药物杂质研究基本思路讲课文档
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现在十七页，总共六十页。
2、无机杂质的限度确定
原则：无机杂质的限度主要根据该杂质的毒性、对药品本 身质量（如稳定性）的影响及各批次产品的实测结果而定。
各国药典收载的质量标准及我国已批准上市产品的注册标准中 对于我们确定在研产品的无机杂质限度具有重要的参考价值。
给药途径、适应症、剂量等选择合适的参考标准，确定合理的 限度。
CH 3SO 2
1
NHCOCHC l2
CH CH CH2OH OH
C lCH2COC l DM F Py
CH3SO2
NHCOCHC l2
CH CH CH2OCOCH2C l OH
2
(CH2 )6N4 /CH3CN
CH3SO2
NHCOCHC l2
CH CH CH2OCOCH2N4 (CH2 )6C l OH
O P (O CH 2CH 3 )2
N H 2O H .H C l
(I)
OH
N CH3 C
O
1 .Z n /H CO O H
P (O CH 2CH 3 )2 2 .H C l /CH 3O H
(II)
NH2 O
C lCH 2CH 2N CO
CH 3 CH P (O CH 2CH 3 )2
(III)
CH 3CH 2O P
0.02 0.04 0.05 0.08 15.0
0.0002 0.0004 0.0005 0.0008
0.15
现在二十页，总共六十页。
溶剂名称
PDE值 (mg/天）
限度 （％）
第二类溶剂 （应该限制使用）
乙腈
4.1
0.041
氯苯
3.6
0.036
氯仿 环己烷 N,N-二甲氧基甲酰胺 1,4-二氧六环 正己烷 甲醇 四氢呋喃 甲苯 二氯甲烷
现在三十页，总共六十页。
不挥发性无机杂质采用炽灼残渣法进行检测。 某些金属阳离子杂质（银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、 锌、钴与镍等）笼统地用重金属限度检查法进行控制。因在药 品生产中遇到铅的机会较多，且铅易积蓄中毒，故作为重金属 的代表，以铅的限量表示重金属限度。
现在三十一页，总共六十页。
对某种（些）特定金属离子或上述方法不能检测到的金 属离子作限度要求，可采用专属性较强的原子吸收分光 光度法或具有一定专属性的经典比色法（如采用药典已 收载的铁盐、铵盐、硒等的检查法检测药品中微量铁盐、 铵盐和硒等杂质）。虽然重金属检查法可同时检测砷， 但因其毒性大，且易带入产品中，故需采用灵敏度高、 专属性强的砷盐检查法进行专项考察和控制，各国药典 收载的方法已历经多年验证，行之有效，应加以引用。
最大日剂量
<10mg
10mg-100mg >100mg-2g
限度
1.0％或50μg 0.5％或200μg 0.2％或3mg （取最小值） （取最小值） （取最小值）
>2g 0.15%
现在八页，总共六十页。
报告限度（Reporting Threshold）：
超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检 测数据。
药物杂质研究基本思路
现在一页，总共六十页。
（优选）药物杂质研究基本思 路
现在二页，总共六十页。
《化学药物杂质研究的技术指导原则》
ICH ➢
（International Conferenceon Harmonizationof Technical Requirements for
RegistrationofPharmaceuticalsfor Human Use）
0.05%
0.05%
现在七页，总共六十页。
附件2：制剂的杂质限度
报告限度
最大日剂量 限度
≤1g 0.1%
>1g 0.05%
鉴定限度
最大日剂量
<1mg
限度
1.0％或5μg （取最小值）
1mg-10mg
0.5％或20μg （取最小值）
>10mg-2g
>2g
0.2％或2mg （取最小值）
0.10%
质控限度
现在十页，总共六十页。
(1)创新药物
由于在创新药物的研究过程中进行
药理毒理
临床研究
超出了附件1或2的质控限度，仍可认为该杂质的含量已经通过 了安全性的验证。
在此前提之下，如果该杂质的含量同时也在正常的制备工艺所允 许的限度范围内，那么根据试验样品中杂质的含量所确定的限度 可认为是合理的。
现在十一页，总共六十页。
1、申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较，根据安 全性研究用样品的杂质含量情况来证明临床研究用药品是安全的。 2、可在临床研究期间对杂质分析方法进行完善。
3、对于创新药物，可对杂质的限度做初步的规定。
现在二十三页，总共六十页。
申报生产研究：
1、产生了新的杂质 2、已有杂质的含量超出限度 根据附件1或2来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，则应参 照决策树来考虑下一步的研究工作。
1、该标准中未规定杂质的限度： 应与已上市同品种药品进行全面的质量对比研究
➢ 杂质的种类与含量 ➢ 稳定性考察 2、难以获得已上市同品种的标准，但有相同原料药的其它剂 型上市，则在制订杂质限度时，可参考此上市产品质量标准，对 杂质进行控制。
现在十五页，总共六十页。
3、工艺或处方的不同杂质的限度： ➢新杂质的含量高于附件1或2规定的合理限度 ➢在研产品的杂质含量明显高于已上市的同品种产品的杂质实 测值。 优化产品的处方与制备工艺 安全性研究。
现在二十四页，总共六十页。
（二）杂质检测技术要求
1、杂质分析方法
分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准 确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质 分析方法。
现在二十五页，总共六十页。
（1）有机杂质的分析方法
化学法、光谱法、色谱法等，随着分离、检测技术的发展与更 新，高效、快速的分离技术与灵敏、稳定、准确、适用的检测 手段相结合。 目前普遍采用的杂质检测方法：
➢ 美国药典（USP）
➢ 英国药典 (BP)
➢ 欧洲药典 (EP)
➢ 中国药典 (ChP)
相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分 析、研究与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的 内在关系而制定的
现在三页，总共六十页。
一、概述
（一）定义
任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是 药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法， 准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床 研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品 研发的整个过程。
50.0
0.5
异丙基苯
50.0
0.5
二甲亚砜
50.0
0.5
乙醇
50.0
0.5
乙酸乙酯
50.0
0.5
乙醚
50.0
0.5
甲酸乙酯
50.0
0.5
甲酸
50.0
0.5
正庚烷
50.0
0.5
乙酸异丁酯
50.0
0.5
乙酸异丙酯
50.0
0.5
现在二十二页，总共六十页。
4、临床研究申请与上市生产申请 阶段的杂质研究
申报临床研究：
现在十六页，总共六十页。
（3）其它新药
改变给药途径的制剂，其杂质限度的确定参照创新药物的 要求进行。
对于其它类别的新药，如果能够获得已上市的对照样品，则可按 照仿制已有标准的药品的研究思路，在详细的质量对比研究的基础上， 确定杂质的限度。如果不能获得对照样品，则应参照创新药物的要求 确定杂质限度，或通过详细的安全性试验来证明已有的杂质限度是安 全的。
CH 3CH 2O O
CH3 CH NH
C
NH
N aN O 2 /H CO O H CH2 CH2 C l
O
CH 3CH 2O P
CH 3CH 2O O
CH3
NO
CH NH C N CH2 O
(IV )
CH2 C l
现在十四页，总共六十页。
（2）仿制已有国家标准的药品
可以根据已有的标准制订相应的杂质限度。
故新产品应在上市后继续监测不良反应: 如与杂质有关，则应分析原因，设法降低杂质含量，这样制
订出来的杂质限度才能保证产品的安全性。
如某杂质同时也是该药物在动物或人体中的主要代谢产 物，则对该杂质可不考虑其安全性，但需制订合理的限度。 与药物性质和临床应用相关联。
现在十二页，总共六十页。
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯
药学
现在四页，总共六十页。
药物的整个合成工艺
药物制剂工艺 药物结构及其性质 分析方法
（二）杂质的分类
按理化性质 按照其来源 按照其毒性
按化学结构
有机杂质、无机杂质、残留溶剂
工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物、 试剂、中间体、 副产物等）
降解产物 从反应物及试剂中混入的杂质等。
毒性杂质、普通杂质
HC l
C2 H5 OH +C2 H5 O C2 H5
CH3SO2
NHCOCHC l2
CH CH CH2OCOCH2NH2 .HC l OH
CH 3SO 2
1
NHCOCHC l2
CH CH CH2OH OH
现在十三页，总共六十页。
福莫司汀
O CH3 C
C l + P (O CH 2CH 3 )3
O CH3 C
现在二十九页，总共六十页。
对于无机杂质，各国药典都收载了经典、简便而又行之有效 的检测方法。对于成熟生产工艺的仿制，可根据实际情况， 采用药典收载的方法进行质量考察及控制。对于采用新生产 工艺生产的新药，鼓励采用离子色谱法及电感耦合等离子发 射光谱－质谱（ICP-MS）等分析技术，对产品中可能存在的 各类无机杂质进行定性、定量分析，以便对其生产工艺进行 合理评价，并为制定合理的质量标准提供依据。
鉴定限度（Identification Threshold）：
超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。
质控限度（Qualification Threshold）： 质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度， 则应有充分的依据。
现在九页，总共六十页。
1、有机杂质的限度确定
质量标准中对有机杂质的限度规定应包括： 每一个已知杂质、未知杂质及总杂质。 共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控制，必要时 作为共存物质在质量标准中规定其比例。 单一的对映体药物，其对映异构体应作为杂质控制.由于创新药物与 仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可有所区别。
如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体 聚合物等。
现在五页，总共六十页。
有机杂质：
包括工艺中引入的杂质和降解产物等，由于这类杂质的化学结构一般与 活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。
无机杂质：
是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包 括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性 炭等。
0.6 38.8 8.8 3.8 2.9 30.0 7.2 8.9 6.0
0.006 0.388 0.088 0.038 0.029 0.3 0.072 0.089 0.06
现在二十一页，总共六十页。
溶剂名称
PDE值 (mg/天） 限度 （％）
第三类溶剂(GMP或 其他质量要求限制使用)
叔丁基甲基醚
➢ 高效液相色谱法
➢ 薄层色谱法、
➢ 气相色谱法 ➢ 毛细管电泳法
现在二十六页，总共六十页。
应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制 要求等确定适宜的检测方法。由于各种分析方法均具有一 定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的 分析方法间的相互补充与验证，如HPLC与TLC及HPLC与CE的 互相补充，反相HPLC系统与正相HPLC系统的相互补充， HPLC不同检测器检测结果的相互补充等。
现在二十七页，总共六十页。
COO CH 3
Br
COO CH 3
Br
CONHNH 2
NH2
NH2
Br
NH2 Br
O
OH
Br
CONHNH
O
S O
CH 3
NH2
Br
CH =N
OH
NH2 Br
NH2 Br
Br
CH2 -NH
OH
NH2 Br
现在二十八页，总共六十页。
（2）无机杂质的分析方法
无机杂质的产生主要与生产工艺过程有关。由于许多无机杂 质直接影响药品的稳定性，并可反映生产工艺本身的情况， 了解药品中无机杂质的情况对评价药品生产工艺的状况有重 要意义。
现在十八页，总共六十页。
重金属 铁盐 氯化物 硫酸盐 砷盐
0.001% 0.003% 0.014% 0.04%-0.1% 0.00023、残留溶剂限度确定
药物中常见残留溶剂及其限度
溶剂名称
PDE值 (mg/天）
限度 （％）
第一类溶剂（应避免使用）
苯 四氯化碳 1,2-二氯乙烷 1,1-二氯乙烯 1,1,1-三氯乙烷
残留溶剂：
在合成、纯化、制剂过程中残留所使用的溶剂，这些溶剂通常是已知的。
现在六页，总共六十页。
二、国内外对药物杂质研究的 相关技术要求
(一)杂质限度要求
附件1：原料药的杂质限度
最大日剂量
报告限度
≤2g
0.05%
>2g
0.03%
鉴定限度
质控限度
0.10%或1.0mg 0.15%或1.0mg （取最小值） （取最小值）
2、无机杂质的限度确定
原则：无机杂质的限度主要根据该杂质的毒性、对药品本 身质量（如稳定性）的影响及各批次产品的实测结果而定。
各国药典收载的质量标准及我国已批准上市产品的注册标准中 对于我们确定在研产品的无机杂质限度具有重要的参考价值。
给药途径、适应症、剂量等选择合适的参考标准，确定合理的 限度。
CH 3SO 2
1
NHCOCHC l2
CH CH CH2OH OH
C lCH2COC l DM F Py
CH3SO2
NHCOCHC l2
CH CH CH2OCOCH2C l OH
2
(CH2 )6N4 /CH3CN
CH3SO2
NHCOCHC l2
CH CH CH2OCOCH2N4 (CH2 )6C l OH
O P (O CH 2CH 3 )2
N H 2O H .H C l
(I)
OH
N CH3 C
O
1 .Z n /H CO O H
P (O CH 2CH 3 )2 2 .H C l /CH 3O H
(II)
NH2 O
C lCH 2CH 2N CO
CH 3 CH P (O CH 2CH 3 )2
(III)
CH 3CH 2O P
0.02 0.04 0.05 0.08 15.0
0.0002 0.0004 0.0005 0.0008
0.15
现在二十页，总共六十页。
溶剂名称
PDE值 (mg/天）
限度 （％）
第二类溶剂 （应该限制使用）
乙腈
4.1
0.041
氯苯
3.6
0.036
氯仿 环己烷 N,N-二甲氧基甲酰胺 1,4-二氧六环 正己烷 甲醇 四氢呋喃 甲苯 二氯甲烷
现在三十页，总共六十页。
不挥发性无机杂质采用炽灼残渣法进行检测。 某些金属阳离子杂质（银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、 锌、钴与镍等）笼统地用重金属限度检查法进行控制。因在药 品生产中遇到铅的机会较多，且铅易积蓄中毒，故作为重金属 的代表，以铅的限量表示重金属限度。
现在三十一页，总共六十页。
对某种（些）特定金属离子或上述方法不能检测到的金 属离子作限度要求，可采用专属性较强的原子吸收分光 光度法或具有一定专属性的经典比色法（如采用药典已 收载的铁盐、铵盐、硒等的检查法检测药品中微量铁盐、 铵盐和硒等杂质）。虽然重金属检查法可同时检测砷， 但因其毒性大，且易带入产品中，故需采用灵敏度高、 专属性强的砷盐检查法进行专项考察和控制，各国药典 收载的方法已历经多年验证，行之有效，应加以引用。
最大日剂量
<10mg
10mg-100mg >100mg-2g
限度
1.0％或50μg 0.5％或200μg 0.2％或3mg （取最小值） （取最小值） （取最小值）
>2g 0.15%
现在八页，总共六十页。
报告限度（Reporting Threshold）：
超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检 测数据。
药物杂质研究基本思路
现在一页，总共六十页。
（优选）药物杂质研究基本思 路
现在二页，总共六十页。
《化学药物杂质研究的技术指导原则》
ICH ➢
（International Conferenceon Harmonizationof Technical Requirements for
RegistrationofPharmaceuticalsfor Human Use）
0.05%
0.05%
现在七页，总共六十页。
附件2：制剂的杂质限度
报告限度
最大日剂量 限度
≤1g 0.1%
>1g 0.05%
鉴定限度
最大日剂量
<1mg
限度
1.0％或5μg （取最小值）
1mg-10mg
0.5％或20μg （取最小值）
>10mg-2g
>2g
0.2％或2mg （取最小值）
0.10%
质控限度
现在十页，总共六十页。
(1)创新药物
由于在创新药物的研究过程中进行
药理毒理
临床研究
超出了附件1或2的质控限度，仍可认为该杂质的含量已经通过 了安全性的验证。
在此前提之下，如果该杂质的含量同时也在正常的制备工艺所允 许的限度范围内，那么根据试验样品中杂质的含量所确定的限度 可认为是合理的。
现在十一页，总共六十页。
1、申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较，根据安 全性研究用样品的杂质含量情况来证明临床研究用药品是安全的。 2、可在临床研究期间对杂质分析方法进行完善。
3、对于创新药物，可对杂质的限度做初步的规定。
现在二十三页，总共六十页。
申报生产研究：
1、产生了新的杂质 2、已有杂质的含量超出限度 根据附件1或2来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，则应参 照决策树来考虑下一步的研究工作。
1、该标准中未规定杂质的限度： 应与已上市同品种药品进行全面的质量对比研究
➢ 杂质的种类与含量 ➢ 稳定性考察 2、难以获得已上市同品种的标准，但有相同原料药的其它剂 型上市，则在制订杂质限度时，可参考此上市产品质量标准，对 杂质进行控制。
现在十五页，总共六十页。
3、工艺或处方的不同杂质的限度： ➢新杂质的含量高于附件1或2规定的合理限度 ➢在研产品的杂质含量明显高于已上市的同品种产品的杂质实 测值。 优化产品的处方与制备工艺 安全性研究。
现在二十四页，总共六十页。
（二）杂质检测技术要求
1、杂质分析方法
分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准 确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质 分析方法。
现在二十五页，总共六十页。
（1）有机杂质的分析方法
化学法、光谱法、色谱法等，随着分离、检测技术的发展与更 新，高效、快速的分离技术与灵敏、稳定、准确、适用的检测 手段相结合。 目前普遍采用的杂质检测方法：
➢ 美国药典（USP）
➢ 英国药典 (BP)
➢ 欧洲药典 (EP)
➢ 中国药典 (ChP)
相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分 析、研究与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的 内在关系而制定的
现在三页，总共六十页。
一、概述
（一）定义
任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是 药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法， 准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床 研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品 研发的整个过程。
50.0
0.5
异丙基苯
50.0
0.5
二甲亚砜
50.0
0.5
乙醇
50.0
0.5
乙酸乙酯
50.0
0.5
乙醚
50.0
0.5
甲酸乙酯
50.0
0.5
甲酸
50.0
0.5
正庚烷
50.0
0.5
乙酸异丁酯
50.0
0.5
乙酸异丙酯
50.0
0.5
现在二十二页，总共六十页。
4、临床研究申请与上市生产申请 阶段的杂质研究
申报临床研究：
现在十六页，总共六十页。
（3）其它新药
改变给药途径的制剂，其杂质限度的确定参照创新药物的 要求进行。
对于其它类别的新药，如果能够获得已上市的对照样品，则可按 照仿制已有标准的药品的研究思路，在详细的质量对比研究的基础上， 确定杂质的限度。如果不能获得对照样品，则应参照创新药物的要求 确定杂质限度，或通过详细的安全性试验来证明已有的杂质限度是安 全的。
CH 3CH 2O O
CH3 CH NH
C
NH
N aN O 2 /H CO O H CH2 CH2 C l
O
CH 3CH 2O P
CH 3CH 2O O
CH3
NO
CH NH C N CH2 O
(IV )
CH2 C l
现在十四页，总共六十页。
（2）仿制已有国家标准的药品
可以根据已有的标准制订相应的杂质限度。
故新产品应在上市后继续监测不良反应: 如与杂质有关，则应分析原因，设法降低杂质含量，这样制
订出来的杂质限度才能保证产品的安全性。
如某杂质同时也是该药物在动物或人体中的主要代谢产 物，则对该杂质可不考虑其安全性，但需制订合理的限度。 与药物性质和临床应用相关联。
现在十二页，总共六十页。
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯
药学
现在四页，总共六十页。
药物的整个合成工艺
药物制剂工艺 药物结构及其性质 分析方法
（二）杂质的分类
按理化性质 按照其来源 按照其毒性
按化学结构
有机杂质、无机杂质、残留溶剂
工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物、 试剂、中间体、 副产物等）
降解产物 从反应物及试剂中混入的杂质等。
毒性杂质、普通杂质
HC l
C2 H5 OH +C2 H5 O C2 H5
CH3SO2
NHCOCHC l2
CH CH CH2OCOCH2NH2 .HC l OH
CH 3SO 2
1
NHCOCHC l2
CH CH CH2OH OH
现在十三页，总共六十页。
福莫司汀
O CH3 C
C l + P (O CH 2CH 3 )3
O CH3 C
现在二十九页，总共六十页。
对于无机杂质，各国药典都收载了经典、简便而又行之有效 的检测方法。对于成熟生产工艺的仿制，可根据实际情况， 采用药典收载的方法进行质量考察及控制。对于采用新生产 工艺生产的新药，鼓励采用离子色谱法及电感耦合等离子发 射光谱－质谱（ICP-MS）等分析技术，对产品中可能存在的 各类无机杂质进行定性、定量分析，以便对其生产工艺进行 合理评价，并为制定合理的质量标准提供依据。
鉴定限度（Identification Threshold）：
超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。
质控限度（Qualification Threshold）： 质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度， 则应有充分的依据。
现在九页，总共六十页。
1、有机杂质的限度确定
质量标准中对有机杂质的限度规定应包括： 每一个已知杂质、未知杂质及总杂质。 共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控制，必要时 作为共存物质在质量标准中规定其比例。 单一的对映体药物，其对映异构体应作为杂质控制.由于创新药物与 仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可有所区别。
如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体 聚合物等。
现在五页，总共六十页。
有机杂质：
包括工艺中引入的杂质和降解产物等，由于这类杂质的化学结构一般与 活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。
无机杂质：
是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包 括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性 炭等。
0.6 38.8 8.8 3.8 2.9 30.0 7.2 8.9 6.0
0.006 0.388 0.088 0.038 0.029 0.3 0.072 0.089 0.06
现在二十一页，总共六十页。
溶剂名称
PDE值 (mg/天） 限度 （％）
第三类溶剂(GMP或 其他质量要求限制使用)
叔丁基甲基醚
➢ 高效液相色谱法
➢ 薄层色谱法、
➢ 气相色谱法 ➢ 毛细管电泳法
现在二十六页，总共六十页。
应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制 要求等确定适宜的检测方法。由于各种分析方法均具有一 定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的 分析方法间的相互补充与验证，如HPLC与TLC及HPLC与CE的 互相补充，反相HPLC系统与正相HPLC系统的相互补充， HPLC不同检测器检测结果的相互补充等。
现在二十七页，总共六十页。
COO CH 3
Br
COO CH 3
Br
CONHNH 2
NH2
NH2
Br
NH2 Br
O
OH
Br
CONHNH
O
S O
CH 3
NH2
Br
CH =N
OH
NH2 Br
NH2 Br
Br
CH2 -NH
OH
NH2 Br
现在二十八页，总共六十页。
（2）无机杂质的分析方法
无机杂质的产生主要与生产工艺过程有关。由于许多无机杂 质直接影响药品的稳定性，并可反映生产工艺本身的情况， 了解药品中无机杂质的情况对评价药品生产工艺的状况有重 要意义。
现在十八页，总共六十页。
重金属 铁盐 氯化物 硫酸盐 砷盐
0.001% 0.003% 0.014% 0.04%-0.1% 0.00023、残留溶剂限度确定
药物中常见残留溶剂及其限度
溶剂名称
PDE值 (mg/天）
限度 （％）
第一类溶剂（应避免使用）
苯 四氯化碳 1,2-二氯乙烷 1,1-二氯乙烯 1,1,1-三氯乙烷
残留溶剂：
在合成、纯化、制剂过程中残留所使用的溶剂，这些溶剂通常是已知的。
现在六页，总共六十页。
二、国内外对药物杂质研究的 相关技术要求
(一)杂质限度要求
附件1：原料药的杂质限度
最大日剂量
报告限度
≤2g
0.05%
>2g
0.03%
鉴定限度
质控限度
0.10%或1.0mg 0.15%或1.0mg （取最小值） （取最小值）