选
代谢稳定性，膜通透性，代谢位点
• 临床前研究：用于申报临床试验
代谢种属差异，动物药动学，生物利用度，组织分布，代谢酶表 型，主要代谢途径，转运体，血浆蛋白结合，代谢酶抑制和诱导
• 临床研究：用于申报上市
人体药动学，代谢产物鉴定，排泄和物质平衡，药物相互作用， 特殊人群药动学，PK-PD相关性
Time
M0
Dogs, 10 mg/kg Cmax 1589 ng/ml
M2-2
M1-2
M0
0 4.00 6.00 8.00
M4-1 M3-2 M2-1
M2-2
10.00
12.00
14.00
Time
Combined Metabolite Peaks (Found Expected Peaks only) [Analyte] 100 80 60 M2-2
M4-1 M2-1 M1-2
3.66e3 Combined Metabolite Peaks (Found Expected Peaks only) [Analyte] M2-2
8.53e3 M0
Mice, 20 mg/kg Cmax 1930 ng/ml
M2-2
M0
%
100 80 60 40 20
N F N F N N N N JNJ-38877605 N
N F F R N N N N N
N
化合物A
化合物A动物体内药动学评估
小鼠：20 mg/kg灌胃给药 tmax 0.25 h；Cmax 2930 ng/ml; AUC0-t 8513 ng·h/ml；t1/2 2.01 h 比格犬：10 mg/kg灌胃给药 tmax 0.83 h；Cmax 1589 ng/ml; AUC0-t 4988 ng·h/ml；t1/2 4.0 h
药物代谢研究中心建设
体内代谢及药动学研究体系
药动学研究技术平台 代谢产物鉴定研究技术体系 放射性同位素示踪技术平台
体外代谢研究体系
• • CYP同工酶、醛氧化酶、醛酮还原酶、醇脱氢酶、UGTs同工酶、谷胱甘肽转移酶、硫酸转移酶 自主构建3种外排和6种摄取转运体
创新药物ADME及药物代谢机制研究
提高我国创新药物研发水平
及时终止开发代谢性质不佳的候选药物
抗肿瘤候选药物A
药化药理学研究 药代种属对比 代谢酶表型 体内代谢和药动学
2011年
细胞和荷瘤小鼠 中均具有很好的 活性
Combined Metabolite Peaks (All Found Peaks) [Analyte] 100 80 60
%
2012年
发现显著的体外 代谢种属差异
2.29e3
Combined Metabolite Peaks (All Found Peaks) [ Analyte] 100 80 M2-2
3.66e3
dog
M1-2
mouse
M0
60
%
40 20
M2-1
%
Time 12.0 14.0 4.42e3
40 20 0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 14.0
50
0 2009 2010 2011 2012 年份 2013
3
Nature Reviews Drug Discovery, 2004, 3: 711-716
中国自主研制并有专利保护的新药
新药证书 2015 2014 2014 2012 2012 2011 2011 2011 2009 2008 2007 2005 2004 2004 2004 2004 2001 2001 药物名 西达苯胺 阿帕替尼 吗啉硝唑 海姆泊芬 阿利沙坦酯 艾拉莫德 艾瑞昔布 埃克替尼 安妥沙星 来氟米特 苯环壬酯 关附甲素 萘哌地尔 三苯双脒 丁苯酞 阿拉瑞林 双环醇 联苯双酯 英文名 Chidamide Apatinib Morinidazole Hemoporfin Allisartan Isoproxil Iguratimod Imrecoxib Icotinib Hydrochloride Antofloxacin Leflunomide Phencynonate Acehytisine Naftopidil Tribendimidine Butylphthalide Alarelin Bicyclol Bifendatatum 药理作用 抗肿瘤 抗肿瘤 抗感染 光动力药物 抗高血压 抗类风湿关节炎 抗炎镇痛 抗肿瘤 抗感染 免疫调节剂 抗晕动症 阵发性心动过速 抗高血压 驱肠虫 抗脑卒中 促性腺激素释放 抗病毒性肝炎 抗病毒性肝炎 研发/生产单位 江苏恒瑞医药 江苏豪森 复旦张江 上海艾力斯 江苏恒瑞医药 浙江贝达药业
M4-1 M2-1
M1-2
M2-2
0 4.0 6.0 8.0 10.0
Time
Combined Metabolite Peaks (All Found Peaks) [ Analyte] 100 80 60 M2-2
• 肝S9代谢表明化合物A代谢存在明显 种属差异 • 猴和人的代谢性质相似 • M2-2生成主要由醛氧化酶催化
1
药物代谢在新药研发中的应用
中国科学院上海药物研究所 药物代谢研究中心 钟大放 2015年11月14日，上海
2
药物代谢对新药研发的影响
• 中国制药工业正在迎来创新药物研发的 • 药物代谢和药动学研究是新药研发的重 要环节
数量（个）
2009-2013年SFDA收到的新药 临床研究申请数量
100
黄金时代
Plasma Con.*ng/mL）
Plasma Con.*ng/mL）
Time (h)
Time (h)
化合物A体外代谢种属差异
Combined Metabolite Peaks (All Found Peaks) [ Analyte] 100 80 60 6.73e3 M2-2 Combined Metabolite Peaks (All Found Peaks) [ Analyte] 100 8.89e3 M2-2
M2-3 M1-2
40 20 0 4.0 6.0 8.0
M0
虽然在药效动物模型荷瘤鼠体内有较高的系 统暴露，但在人体内的系统暴露极低 终止开发
14.0 Time
80 60 40 20
人肝S9
M1-2
human
M0 12.0 14.0 Time
0 4.0 6.0 8.0 12.0
M4-1
10.0
10.0
Cmax (μg/ml) T1/2 (h) AUC0-t (μg*h/ml) CLR (l/h) Cmax (μg/ml) T1/2 (h) AUC0-t (μg*h/ml) CLR (l/h)
10.8 ± 1.6 5.5 ± 0.7 60.8 ± 12.0 1.28 ± 0.47 11.2 ± 3.6 7.4 ± 1.2 89.5 ± 17.5 0.350 ±0.160 1.5 倍
N
CH3
N O2N N CH3 OH Cl
O2N
N O2 N N
O 2N
N
CH3
N N CH3 OH
OH
S O O
甲硝唑
（t1/2 7–9 h） 1962年开发
替硝唑
（t1/2 11.6–13.3 h） 1982 上市
奥硝唑
（t1/2 14 h 1977 上市
塞克硝唑
（ t1/2 17–29 h） 1980上市
0.206 ± 0.049 0.312 ± 0.120 2.66 ± 0.78 6.0 ± 0.5 5.7 ± 0.6 3.5 ± 0.4 1.71 ± 0.34 3.28 ± 1.32 19.5 ± 4.0 40.1 ± 11.6 17.0 ± 8.9 10.6 ± 3.1 1.15 ± 0.51 10.0 ± 2.6 25.8 ± 16.0 5.90 ±4.17 15.1 倍 2.14 ± 0.82 29.5 ± 31.6 66.9 ± 36.3 1.2820.4 ± 1.02 倍 11.1 ± 3.8 22.1 ±17.6 339 ± 170 0.824 ± 21 0.551 17.4倍
rat
M2-1 M4-1 M4-2
M2-3 M1-2
%
40 20 0 4.0 6.0 8.0
M0
12
12
Time 12.0 14.0
10.0
化合物A不同动物种属血浆代谢物谱
Combined Metabolite Peaks (All Found Peaks) [Analyte] 100 80 60 % 40 20 0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 14.0
2012年
证明醛氧化酶为 主要代谢酶
2013年
人血浆中以非活 性代谢物M2-2为 主，原药的暴露 量极低
Combined Metabolite Peaks (All Found Peaks) [Analyte] 6.73e3 M2-2 100
4.42e3 M2-2
%
小鼠肝 S9 mouse
M2-1 M4-1 M4-2
药物代谢领域知识创新
指导临床安全合理用药
6
化学创新药物代谢和药动学研究
• 及时终止开发代谢性质不佳的候选药物 • 药物代谢的影响因素研究 • 药物代谢相互作用研究 • 利用药物代谢特点研发新药
及时终止开发代谢性质不佳的候选药物
8
化合物早期评价的原则
醛氧化酶代谢举例
N N N S N N N SGX523
不常见代谢途径 脱硝基 半胱氨酸结合
Gao RN, et al. Drug Metab Dispos, 2012, 40: 556-567
吗啉硝唑人体内代谢研究
吗啉硝唑主要以原形和代谢物形式经肾脏排泄，尿中原形和代谢物总累 积排泄率为70.4%，M0、M4-1、M8-1、M8-2和M7的累积排泄百分率 分别为21.2%、1.3%、6.6%、28.4%和13.0%。
吗啉硝唑人体内代谢研究
6 metabolites
10 metabolites
MDF 0-24 h urine
MDF 8 h plasma
UV 0-24 h urine
UV 8 h plasma
受试者尿和血浆中吗啉硝唑代谢物谱
17
吗啉硝唑人体内代谢研究
N+-葡萄糖醛酸化 硫酸化
N+-葡萄糖醛酸化 位置选择性和立体选择性
3
Combined Metabolite Peaks (All Found Peaks) [Analyte] 100 80 60 % 40 20 0
M2-2
4.20e4
40 20 0
Rats, 10 mg/kg Cmax 288 ng/ml
M3-2 M4-1 M2-1 M1-2
Monkeys, 20 mg/kg Cmax 5.76 ng/ml
Group
Parameter
Morinidazole M0
Sulfate Conjugate M7
Glucuronide Conjugate M8-1
Glucuronide Conjugate M8-2
Healthy Subjects
Patients with Severe Renal Impairment
M2-2
human
M2-2
monkey
M0
80 60
M0
%
40 20
M1-2
%
M0 12.0 14.0 Time
M4-1
40 20 0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 14.0
M4-1 M4-2
M0 Time
0 4.0 6.0 8.0
10.0
Combined Metabolite Peaks (All Found Peaks) [ Analyte] 100 80 60 M0
吗啉硝唑代谢机制研究
V (pmol/min/mg protein) 20 15 10 5 0
50 mM底物浓度
N O2N N CH3 OH N
M8-1 M8-2
化学抑制（尼氟酸）实验
O
100 % Control activity 80 60 40 20 0 Control 2.50 10.0 Niflumic Acid（M） HLMs M8-1 M8-2
M4-1 M10 M1-1 M2-6 M1-2 M4-2 M0
%
M0 12.00 14.00
4.00
6.00
8.00
10.00
4.0
6.0Leabharlann 8.010.012.0
14.0
Time
• • •
化合物A具有很好的体内外代谢相关性 化合物A在猴体内为高清除药物 13 预测化合物A在人体内血浆暴露量低，血浆浓度很难达到有效浓度
V (pmol/min/mg protein)
160 120 80 40 0
M8-1 M8-2
500 mM底物浓度
UGT1A9 是催化吗啉硝唑N+-葡萄糖醛酸化的主要代谢酶.
Gao RN, et al. Drug Metab Dispos, 2012, 40: 556-567
20
吗啉硝唑在特殊人群的药动学研究
14
药物代谢的影响因素研究
15
吗啉硝唑
N O2N N CH3 OH N O
吗啉硝唑（消旋体）新型第三代的硝基咪唑类抗菌药， 主要用于由阿米巴虫，毛滴虫和厌氧菌引起的感染， 2014年获得新药证书。 吗林硝唑对感染小鼠的体内疗效明显强于甲硝唑、替 硝唑和奥硝唑。目前以吗啉硝唑氯化钠注射液剂型开 发。
石药集团 安徽丰原药业
4
新药代谢和药动学研究内容
• 发现阶段：用于结构优化和筛选
代谢稳定性，膜通透性，代谢位点
• 临床前研究：用于申报临床试验
代谢种属差异，动物药动学，生物利用度，组织分布，代谢酶表 型，主要代谢途径，转运体，血浆蛋白结合，代谢酶抑制和诱导
• 临床研究：用于申报上市
人体药动学，代谢产物鉴定，排泄和物质平衡，药物相互作用， 特殊人群药动学，PK-PD相关性
Time
M0
Dogs, 10 mg/kg Cmax 1589 ng/ml
M2-2
M1-2
M0
0 4.00 6.00 8.00
M4-1 M3-2 M2-1
M2-2
10.00
12.00
14.00
Time
Combined Metabolite Peaks (Found Expected Peaks only) [Analyte] 100 80 60 M2-2
M4-1 M2-1 M1-2
3.66e3 Combined Metabolite Peaks (Found Expected Peaks only) [Analyte] M2-2
8.53e3 M0
Mice, 20 mg/kg Cmax 1930 ng/ml
M2-2
M0
%
100 80 60 40 20
N F N F N N N N JNJ-38877605 N
N F F R N N N N N
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化合物A
化合物A动物体内药动学评估
小鼠：20 mg/kg灌胃给药 tmax 0.25 h；Cmax 2930 ng/ml; AUC0-t 8513 ng·h/ml；t1/2 2.01 h 比格犬：10 mg/kg灌胃给药 tmax 0.83 h；Cmax 1589 ng/ml; AUC0-t 4988 ng·h/ml；t1/2 4.0 h