化生性胸腺瘤5例临床病理分析

化生性胸腺瘤5例临床病理分析
张雷;关会娟;魏建国;杨斌凤;罗荣奎;孔令非
【摘要】目的探讨化生性胸腺瘤(metaplastic thymoma,MT)的临床病理特点、免疫表型、诊断、鉴别诊断及预后.方法收集5例MT的临床病理资料行光镜观察及免疫组化染色,并复习相关文献.结果患者女性4例,男性1例,平均年龄49.2岁.临床均表现为前纵隔肿块,肿瘤最大径6.5 ～12.0 cm,界限清楚或有包膜,切面呈均质、实性,质韧,灰白、灰黄色.镜下肿瘤显示双相分化特点,上皮细胞与梭形细胞交错分布并相互移行.上皮细胞呈岛状排列并相互吻合,细胞轻度异型,可见核沟和核内假包涵体;梭形细胞形态温和,呈束状排列;两种类型细胞中核分裂象均罕见.免疫表型:上皮细胞CK(AE1/AE3)呈强阳性,EMA呈灶阳性,CD20呈阴性,Ki-67增殖指数为1％～4％;梭形细胞vimentin呈弥漫阳性,EMA呈弱阳性,CD20呈阴性;间质淋巴细胞CD3呈阳性,TdT呈阴性.患者均无重症肌无力,术后无复发和转移.结论 MT是一种罕见的低度恶性的胸腺肿瘤,其独特的双相性组织学特征及免疫表型有助于诊断和鉴别诊断.
【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》
【年(卷),期】2018(034)010
【总页数】4页(P1100-1103)
【关键词】胸腺瘤;化生性;免疫组织化学;鉴别诊断
【作者】张雷;关会娟;魏建国;杨斌凤;罗荣奎;孔令非
【作者单位】河南省人民医院病理科,郑州450003;河南省人民医院病理科,郑州450003;浙江省绍兴市人民医院病理科,绍兴312000;河南省人民医院病理科,郑州
450003;复旦大学附属中山医院病理科,上海200032;河南省人民医院病理科,郑州450003
【正文语种】中文
【中图分类】R736.3
化生性胸腺瘤(metaplastic thymoma, MT)属于胸腺瘤亚型，具有特殊的临床病
理学形态特征和低度恶性的生物学行为，临床罕见。

本文现报道5例MT，分析其临床病理学特征、免疫表型、诊断、鉴别诊断及预后，并复习相关文献，以提高临床与病理医师的认识水平，避免误诊。

1 材料与方法
1.1 材料参照WHO(2015)胸腺肿瘤分类标准，收集河南省人民医院病理科2005～2016年诊断为MT的5例标本，组织切片经两位高级职称病理医师重新
阅片，复习患者的临床病理资料，并进行随访。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，光镜下观察。

免疫组化采用EnVision两步法，DAB显色。

单克隆抗体
包括CK(AE1/AE3)、CK5/6、CK19、CK20、p63、p40、EMA、Collagen-IV、vimentin、SMA、CD3、CD5、CD20、CD99、CD1a、TdT、CD34、CD117
及Ki-67，均购自福州迈新公司；具体操作步骤严格按试剂盒说明书进行，PBS代替一抗作阴性对照。

2 结果
2.1 临床资料 5例MT中女性4例，男性1例，年龄38～62岁，平均49.2岁，2例因胸闷、气喘或咳嗽等非特异性症状就诊，另3例均无明显症状由体检偶然发现。

CT检查发现肿瘤均发生于前纵隔，界限清楚或有包膜，最大径6.5～12.0 cm，
平均8.7 cm。

5例患者行开胸纵隔肿物切除，术后随访17～133个月，均存活，未出现复发或转移(表1)。

2.2 病理检查
2.2.1 眼观肿瘤均为实性结节，呈圆形、椭圆形或多结节状，部分有包膜或有完整包膜，切面均质、实性，质韧、有弹性，灰白至灰黄色。

2.2.2 镜检肿瘤边界清楚或有完整薄层纤维性包膜，由相互吻合的岛状或梁状上皮巢和梭形细胞交错排列形成特征性的双相结构(图1)。

上皮细胞呈多角形、圆形或
卵圆形，胞质中等量、嗜酸性，核呈圆形、卵圆形，核染色质细腻，可见1个或
多个小核仁，部分核型不规则，可见核沟及核内假包涵体形成(图2)。

细胞具有轻
度异型性，2例中局灶出现巨核及多核巨细胞，但核分裂象罕见(图3)。

梭形细胞
形态温和，似纤维母细胞样，呈短束状或车辐状排列，其间可见少量疏松组织或胶原纤维分隔。

细胞大小形态较一致，核染色质细腻，胞质有纤细的双极突起。

两种细胞成分在不同的病例中所占比例不一，且两者间有移行(图4)。

两种区域内均见
少量散在淋巴细胞浸润。

表1 化生性胸腺瘤的临床特点病例性别年龄(岁) 临床表现部位体积(cm3)随访时
间(月)1女38无明显症状,体检X线检查偶然发现左前上纵隔6.5×5.8×5.01332
男62无明显症状,体检X线检查偶然发现右前上纵隔8.0×8.0×5.0653女53胸闷、气喘半个月余,CT检查发现纵隔占位左前上纵隔9.0×8.0×5.0304女46咳嗽、胸
闷1周,CT检查发现纵隔占位左前上纵隔12.0×9.0×3.0275女47无明显症状,体
检X线检查偶然发现左前中纵隔8.0×6.0×4.517
2.2.3 免疫表型上皮细胞：CK(AE1/AE3)、CK5/6(图5)、p63、p40及CK19均
呈弥漫阳性；EMA在不同病例中阳性强弱不等；CK20均呈阴性；2例vimentin
呈阳性(图6)，其余3例vimentin呈阴性。

Collagen-IV染色显示肿瘤细胞有丰
富的IV型胶原纤维包绕(图7)。

梭形细胞：vimentin均呈弥漫阳性，EMA呈弱阳
性或局灶阳性(图8)；3例中SMA、CK(AE1/AE3)呈局灶弱阳性，2例CK19呈局灶弱阳性，1例p40呈局灶阳性；CK5/6、p63及CK20均呈阴性。

两种成分均
不表达CD5、CD20、CD34和CD117，Ki-67增殖指数为1%～4%。

两种成分
中散在的淋巴细胞中CD3阳性，CD99、CD1a及TdT均呈阴性。

3 讨论
MT是一种具有独特的双相性组织学特征的胸腺瘤亚型，最初由Suster等[1]于1997年以“伴假肉瘤样间质的胸腺瘤”报道，他们认为肿瘤内仅上皮样细胞为肿瘤成分，而梭形细胞为反应性。

Shimosato等[2]则认为无论多角形上皮细胞还是梭形细胞均为肿瘤性成分，遂将该类肿瘤命名为“由多角形细胞和梭形细胞混合性双相型胸腺瘤”。

1999年Yoneda等[3]分析5例MT发现上皮细胞和梭形细胞
间有移行、两种成分均表达上皮性标记，他们认为两者均为肿瘤成分，可能均源自具有多向分化潜能的原始干细胞，梭形细胞是一种化生现象。

①②③④⑤⑥⑦⑧
图1 上皮细胞岛和梭形细胞构成特征性的双相结构图2 部分上皮细胞核形态不规则，可见核沟及核内假包涵体图3 上皮细胞核圆形，核仁小、明显，可见巨核细胞图4 上皮细胞和梭形细胞间有移行现象图5 上皮细胞CK5/6呈弥漫阳性，EnVision两步法图6 上皮细胞和梭形细胞vimentin均呈阳性，EnVision两步
法图7 Collagen-IV染色显示上皮样肿瘤细胞有丰富的IV型胶原纤维包绕图8 EMA在上皮细胞中呈强阳性，在梭形细胞中呈弱阳性，EnVision两步法
由于其具有较为惰性的临床生物学行为，故将该类肿瘤命名为“低度恶性化生性胸腺癌”。

WHO(2004)肺、胸膜、胸腺及心脏肿瘤病理学和遗传学分类中有关胸腺肿瘤分类部分基本同意该观点，且将其更名为MT[4]。

WHO(2015)肺、胸膜、胸腺及心脏肿瘤分类中有关胸腺肿瘤分类部分继续沿用此命名，并将其明确定义为“一种具有双相性形态的胸腺肿瘤，由实性上皮巢和温和的梭形细胞背景共同组成，
上皮巢和梭形细胞间可界限清楚，也可逐渐移行[5]”。

3.1 临床特点 MT临床罕见，迄今为止国内外文献报道不足50例[6-10]；好发于
成人，平均年龄50岁(28～71岁)，男女比例相等[5]。

一般表现为前纵隔界限清
楚的实性肿块，但也有发生于甲状腺内的报道[8]。

多数患者无明显症状，多由体
检偶然发现；部分患者有咳嗽、呼吸困难或胸痛等非特异性症状。

目前文献中仅有2例MT伴重症肌无力的报道[9-10]，其余病例均不伴重症肌无力或其他副肿瘤综合征，这与经典型胸腺瘤明显不同。

本组5例患者均无重症肌无力及副肿瘤综合征，除2例伴咳嗽、气喘及胸闷等一般症状就诊外，其余3例均为体检偶然发现，与文献报道相符。

偶尔肿瘤可侵犯邻近组织，但无局部淋巴结肿大，也未见远处转移报道。

已报道的病例中，75%临床分期为Ⅰ期，17%为Ⅱ期，仅8%为Ⅲ期。

3.2 病理学特征 MT一般界限清楚或有包膜，最大直径6～18 cm，切面均质、实性、质韧，呈灰白或灰黄色。

少数病例可出现局灶性出芽状浸润性生长。

镜下肿瘤不呈经典型胸腺瘤拼图样或分叶状生长模式，典型的呈双相性生长模式，即由实性岛状、梁状或条索状上皮巢和形态温和的纤维母细胞样梭形细胞交错排列。

两者间可截然分开，也可逐渐移行。

同一病例不同区域或不同病例间上皮及梭形细胞成分所占比例不一。

上皮成分常表现为鳞状细胞样或呈胖梭形，胞质中等量、嗜伊红染色，可呈漩涡状结构排列。

核圆形或卵圆形、空泡状，核仁小而明显。

一些细胞可出现大的空泡状核、大而深染的畸形核或核沟及核内假包涵体，但核分裂象罕见。

在上皮巢内或周围可见分支状嗜酸性玻璃样变基质。

实性上皮巢间为梭形细胞成分，其形态温和，大小一致，有纤细的双极细胞突起，核染色质细腻，呈短束状或车辐状排列。

两种成分中淋巴细胞均少见，部分病例偶可见浆细胞浸润。

肿瘤内出现局灶肿瘤性坏死罕见[11]。

免疫表型：上皮细胞岛表达除CK20外的多种CK及p63，EMA表达不定，vimentin一般为阴性。

纤维母细胞样梭形细胞vimentin呈弥漫阳性，CK标志物一般阴性或仅局灶阳性，EMA和actin常呈局灶阳性，p63一般
阴性。

两种成分均不表达CD5、CD20、CD34和CD117，Ki-67增殖指数通常均<5%。

TdT在肿瘤中不表达，但在肿瘤边缘残存的胸腺组织中呈阳性。

3.3 遗传学在有限的病例中分析基因杂交和微卫星研究显示，MT没有或较少出现遗传学改变，提示与A或AB型胸腺瘤关系较密切；而与B3型胸腺瘤或胸腺癌关系不密切。

肿瘤复发可能为多基因畸变所致，EBV通常阴性[11]。

3.4 鉴别诊断 (1)胸腺肉瘤样癌：属于高侵袭性恶性肿瘤，常侵及邻近胸膜、肺及
心包，并常出现远处转移。

镜下多由多形性、异型性明显的梭形细胞肉瘤样和簇状或片状低分化癌巢密切混合组成。

肉瘤区可出现横纹肌肉瘤、骨肉瘤等异源性成分。

常见坏死，Ki-67增殖指数通常>10%。

(2)AB型胸腺瘤：临床常伴重症肌无力或
其他副肿瘤综合征，镜下由淋巴细胞较少的A型胸腺瘤和富含淋巴细胞的B1或
B2型胸腺瘤以不同比例混杂组成，低倍镜下见明显的分叶状结构，B型胸腺瘤区
淋巴细胞中CD1a、CD99、TdT均阳性[12]。

(3)双相型滑膜肉瘤：纵隔滑膜肉瘤临床罕见[13]，其梭形细胞具有异型性，呈短束状或弥漫片状分布，上皮成分可呈腺样。

免疫组化染色示梭形细胞除表达CK(AE1/AE3)、CK19和EMA等上皮性标记外，还表达CD99、BCL-2、TLE1等标志物。

其具有特征性的t(X;18)易位，可
通过RT-PCR检测SS18(SYT)-SSX融合性基因明确诊断。

(4)孤立性纤维性肿瘤：肿瘤边界清晰，由单相性梭形或卵圆形细胞呈交替性分布的细胞密集区和细胞疏松区组成，瘤细胞多随意排列，瘤细胞间常见粗大的胶原纤维形成。

肿瘤细胞表达CD34、BCL-2、CD99及STAT6，上皮性标记阴性[14]。

总之，MT与其他类型胸腺肿瘤相比，具有以下两种独特的组织学特征：由上皮细胞岛和温和的梭形细胞交错组成双相结构，肿瘤内缺乏或仅散在少量淋巴细胞，可资鉴别。

3.5 治疗与预后 MT常采用全胸腺切除和肿瘤完整切除术，患者术后大多预后较好[15-17]。

Yoneda等[3]报道11例患者中有10例手术切除，预后良好(1.5～20
年)；1例14个月后局部复发，6年后死亡。

本组患者均行手术完整切除肿瘤，术后未辅以放、化疗，随访17～133个月，均未见肿瘤复发或远处转移，可能与本组肿瘤边界清楚、无周围组织侵犯、易完整切除有关。

我们将继续随访患者，观察其预后情况。

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