指南共识lAACEACE共识声明...

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Article Citation:
Alan J. Garber, Yehuda Handelsman, George Grunberger, Daniel Einhorn, Martin J. Abrahamson, Joshua I. Barzilay, Lawrence Blonde, Michael A. Bush, Ralph A. DeFronzo, Jeffrey R. Garber, W. Timothy Garvey, Irl B. Hirsch, Paul S. Jellinger, Janet B. McGill, Jeffrey I. Mechanick, Leigh Perreault, Paul D. Rosenblit, Susan Samson, and Guillermo E. Umpierrez (2020) CONSENSUSSTATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICANCOLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENTALGORITHM – 2020 EXECUTIVE SUMMARY. Endocrine Practice: January2020, Vol. 26, No. 1, pp. 107-139.
AACE/ACE共识声明2020
2型糖尿病综合管理流程
编译：陈康
该文件代表了美国临床内分泌学家协会和美国内分泌学院的官方立场。

在临床实践中没有随机对照试验或美国FDA特定标签的情况下，参与的临床专家利用其判断和经验，尽一切努力在委员会成员中达成共识。

立场声明旨在提供指导，但不能被视为对任何个体患者的规范，也不能取代临床医生判断。

续：
•指南共识l AACE/ACE共识声明2020：2型糖尿病综合管理流程01-原则**
•指南共识l AACE/ACE共识声明2020：2型糖尿病综合管理流程02-生活方式治疗**
•指南共识l AACE/ACE共识声明2020：2型糖尿病综合管理流程03-肥胖**
•指南共识l AACE/ACE共识声明2020：2型糖尿病综合管理流程04-糖尿病前期**
•指南共识l AACE/ACE共识声明2020：2型糖尿病综合管理流程05-血压和血脂管理**
血糖管理策略和非胰岛素降糖药物
在T2D患者中，实现血糖和A1C目标需要一种精细方法来平衡年龄、合并症、低血糖风险和上述许多其他因素。

AACE支持对大多数患者≤6.5% (48mmol/mol)的A1C目标，如果在没有不良后果的情况下难以实现较低目标，则>6.5%。

在ADVANCE(糖尿病和血管疾病中的作用:Preterax和达美康缓释对照评估，Action in Diabetes and VascularDisease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation)研究中，强化治疗组目标为A1C<6.5% vs 标准方法组，肾病风险或进展显著降低。

ADVANCE中，初始A1C为7.5% (58mmol/mol)，强化治疗组低血糖发生率更高。

在ACCORD(Action to Control Cardiovascular Risk inDiabetes，控制糖尿病心血管风险
的行动)试验中，强化血糖控制显著降低视网膜病、肾病和神经病变风险和/或进展。

然而，在ACCORD研究中，包括长期T2D的中老年人，其存在ASCVD高风险或已患ASCVD，基线A1C>8.5% (69mmol/mol)，随机接受强化降糖治疗(A1C目标值< 6.0% [42mmol/mol])的患者死亡率增加。

尽管进行了强化治疗，但超额死亡率仅出现在A1C值仍高于7% (53mmol/mol)的患者中，当讨论强化治疗风险和获益时，这一关键区别有时会被遗忘。

标准治疗组A1C 目标为7-8%（53-64mmol/mol)，死亡率呈U形曲线，在低(< 7%)和高(> 8%) A1C水平下死亡率均呈上升趋势。

ACCORD显示心血管自主神经病变可能是心血管风险的另一个有用的预测因子。

心血管自主神经病变和外周神经病变症状的组合使ASCVD和死亡率的比值比为4.55。

在退伍军人事务糖尿病试验(Veterans Affairs Diabetes Trial，VADT)中，强化治疗患者A1C目标较高(比标准治疗组低1.5%)，在5.6年的研究期间，在ASCVD终点、心血管死亡或总死亡方面没有组间差异。

然而，大约10年后，如果在试验期间接受强化治疗，参与观察性随访研究的VADT患者发生主要心血管事件的可能性降低17%(P < 0.04；每1000人-年心血管事件减少8.6例)，而组间死亡率风险保持不变。

在使用胰岛素和/或磺脲类药物(SUs)的随机对照试验中，在强化血糖控制情况下，严重低血糖发生率更高。

在ACCORD中，严重低血糖可能是接受强化治疗的患者死亡率过高的主要原因，但标准治疗组低血糖相关死亡的危险比更高。

综上所述，该证据支持血糖目标的个体化(参见2型糖尿病综合管理流程---血糖控制流程)。

在近期T2D发生且无临床显著意义ASCVD 成人中，如果A1C≤6.5% (48mmol/mol)时无严重低血糖或其他不可接受后果，则可降低微血管和大血管并发症的终生风险。

更宽松A1C 范围可能适用于老年患者和有低血糖风险患者。

对于有严重低血糖史、预期寿命有限、晚期肾病或大血管并发症、广泛的合并症症状或长期T2D(尽管进行了大量努力，A1C目标仍难以实现)的患者，只要患者没有多饮、多尿、多食或其他高血糖相关症状，较宽松的A1C值> 6.5%
是合理的。

因此，选择降糖药物时应考虑患者的治疗目标、年龄和其他限制治疗的因素，以及每种方案的属性和副作用。

无论选择何种治疗，必须定期密切跟踪患者，以确保血糖目标得以实现和维持。

血糖控制流程（GlycemicControl Algorithm）每一列中的药物顺序表明了推荐使用的层次结构，每一行的长度反映了专家一致推荐强度(参见2型糖尿病综合管理流程---血糖控制流程)。

在为单个患者选择治疗方案时，应考虑每种药物的特性(参见2型糖尿病综合管理流程---降糖药物简介)，医务人员应查阅美国FDA为每种药物开出的处方信息。

•二甲双胍低血糖风险低，可促进轻度体重减轻，并且在1000-2000mg/d的剂量下具有良好的降糖功效。

与SUs相比，其作用相当持久，而且相对于SUs，还具有强大的心血管安全性。

美国FDA最近改变了慢性肾病患者使用二甲双胍的包装标签，取消了以前男性血清肌酐> 1.5mg/dL和女性血清肌酐> 1.4mg/dL的禁忌症。

较新的慢性肾病指南是基于估计的肾小球滤过率(eGFR)，而不是血清肌酐。

二甲双胍可用于eGFR稳定> 30ml/min/1.73m2的患者；然而，不应在eGFR< 45ml/min/1.73m2的患者中起始应用。

对于eGFR在30-45ml/min/1.73m2之间患者，由于乳酸性酸中毒风险，减少每日总剂量是谨慎的，eGFR< 30ml/min/1.73m2的患者不应使用。

在高达16%的使用者中，二甲双胍导致维生素B12吸收不良和/或缺乏，这是贫血和周围神经病变发展的一个原因。

在服用二甲双胍并出现神经病变的患者中，如果需要，应监测B12并给予受影响患者补充剂。

•胰高血糖素样肽1 (GLP1)受体激动剂具有强力降A1C的特性，通常与体重减轻、血脂和血压降低有关，并有几种剂型。

在LEADER(利拉鲁肽在糖尿病中的作用:心血管结果的评估，Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation ofCardiovascular
Outcome Results)试验中，利拉鲁肽显著降低了肾病和某些心血管原因死亡风险。

利拉鲁肽已经获得美国FDA批准，可以降低T2D伴心血管疾病患者的心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中风险。

来自semaglutide（索马鲁肽，或目前称为司美格鲁肽）的SUSTAIN-6试验数据，和分别来自dulaglutide（度拉糖肽）和albiglutide（阿必鲁肽）的REFLOW和HARMONY试验的发现表明，其他GLP1受体激动剂也有心血管疾病获益。

基于exendin-4的GLP1受体激动剂已被证明在心血管疾病中是安全的，但还没有显示出对心血管有益。

使用GLP1受体激动剂低血糖的风险较低，通过刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌来降低空腹和餐后血糖水平的波动。

GLP1受体激动剂不应用于有甲状腺髓样癌个人或家族史患者或2型多发性内分泌肿瘤综合征的患者。

如果肌酐清除率＜30ml/min，则不应使用艾塞那肽。

慢性肾脏病患者不需要调整利拉鲁肽、司马格鲁肽和度拉糖肽的剂量，但应监测报告严重胃肠道不良反应患者的肾功能。

没有研究证实肠促胰岛素制剂导致胰腺炎；然而，对于有胰腺炎病史患者，应谨慎使用GLP1受体激动剂，如果胰腺炎发生，应停止使用。

一些GLP1受体激动剂可能会阻碍胃排空，尤其是在初次使用时。

因此，用于胃轻瘫或严重胃食管反流病患者需要仔细监测和剂量调整。

•钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂具有降低A1C、体重和收缩压的促尿糖效应。

在EMPA-REG (2型糖尿病恩格列净、心血管结果和死亡率，Empagliflozin, CardiovascularOutcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes)结局试验中，恩格列净与全因死亡率和心血管死亡率显著降低以及心力衰竭住院风险降低相关。

用卡格列净治疗显著降低了心血管死亡、心肌梗死和非致死性卒中的心血管复合结局风险，以及降低因心力衰竭住院的风险，但在了CANVAS试验(卡格列净心血管评估研究，Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study)中增加截肢风险。

在DECLARE-TIMI (达格列净对心血管事件的影响--心肌梗死的溶栓治疗，Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis inMyocardial Infarction)中，达格列净降低了心血管
死亡和心力衰竭住院复合风险，但并未显著降低心血管死亡和非致死性心肌梗死和卒中的复合风险。

心力衰竭相关终点似乎解释已发表研究中观察到的大多数获益；ertugliflozin（埃格列净）心血管结局研究正在进行中。

在T2D伴已确诊ASCVD的成人中，恩格列净具有经FDA批准的降低心脏死亡率适应症，而卡格列净具有降低主要心血管事件风险适应症。

在其各自的心血管结局试验中，卡格列净、达格列净和恩格列净降低了肾脏疾病进展。

在CREDENCE(2型糖尿病和肾病中的卡格列净和肾脏预后，Canagliflozin and RenalOutcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy)试验中，专门评估了3期慢性肾病和蛋白尿患者的肾脏获益，卡格列净显著降低了终末期肾病(透析、移植或持续eGFR < 15ml/min/1.73m2)、血清肌酐水平加倍或因肾脏或心血管原因死亡的复合风险30%。

因心力衰竭住院的风险也降低了39% 。

DAPA-HF(达格列净和心力衰竭不良后果的预防，Dapagliflozin and Prevention of AdverseOutcomes in Heart Failure)是一项涉及射血分数降低的心力衰竭患者(其中58%没有糖尿病)的研究，达格列净与心力衰竭恶化或心血管死亡风险降低26%相关。

SGLT2抑制剂与霉菌性生殖器感染（mycotic genital infections）的风险增加和LDL-C水平轻微升高相关，并且由于其作用机制，其在eGFR< 45ml/min/1.73m2的患者中的疗效有限。

利尿增加导致脱水可能导致初始肾损害、低血压、晕厥和跌倒。

目前正在对SGLT2抑制剂相关的糖尿病酮症酸中毒(DKA)上市后报告进行调查，据报道该病发生在1型糖尿病(T1D)和高血糖低于预期的T2D患者(正常血糖DKA)中。

在最近对2500例SGLT2抑制剂相关DKA的回顾中，5%接受SGLT2抑制剂治疗的T1D患者出现DKA，10%出现酮症。

在T2D，发病率为每1000患者年0.16-0.76起事件。

在2015年10月的一次会议上对证据进行彻底审查后，AACE/ACE科学与临床研究专家共识小组（AACE/ACE Scientific and Clinical Reviewexpert consensus group）推荐在预定手术和预期代谢应激活动(如极限运动)前24-48小时停止使用SGLT2抑制剂，并建议使用SGLT2抑制剂和胰岛素的患者应避免极低碳水化合物膳食计划和过量酒精摄入。

该类别还与会阴部
坏死性筋膜炎(Fournier's 坏疽)风险增加有关，这是一种罕见但严重的生殖器感染。

•二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂通过抑制DPP4发挥降糖作用，从而提高GLP1和其他肠促胰岛素激素的水平。

这种作用刺激葡萄糖依赖性胰岛素的合成和分泌，并抑制胰高血糖素的分泌。

DPP4抑制剂具有中度降A1C特性；体重不变；并且可以与二甲双胍、SGLT2抑制剂和TZD联合使用。

DPP4抑制剂低血糖的风险较低。

除了利格列汀外，DPP4抑制剂由肾脏排泄；因此，剂量调整对肾功能不全的患者是可取的。

对于有胰腺炎病史的患者，应谨慎使用此类药物(如果发生胰腺炎，应停止使用)，尽管病因关联尚未确定。

DPP4抑制剂已被证明对心血管结局有中性影响。

在相应的心血管结果试验中发现，沙格列汀和阿格列汀可能会略微增加心力衰竭风险，这些药物的产品标签中包含警告。

•TZDs是唯一能直接降低胰岛素抵抗的降糖药，具有相对有效的降低A1C特性，低血糖风险低，并具有持久血糖效应。

吡格列酮可能会带来ASCVD获益，而罗格列酮对ASCVD的风险有中性影响。

限制TZD使用的副作用包括体重增加、绝经后女性和老年男性骨折风险增加，以及慢性水肿或心力衰竭风险增加。

这些副作用可以通过使用中等剂量(例如≤30mg)的吡格列酮来减轻，或者在液体潴留的情况下，通过结合TZD和SGLT2抑制剂来减轻。

与膀胱癌的可能联系已被大量驳斥。

•总的来说，α-葡萄糖苷酶抑制剂中度降A1C效应，低血糖风险低。

临床试验提示，糖耐量受损和糖尿病患者ASCVD获益。

副作用(如腹胀、胀气、腹泻)限制了其在美国的使用；餐前剂量缓慢调整可以减轻副作用并促进耐受性。

慢性肾病（CKD）患者应慎用这些药物。

•胰岛素促分泌素SUs具有较强降低A1C效应，但缺乏持久性，并与体重增加和低血糖症有关。

在任何非胰岛素治疗中，SUs发生严重低血糖的风险最高，当比较者为二甲双胍时，大数据集的分析引起了对该类药物心血管安全性的关注，但二甲双胍本身可能具有心脏保护作用。

促分泌药物格列奈具有较低的降低A1C效应和较短的半衰期，
因此相对于单一使用者而言，具有较低的长期低血糖风险。

•考来维仑（Colesevelam），一种BAS，中度降低血糖，不引起低血糖，并降低低密度脂蛋白胆固醇。

对A1C和LDL-C具有中度疗效，胃肠不耐受(便秘和消化不良，10%的使用者出现)可能导致使用受限。

此外，考来维仑可以增加已有甘油三酯升高者的甘油三酯水平，但这可以通过同时使用他汀类药物来预防。

•速释交感神经多巴胺受体激动剂甲磺酸溴隐亭具有中度降血糖特性，并且不会引起低血糖。

可导致恶心和体位性低血压，可以通过限制使用低于最大推荐剂量来缓解，并且不应用于服用抗精神病药物患者。

甲磺酸溴隐亭可能与心血管事件发生率降低有关。

对于新发T2D或轻度血糖升高患者(A1C<7.5% [58 mmol/mol])，建议采用生活方式治疗加单一降糖药物治疗方法(最好使用二甲双胍)(参见2型糖尿病综合管理流程---血糖控制流程)。

在ASCVD和/或慢性肾病慢性并发症患者中，可能优选具有已证实的ASCVD和/或慢性肾病获益的GLP1受体激动剂和SGLT2抑制剂。

二甲双胍的其他可接受替代药物包括DPP4抑制剂和TZDs。

AGIs、SUs和格列奈类也可能适合作为特定患者的单一治疗药物。

在二甲双胍单药治疗血糖未达标的患者中，二甲双胍应继续与其他药物联合使用，包括胰岛素。

A1C > 7.5%(无论是否为新诊断)且尚未服用任何降糖药物的患者，应首先起始在二甲双胍加生活方式治疗基础上再加用另一种药物(参见2型糖尿病综合管理流程---血糖控制流程)。

在二甲双胍不耐受患者中，应考虑两种来自其他类别的具有互补作用机制药物。

联合二甲双胍和/或SGLT2抑制剂、DPP4抑制剂、TZDs和SUs在内的单药固定复方制剂可用于T2D的治疗。

GLP1受体激动剂和基础胰岛素的固定比率组合也可用。

可能需要联合第三种药物来提高治疗效果(参见2型糖尿病综合管理流程---血糖控制流程)，但任何第三线药物的效果可能比使用相同药物作为第一线或第二线治疗的效果稍差。

有症状(表现为多尿、多饮或多食)A1C >9.0% (75mmol/mol)的患者可能从联合胰岛素中最大获益，但如果表现为无明显症状，这些患者可开始使用最大剂量的两种或三
种其他药物进行治疗。

强化治疗应该包括强化生活方式治疗和减重治疗(如有需要)，而不仅仅是降糖药物。

当达到控制目标时，也可以降低治疗强度。

某些患者群体出现不良治疗相关结局的风险更高，因此强调个体化治疗是有必要的。

尽管几种降糖药物类别具有低血糖的低风险(例如二甲双胍、GLP1受体激动剂、SGLT2抑制剂、DPP4抑制剂，AGIs和SUs)，但当这些药物与胰岛素促分泌剂或外源性胰岛素联合使用时，仍可能发生严重低血糖。

当使用此类组合时，应考虑降低胰岛素促分泌素或胰岛素的剂量，以降低低血糖风险。

许多降糖药(如二甲双胍、GLP1受体激动剂、SGLT2抑制剂、某些DPP4抑制剂、AGIs和SUs)对肾功能受损患者有一定的局限性，可能需要调整剂量或采取特殊预防措施(参见2型糖尿病综合管理流程-抗糖尿病药物概况)。

一般而言，糖尿病治疗无需对轻中度肝病进行调整，但会在严重病例中增加低血糖风险。

内分泌代谢病疾病 @CK医学科普
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