谷氨酰胺在脓毒症治疗中的作用
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综! ! 述 !
谷氨酰胺在脓毒症治疗中的作用
张! 峰， ! 王新颖 （ 综述） ， ! 李! 宁 （ 审校）
基金项目： 国家自然科学基金资助项目 （ "#$ %&’&&(&( ） ； 江苏省自然科学基金资助项目 （ )*+&&,’%& ） 作者单位： +-&&&+ ， 南京大学医学院临床学院 南京军区南京总医院 全军普通外科研究所 作者简介： 张! 峰 （ -./, 0 ） ， 男， 博士研究生， 主要从事临床营养支持研究。 通讯作者： 王新颖 （ -./1 0 ） ， 女， 副主任医师， 博士， 副教授。
［ +］
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［ %2 ］ ［ >5 ］ 缺乏则可导致 !- $ 1 的分泌增强 。 NOPEQ 等
。
［ -］
89 ;39 与肠黏膜屏障 肠道是人体内最大的贮菌场所和内毒素库， 在特 定条件下可以释放多种毒性物质并逸出肠壁向血液、 淋巴、 邻近组织及远隔脏器易位， 引发肠源性的全身
［ +］ 感染从而导致 LI=L、 。 L:J?8? 甚至 QRSL 的发生
;39 首先是一种小肠黏膜细胞和肠相关免疫组 织极其重要的营养和代谢底物， ;39 是核苷酸和氨 基糖合成主要氮源的提供者， 而后两者在胃肠道保 护膜形成和增殖中起到主要作用， 对伴有或不伴有 感染并发症的大鼠营养液中添加 ;39 可以保持甚至 增强肠黏膜上皮的结构和功能， 防止肠黏膜上皮的
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因子 （ !"# $ % ） 和谷氨酰胺酶 （ "& ） 的减少而减少， 从而影响肠道的正常功能
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察到这种促炎因子的降低与动物死亡率下降和器官
［ %1 ］ 功能保护相关。 &4*8):JK* 等 研究了 ")* 在 &L7M
。")* 可以通过： !增
加肠黏膜细胞的增殖； " 减少肠黏膜细胞的凋亡； 阻 #增加肠道蛋白的合成来维持肠道屏障的完整， 止炎症所致的肠黏膜通 营养支持已逐渐由单纯的提供营养 向营养治疗转变， 并逐渐提出了免疫营养、 生态免疫 营养等概念。谷氨酰胺 （ 23456789:，;39 ） 是一种人 体的条件必需氨基酸， 也是人体内最丰富的游离氨 基酸。在脓毒症和创伤等应激状态时， 肠黏膜细胞 以及快速增殖细胞， 如免疫细胞对 ;39 的需求大大 影响疾病的预后。 增加， 导致体内 ;39 的稳态失衡， 脓毒症 （ L:J?8?） 是指由感染引起的全身炎症反 ， 是各种严重创伤、 烧伤、 缺氧、 再 应综合征 （ LI=L ） 灌注损伤及外科大手术后常见的并发症， 也是临床 危重患者的常见死因之一。 ;39 在脓毒症中的治疗 作用已逐渐受到关注， 很多学者对 ;39 在炎症中的 保护作用做了深入的研究， 认为 ;39 对脓毒症患者 的肠道屏障、 免疫、 代谢和抗氧化都起到了一定的作 用
在同样的脓毒症模型中发现 ")*
可以明 显 增 强 腹 膜 巨 噬 细 胞 的 吞 噬 活 性， 维持 6<0 细胞， 保持总的 . 淋巴细胞。 最近的研究显示， ")* 能增加中性粒细胞的线 粒体功能和 ,.7 的生成， 增加巨噬细胞对大肠杆菌 的吞 噬 能 力， 并阻止中性粒细胞和 . 细胞的凋 亡
。")* 同时能增强单核细胞 @-, $ <A 的表
［ %0 ］ 达， 促进抗原的呈递， 并降低感染患者的死亡率 。
")* 有促进 B 淋巴细胞合成分泌抗体的作用， 补充 ")* 能使 &!A& 患者 !8" 浓度较治疗前显著上升， 而 未应用 ")* 的肠外营养则无此作用 #" ")* 与细胞因子 细胞因子是由细胞分泌的具有多种生物活性的 小分子蛋白物质的统称， 细胞因子介导免疫细胞间的 相互作用， 在免疫应答中具有重要功能。在内毒素、 .C# $ $、 !- $ ( 和 细菌和病毒等致炎因素作用下， !- $ 1 等促炎因子表达增强， 而 !- $ 0、 !- $ %5 等抗炎 因子的表达受到抑制， 导致全身性炎症反应综合征和 脓毒症的发生。")* 强化的营养支持可能通过直接 途径或间接途径影响脓毒症时细胞因子的水平， 平衡 促炎因子与抗炎因子的表达， 达到免疫调节作用。 D4EF;G:H:I 等
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无法 发 挥 作 用。应 激 状 态 下， 6!4 被 激 酶 复 合 体 （ 6!J ） 磷酸化后， 6!4 可以从三聚体复合物中解离， 12 3 !4 即可由胞浆进入细胞核， 启动多种细胞因 子基因 （ 如 E12 3 " 、 6? 3 A 、 6? 3 H 、 6K)C 3 A ） 的转录 和翻译， 从而诱导炎性细胞激活。 12 3 !4 信号通路是脓毒症炎症反应过程中最 重要的一条信号通路， 近年的大量研究已证实， !"# 能够在细胞信号水平抑制机体的过度炎症反应， 对 细胞、 脏器和机体产生保护作用。在 ?&% 刺激的成 人肠上皮细胞， !"# 缺乏可导致 6!4 蛋白水解的增 刺激炎性因子 6? 3 . 的分 加， 从而使 12 3 !4 激活， 泌， 补充 !"# 则 可 以 抑 制 6!4 的 蛋 白 水 解， 减少 ［ /］ 6? 3 . 的分泌 。在 ?&% 刺激的幼儿肠上皮细胞，
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［ >0 ］ 作用 。 ［ >’ ， >( ］ &4*8):JK* 等 利用脓毒症模型发现， ")* 能
［ %， (］ 萎缩 。
在严重感染的情况下， 肌肉和肺脏合成并释放 大量的 ;39， 但由于肝脏和免疫组织对 ;39 的大量 利用， 循环中 ;39 的浓度并没有增加， 反而明显下 降， 而肠道对 ;39 的吸收和利用由于胰岛素样生长
。本文拟对 ;39 在脓毒症治疗中的研究现状作
一综述。
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$" ")* 在脓毒症治疗中的作用机制 $% &" @&7EU 热休克蛋白 （ ;:3J E;KFQ VIKJ:4*E，@&7E） 为一组高度保守的蛋白质， 因其独特的生物学特性 及功能， 在生物体内广泛参与了多种复杂的功能活
［ >? ］ 动。W4))3I 等 根据分子量大小将其分为五类： 高
肠道相关 淋 巴 组 织 （ ",-. ） 是最近研究的热 点， 淋巴组织占了肠黏膜组织的 % / 0 ， 在肠道的屏障 功能中起到重要的作用。近年来的一系列研究显 示， ")* 也可以通过免疫调节作用增强 ",-. 的免 疫反应， 避免肠道的菌群移位和毒素逸出， 保护支持 肠道屏障， 减轻由此而引发的系统性炎症反应 !" ")* 的免疫调节作用 ")* 是 免疫细胞是机体抵抗感染的重要武器， 免疫细胞重要的能源底物。体内 ")* 的含量和供 给， 影响着免疫细胞的增殖、 抗原呈递、 吞噬和合成 分泌细胞因子等免疫功能。 -34 等
［ >% ］ 导致的 !- $ 0 和 !- $ 1 水平的下降 。
。
在另一项 6-7 脓毒症模型研究中， ")* 可以降 低循环细胞黏附分子 !6,R $ % 的水平， 同时可以降 低中性粒细胞整合素 6<%%S / 6<%1 的表达， 降低肝、 肾、 肺和肠道的髓过氧化物酶 （ R7T ） 活性， 增加淋 巴细胞 6<%%3 / 6<%1 的表达， 从而增加淋巴细胞的
［ %( ， %+ ］ ［ %’ ］
增加脓毒症大鼠肺组织 @&7+5 和 @&7>’ 的表达， 防 止肺损伤和肺组织代谢异常的出现， 降低脓毒症大 鼠的死亡率。但如使用 @&7 抑制剂槲皮素 （ XO:IF:M J4*）则可大大减弱 ")* 介导的保护作用。提示 ")* 的器官保护和免疫调节作用与 @&7E 的诱导表达密 切相关。&4*8):JK* 的研究同时发现了与脓毒症相关 代谢异常的存在。在脓毒症开始后使用 ")* 能改善 肺组织中 ,.7 / ,<7 比率和 C,< = 的水平， 从而有 利于感染后组织的修复。而槲皮素能够阻断 ")* 对 代谢的保护作用。因此， ")* 可能是通过调节 @&7E 的表达来改善脓毒症引起的组织损伤和代谢异常。
! ! ［ 摘要］ ! 谷氨酰胺 （ 23456789:，;39） 是一种人体的条件必需氨基酸， 也是人体内最丰富的游离 氨基酸。在脓毒症状态下， 体内 ;39 的稳态失衡， 补充 ;39 可以通过热休克蛋白、 谷胱甘肽或其他 未知的途径调控 "< 0 !) 信号通路， 从而对脓毒症患者的肠道屏障、 免疫、 代谢和抗氧化起到一定 的作用， 提高脓毒症患者的治愈率。 ［ 关键词］ ! 谷氨酰胺； ! 脓毒症； ! 热休克蛋白； ! 谷胱甘肽； ! 核转录因子 0 !) ［ 中图分类号］ ! = ,%-! ［ 文献标识码］ ! >! ［ 文章编号］ ! -&&+ 0 -.(. （ +&&/ ） &’ 0 &(’, 0 &( !"#$ "% &#’()*+,$ +, (-$ (.$)(*$,( "% /$0/+/ ! !"#$% &’()，*#$% +,( 0 -,()，./ $,()0 $1(2,() %’(’314 "567,814 59 $1(2,() :5;;1(<；=’<,>14 ?>@554，$1(2,() A(,B’36,8-，$1(2,() +-&&&+ ，:@,(1 ［ 12/(.)3(］ ! ;3456789: （ ;39）8? 5@: 7#?5 6A49B695 CD:: 6789# 6E8B 89 5@: @4769 A#BF 6? G:33 6? 6 E#9B858#963 :??:95863 6789# 6E8BH I9 5@: ?565: #C ?:J?8?，5@: A6369E: #C ;39K? @#7:#?56?8? 87A6369E:H L4JM J3:7:956DF ;39 E69 D:24365: 5@: "< 0 !) ?82963 J6??62: 5@D#42@ 5@: G6F? #C @:65 ?@#EN JD#5:89，234565@8M #9: #D #5@:D G6F?，G@8E@ E69 89C34:9E: 5@: 895:?58963 A6DD8:D，87749: ?F?5:7，7:56A#38?7 69B 6958#OF2:9 #C ?:J58E J658:95 69B 89ED:6?: 5@: E4D: D65:H ［ 4$5 6".7/］ ! ;3456789: （ ;39） ； ! L:J?8?； ! P:65 ?@#EN JD#5:89； ! ;34565@8#9:； ! "4E3:6D 5D69?ED8J58#9 C6E5#D （ "< 0 !)）
［ >+ ］ Y:;3I3 等 发现， ")* 能显著改善 -7& 诱导的
。
肠黏膜损伤、 炎症和细胞凋亡， 并且降低大鼠的死亡 率。但如果在造模前 % ; 使用 @&7?> 特异性竞争性 ")* 的上述保护作用则完全消失。 抑制剂中卟啉锡，
证实， 经肠外给予 ")* 能下
并观 调内毒素血症动物 .C# $ $ 和 !- $ % % 的水平，
［ %5 ］ ［ 1， 2］
对谷氨酰胺在维护呼吸道黏膜免疫中作用的研究显 示， ")* 强 化 的 7C 能 显 著 升 高 !- $ 0 水 平， 维持 !- $ %5 于正常水平， 改善 !8, 的分泌， 并可促进呼吸 道对细菌和病毒感染的抵抗力。对 -7& 刺激后肠 固有层细胞的研究则显示， 补充 ")* 能逆转 .7C 所
［ >> ］ 功能和降低中性粒细胞的浸润 。
利用结扎大鼠盲肠并针刺 （ 6-7 ） 来构
造脓毒症模型， 发现给脓毒症模型大鼠补充谷氨酰 胺可以促进肠道相关淋巴组织 （ ",-. ） 中淋巴细胞 的增殖， 增加肠道 !8, 的分泌， 保持 . 淋巴细胞群 保持肠道免疫系统的结构 落， 维持血浆 ")* 的水平， 和功能。9:; 等
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。
［ -］
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［ +］ 感染从而导致 LI=L、 。 L:J?8? 甚至 QRSL 的发生
;39 首先是一种小肠黏膜细胞和肠相关免疫组 织极其重要的营养和代谢底物， ;39 是核苷酸和氨 基糖合成主要氮源的提供者， 而后两者在胃肠道保 护膜形成和增殖中起到主要作用， 对伴有或不伴有 感染并发症的大鼠营养液中添加 ;39 可以保持甚至 增强肠黏膜上皮的结构和功能， 防止肠黏膜上皮的
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［ %1 ］ 功能保护相关。 &4*8):JK* 等 研究了 ")* 在 &L7M
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加肠黏膜细胞的增殖； " 减少肠黏膜细胞的凋亡； 阻 #增加肠道蛋白的合成来维持肠道屏障的完整， 止炎症所致的肠黏膜通 营养支持已逐渐由单纯的提供营养 向营养治疗转变， 并逐渐提出了免疫营养、 生态免疫 营养等概念。谷氨酰胺 （ 23456789:，;39 ） 是一种人 体的条件必需氨基酸， 也是人体内最丰富的游离氨 基酸。在脓毒症和创伤等应激状态时， 肠黏膜细胞 以及快速增殖细胞， 如免疫细胞对 ;39 的需求大大 影响疾病的预后。 增加， 导致体内 ;39 的稳态失衡， 脓毒症 （ L:J?8?） 是指由感染引起的全身炎症反 ， 是各种严重创伤、 烧伤、 缺氧、 再 应综合征 （ LI=L ） 灌注损伤及外科大手术后常见的并发症， 也是临床 危重患者的常见死因之一。 ;39 在脓毒症中的治疗 作用已逐渐受到关注， 很多学者对 ;39 在炎症中的 保护作用做了深入的研究， 认为 ;39 对脓毒症患者 的肠道屏障、 免疫、 代谢和抗氧化都起到了一定的作 用
在同样的脓毒症模型中发现 ")*
可以明 显 增 强 腹 膜 巨 噬 细 胞 的 吞 噬 活 性， 维持 6<0 细胞， 保持总的 . 淋巴细胞。 最近的研究显示， ")* 能增加中性粒细胞的线 粒体功能和 ,.7 的生成， 增加巨噬细胞对大肠杆菌 的吞 噬 能 力， 并阻止中性粒细胞和 . 细胞的凋 亡
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")* 有促进 B 淋巴细胞合成分泌抗体的作用， 补充 ")* 能使 &!A& 患者 !8" 浓度较治疗前显著上升， 而 未应用 ")* 的肠外营养则无此作用 #" ")* 与细胞因子 细胞因子是由细胞分泌的具有多种生物活性的 小分子蛋白物质的统称， 细胞因子介导免疫细胞间的 相互作用， 在免疫应答中具有重要功能。在内毒素、 .C# $ $、 !- $ ( 和 细菌和病毒等致炎因素作用下， !- $ 1 等促炎因子表达增强， 而 !- $ 0、 !- $ %5 等抗炎 因子的表达受到抑制， 导致全身性炎症反应综合征和 脓毒症的发生。")* 强化的营养支持可能通过直接 途径或间接途径影响脓毒症时细胞因子的水平， 平衡 促炎因子与抗炎因子的表达， 达到免疫调节作用。 D4EF;G:H:I 等
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无法 发 挥 作 用。应 激 状 态 下， 6!4 被 激 酶 复 合 体 （ 6!J ） 磷酸化后， 6!4 可以从三聚体复合物中解离， 12 3 !4 即可由胞浆进入细胞核， 启动多种细胞因 子基因 （ 如 E12 3 " 、 6? 3 A 、 6? 3 H 、 6K)C 3 A ） 的转录 和翻译， 从而诱导炎性细胞激活。 12 3 !4 信号通路是脓毒症炎症反应过程中最 重要的一条信号通路， 近年的大量研究已证实， !"# 能够在细胞信号水平抑制机体的过度炎症反应， 对 细胞、 脏器和机体产生保护作用。在 ?&% 刺激的成 人肠上皮细胞， !"# 缺乏可导致 6!4 蛋白水解的增 刺激炎性因子 6? 3 . 的分 加， 从而使 12 3 !4 激活， 泌， 补充 !"# 则 可 以 抑 制 6!4 的 蛋 白 水 解， 减少 ［ /］ 6? 3 . 的分泌 。在 ?&% 刺激的幼儿肠上皮细胞，
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［ >0 ］ 作用 。 ［ >’ ， >( ］ &4*8):JK* 等 利用脓毒症模型发现， ")* 能
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在严重感染的情况下， 肌肉和肺脏合成并释放 大量的 ;39， 但由于肝脏和免疫组织对 ;39 的大量 利用， 循环中 ;39 的浓度并没有增加， 反而明显下 降， 而肠道对 ;39 的吸收和利用由于胰岛素样生长
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中国急救医学 >55+ 年 ’ 月第 >+ 卷第 ’ 期U 6;4* Z 6I4J 63I: R:P， R3H >55+ ， WK)[ >+ ， CK[ ’
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肠道相关 淋 巴 组 织 （ ",-. ） 是最近研究的热 点， 淋巴组织占了肠黏膜组织的 % / 0 ， 在肠道的屏障 功能中起到重要的作用。近年来的一系列研究显 示， ")* 也可以通过免疫调节作用增强 ",-. 的免 疫反应， 避免肠道的菌群移位和毒素逸出， 保护支持 肠道屏障， 减轻由此而引发的系统性炎症反应 !" ")* 的免疫调节作用 ")* 是 免疫细胞是机体抵抗感染的重要武器， 免疫细胞重要的能源底物。体内 ")* 的含量和供 给， 影响着免疫细胞的增殖、 抗原呈递、 吞噬和合成 分泌细胞因子等免疫功能。 -34 等
［ >% ］ 导致的 !- $ 0 和 !- $ 1 水平的下降 。
。
在另一项 6-7 脓毒症模型研究中， ")* 可以降 低循环细胞黏附分子 !6,R $ % 的水平， 同时可以降 低中性粒细胞整合素 6<%%S / 6<%1 的表达， 降低肝、 肾、 肺和肠道的髓过氧化物酶 （ R7T ） 活性， 增加淋 巴细胞 6<%%3 / 6<%1 的表达， 从而增加淋巴细胞的
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肠黏膜损伤、 炎症和细胞凋亡， 并且降低大鼠的死亡 率。但如果在造模前 % ; 使用 @&7?> 特异性竞争性 ")* 的上述保护作用则完全消失。 抑制剂中卟啉锡，
证实， 经肠外给予 ")* 能下
并观 调内毒素血症动物 .C# $ $ 和 !- $ % % 的水平，
［ %5 ］ ［ 1， 2］
对谷氨酰胺在维护呼吸道黏膜免疫中作用的研究显 示， ")* 强 化 的 7C 能 显 著 升 高 !- $ 0 水 平， 维持 !- $ %5 于正常水平， 改善 !8, 的分泌， 并可促进呼吸 道对细菌和病毒感染的抵抗力。对 -7& 刺激后肠 固有层细胞的研究则显示， 补充 ")* 能逆转 .7C 所
［ >> ］ 功能和降低中性粒细胞的浸润 。
利用结扎大鼠盲肠并针刺 （ 6-7 ） 来构
造脓毒症模型， 发现给脓毒症模型大鼠补充谷氨酰 胺可以促进肠道相关淋巴组织 （ ",-. ） 中淋巴细胞 的增殖， 增加肠道 !8, 的分泌， 保持 . 淋巴细胞群 保持肠道免疫系统的结构 落， 维持血浆 ")* 的水平， 和功能。9:; 等