蛭龙活血通瘀胶囊防治动脉粥样硬化性疾病作用机制的研究进展

西南医科大学学报2019年第42卷第4期Journal of Southwest Medical University Vol.42No.42019
动脉粥样硬化(atherosclerosis ，AS)是诱发脑梗死、冠心病等心脑血管疾病的主要原因，而血管内皮细胞（endothelial cell ，EC ）受损和功能减退是AS 发生的始动环节[1]。

目前研究认为氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)可以通过诱导内皮细胞促炎因子释放及促炎症分子表达造成内皮细胞损伤[2]。

因此，通过药物改善脂质代谢、调节炎症因子释放、保护血管内皮及推动新生血管生成等，对治疗动脉粥样硬化具有积极意义。

AS 在中老年中有着发病率高、致残率高、致死率高的特点，严重威胁着人民生命健康[3]。

蛭龙活血通瘀胶囊是杨思进教授基于扎实的中西医基础理论及多年临床经验，结合现代医学科学，提出以“补气通络，活血化瘀，化痰祛风”为基本疗法，主要针对治疗心脑血管疾病的中药复方制剂，其主要由黄芪、桂枝、大血藤、水蛭、地龙等药组成，具有补气、活血、祛风、化痰的作用。

黄芪用量占到其成分的一半，补气行血，水蛭祛痰逐淤，地龙通经活络，大血藤活血通络，佐以少量桂枝温通经脉，调畅气机。

该药于2011年获得国家专利（专利号为200810147774.1）。

蛭龙活血通瘀胶囊自面世以来在长期的基础实验研究和临床实际应用中取得了良好的效果。

现就蛭龙活血通瘀胶囊防治动脉粥样硬化性疾病的基础研究进展作如下综述。

1改善血脂
血脂异常是导致AS 的主要致病因素,高脂血症可引起血浆脂蛋白异常，造成动脉管壁病变[4]。

血脂的主要成分是胆
蛭龙活血通瘀胶囊防治动脉粥样硬化性疾病
作用机制的研究进展
刘孟楠综述，刘平杨思进审校
（西南医科大学附属中医医院心脑病科，四川泸州646000）
摘要蛭龙活血通瘀胶囊是杨思进教授针对治疗心脑血管疾病研发的中药复方制剂，该药物防治动脉粥样硬化性疾病的效果在长期的临床运用和基础研究中已经得到一定程度的证实，有很大的应用前景。

本文查阅近十年来关于蛭龙活血通瘀胶囊的相关基础研究报道，就该药物对动脉粥样硬化性疾病的影响及其调控机制的研究进展做一综述。

关键词蛭龙活血通瘀胶囊；动脉粥样硬化性疾病；机制研究中图分类号R259
文献标志码A
doi:10.3969/j.issn.2096-3351.2019.04.021
Research progress in the mechanism of action of Zhilong Huoxue Tongyu
Capsule in the prevention and treatment of atherosclerotic diseases
LIU Mengnan,LIU Ping ,YANG Sijin
Department of Cardiovascular Disease,the Affiliated TCM Hospital of Southwest Medical University,Luzhou 646000,Sichuan Province,China
Abstract Zhilong Huoxue Tongyu Capsule is a compound preparation of traditional Chinese medicine,which
was developed by Professor Yang Sijin for the treatment of cerebrovascular and cardiovascular diseases.The effect of this medicine in the prevention and treatment of atherosclerotic diseases has been confirmed to a certain extent in long-term clinical application and basic research,and it has a bright prospect for future use.With reference to rele ⁃vant basic research reports on Zhilong Huoxue Tongyu Capsule in recent ten years,this article summarizes the re ⁃
search advances in the effect of this medicine on atherosclerotic diseases and its regulatory mechanism.
Keywords Zhilong Huoxue Tongyu Capsule;Atherosclerotic disease;Mechanism research
基金项目：四川省科技厅项目（2018SZ0060）第一作者简介：刘孟楠，硕士生。

通信作者：杨思进，教授，主任中医师，博士。

E-mail ：ysjimn@sina .com
综述
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固醇（cholesterol，TC）和甘油三酯（triglyceride，TG），两者与不同的载脂蛋白结合形成脂蛋白。

不同的脂蛋白功能各异，如低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）是TC的主要载体，通过LDL受体（LDL-R）促进外周组织摄取利用TC。

一方面LDL被运输到内皮下间隙经氧化修饰形成ox-LDL，被氧化的LDL因EC功能发生改变且渗透性增高导致脂质沉积在血管内膜；另一方面，LDL能激活EC，进而刺激单核细胞迁移进入血管内皮下并增生分化为巨噬细胞，巨噬细胞具有吞噬作用，被吞噬的ox-LDL因其具有毒性作用导致巨噬细胞被激活并快速增殖、聚集退化，最终凋亡成为泡沫细胞，血管内膜因大量泡沫细胞聚集沉积形成脂质斑块，导致AS 的发生[5]。

吴英等[6]通过维生素D3及高脂饲料喂养SD大鼠方式构建大鼠高脂血症动脉粥样硬化模型，从而观察蛭龙活血通瘀胶囊抗大鼠动脉粥样硬化和降血脂的作用，研究发现，蛭龙活血通瘀胶囊可以使大鼠TG、TCH、LDL-C下降，其主动脉病变情况有不同程度的改善。

张诗意[7]的研究同样证实了蛭龙活血通瘀胶囊可通过降低TC、TG、LDL-C，升高HDL-C 来改善脂代谢紊乱。

因此蛭龙活血通瘀胶囊可以通过改善血脂代谢起到治疗AS的作用。

2调节炎症因子释放
研究表明，炎症在AS的所有阶段发挥着中心作用[8]。

核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)是炎症反应中重要的转录因子，在细胞的炎症反应中起到关键性作用[9]。

AS一般发生于大动脉内膜，其主要特点是内膜细胞分子之间的相互作用发生炎症反应。

AS斑块不稳定，往往伴有炎性因子的浸润，起主要作用的包括TNF-α、IL-6等[10]。

杨思进等[11]通过建立高血压颈动脉粥样硬化家兔模型，观察发现，蛭龙活血通瘀胶囊能明显减轻高血压颈动脉粥样硬化模型家兔颈动脉粥样硬化病变，其模型组与高、中剂量组相比较，家兔动脉NF-κB、ICAM-1表达均明显减少。

张诗意[7]的实验同样证实蛭龙活血通瘀胶囊可以抑制大鼠NF-κB的活化以减少炎症因子的释放来对抗AS。

STAT3在AS发展中可以被激活，促炎因子IL-6激活的STAT3表现出抗炎的特点，起到抑制AS的形成[12]。

研究发现，通过降低STAT3的活性来降低IL-6的活性能够起到抗AS的作用[13]。

尹思源等[14]的研究证实蛭龙活血通瘀胶囊能够降低肾性高血压大鼠血清IL-6、TNF-α及CRP水平，在对抗AS中具有一定的抗炎作用和免疫调节作用。

3保护血管内皮
EC是一种多功能细胞，是血管组织与血液物质交换的生物屏障，正常的EC具有抗血栓、促凝血、调节血管张力、参与脂蛋白代谢等功能。

内皮功能损害是早期AS形成的重要机制，多种因素都可以造成EC功能损害。

内皮释放的血管活性物质包括一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)、内皮素-1（ET-1）等，当血管内皮损伤时，其物质的合成和释放会发生紊乱，使血管产生一系列生理病理变化[15]。

李馨[16]通过分析371名冠心病患者的服药情况，发现经治疗后对照组（西医规范治疗）、治疗组（西医规范治疗加用蛭龙活血通瘀胶囊）的NO、ET、6-酮前列腺素（6-Keto-PGF1a）、血栓素B2（TXB2）较治疗前均有改变；治疗组NO，ET，TXB2疗效差异更大，说明蛭龙活血通瘀胶囊具有改善内皮功能的效果。

马倩[17]探索蛭龙活血通瘀胶囊对肾性高血压大鼠血管重构的机制，研究得出其作用机制可能与其降低血压、抗氧化应激、抗炎作用有关。

同期帅眉江[18]研究报道蛭龙活血通瘀胶囊可以通过增加血清NO、ET-1的释放及降低C反应蛋白（CRP）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的生成起到改善内皮细胞分泌功能、降低血管中膜厚度的作用。

4促进新生血管生成
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有诱导内皮细胞增生、促进新生毛细血管的形成、增加血管通透性等作用。

EC损伤、内皮功能障碍是AS的起始环节，VEGF参与AS的启动和进展过程[19]。

因此促进VEGF分泌及表达，推动新生血管形成，对于防治AS具有重要意义。

杨思进等[20]观察蛭龙活血通瘀胶囊对心肌梗死大鼠血管新生的影响情况，研究发现，其促进心肌梗死边缘区新生血管形成的机制可能与促进血清VEGF表达及维持VEGF高分泌状态有关。

邹腊梅[21]研究发现，蛭龙活血通瘀胶囊对心肌梗死模型大鼠心肌细胞具有保护作用，可缩小梗死面积，其机制可能是促进内皮型一氧化氮合酶（eNOS）激活，提高VEGF表达，抑制ET-1的表达，从而保护血管内皮细胞，促进梗死边缘区新生血管形成。

内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs)是EC的前体细胞，在多种因素刺激下可从骨髓动员到外周血中参与血管损伤的修复。

李小林等[22]在实验中发现蛭龙活血通瘀胶囊能促进心肌梗死大鼠骨髓EPCs的动员，增加循环EPCs数量，促进血管损伤的修复。

目前，有研究报道从脐带血和骨髓中分离出CD34+、CD133+细胞，该细胞在体外培养后被证实能够分化为EC[23]。

因此研究血清中CD34+、CD133+的含量与新生血管之间的关系具有重要意义。

李长江等[24]在前期研究基础之上，通过蛭龙活血通瘀胶囊干预急性心肌梗死大鼠模型，发现用药组血清中CD34+、CD133+的含量显著升高(P<0.001)。

该实验通过观察分离出的单核细胞层，发现经培养4天后的EPCs 细胞体积较前增大，数量增多，多数贴壁生长。

因此蛭龙活血通瘀胶囊可能通过增加外周血CD34+、CD133+的含量，上调VEGF水平起到促进模型大鼠心肌梗死后EPCs向外周血动员，推动新生血管形成。

5结语
在上述的基础实验研究中，中药复方制剂蛭龙活血通瘀胶囊对防治动脉粥样硬化性疾病在生理病理学上存在着客观的作用，在改善血脂、保护血管内皮等方面有着良好效果，其组方的配伍也体现了中医药多靶点、协同增效的治疗优
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势。

蛭龙活血通瘀胶囊治疗效果在基础研究及临床应用上已经得到一定程度的证实，为临床应用提供了理论支持。

在今后的研究中，还需进一步探索在分子通道中的作用，力求获得大型循证医学的支持。

蛭龙活血通瘀胶囊具有广阔的应用前景，值得更深层次的研究。

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（2019-03-31收稿）
作者投稿系统/
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