超声造影剂

超声造影剂（Ultrasound contrast agent）简称UCA，是一类能显著增强超声背向散射强度的化学制剂。

其主要成分是微气泡，一般直径为2-10um，可以通过肺循环。

最早的超声造影剂是含二氧化碳氧气或者空气的微气泡，主要是通过手振生理盐水获得仅能用于右心系统显像。

采用变性的白蛋白，脂质体，多聚体以及各种表面活性剂等材料包裹的微泡造影剂才是目前常用的造影剂。

超声造影成像原理
造影剂微气泡在超声的作用下会发生振动，散射强超声信号。

这也是超声造影剂的最重要的特性——增强背向散射信号。

例如在B超中，通过往血管中注入超声造影剂，可以得到很强的B超回波，从而在图像上更清晰的显示血管位置和大小。

接收到的超声强度是入射强度和反射体的散射截面的函数。

散射截面是与频率的四次方和散射体半径的六次方成正比，这对所有的造影剂介质都适用。

理论上，通过简单的计算就可以看到气泡粒子的散射截面要比同样大小的固体粒子（例如铁）大1亿倍。

这也是气泡组成的造影剂的造影效果比别的散射体优越的原因所在。

气泡散射还有一个十分有意义的特性——气泡共振。

当入射声波的频率与气泡共振频率一致时，入射声波的能量全部被气泡共振吸收，形成共振散射，这时散射截面远比上述公式给定的大。

应用
超声造影剂的研究和应用可以追溯到1968年Gramiak等人描述的心脏内注入盐水后可在主动脉根部得到云状回声对比效果。

80年代后期，超声组织定征遇到一定的困难，某些组织即使病理上有区别，它们的超声特性却很相似。

为此能增强组织和血液回波能力的超声造影剂受到极大关注。

早期的造影剂，包括含有自由气泡的液体；含有悬浮颗粒的胶状体；乳化液体等。

缺点是尺寸大、不稳定、效果差。

自由气泡是超声造影剂最简单的形式，中国临床采用过H2O2作为超声造影剂，它进入血液后生成游离氧，多用于心动学中的造影。

由于自由气泡尺寸太大很不稳定，不能通过肺循环，不适于心脏造影。

含悬浮颗粒的胶状体可用于增强软组织背向散射，且有较好的造影效果，它的存活时间长。

但考虑到毒性的影响，只能小剂量使用，限制了其应用范围。

脂类化合物作为超声造影剂是从脂肪肝的回波能力增强中得到的启示，它的增强效率较低。

由许多化合物组成的水溶液进入人体后，使循环系统的声速和密度随造
影剂的浓度发生变化，在脉管和非脉管组织间引起声阻抗差异，从而增强脉管系统的背向散射，但其增强效率太低。

90年代初以来，超声造影剂的研究工作取得了很大的进展。

与早期的超声造影剂相比，直径为几个μm的可通过肺循环的包膜超声造影剂的应用效果最佳、应用范围更广、稳定性更好。

而同时，世界上一些公司和研究机构研制了不同的超声造影剂，用于动物实验和临床研究的超声造影剂已投放市场。

各种造影剂都能不同程度地增强组织的回波能力，并可用于谐波测量与成像。

造影剂的分代是主要是依据微泡内包裹气体的种类来划分的。

第一代造影剂微泡内含空气，包膜一般为白蛋白或半乳糖等聚合体。

第一代超声造影剂的物理特性，包括包膜较厚，弹性差，而且包裹的空气易溶于水等，决定了它持续时间短，容易破裂，从而限制了临床应用中观察和诊断的时间。

第一代造影剂包括Albunex、Echo-vist(SHU-454)和Levovist(SH U-508A),第二代造影剂包括Aerosomes(DMP-115)、EchoGen、Imagent(AFO150)、NC100100、Quantison、Sonovue(BR-1)、AI-700、Bisphere、Sonovist(SHU-563A)、PESDA以及Optis on(FS069)。

目前第二代超声造影剂为包裹高密度惰性气体（不易溶于水或血液）为主的外膜薄而柔软的气泡，直径一般在2-5um左右，稳定时间长，振动及回波特性好。

第二代造影剂包括O ptison、Sonovue、Sonazoid等。

Albunex和Optison已由美国FDA批准临床应用，Echovist和Levovist已由欧洲批准临床应用。

在中国大陆已规模化生产，但目前属于动物实验用产品，仍处于临床前研究阶段的脂质类超声微泡造影剂有CNUCA，包括两种亚型：一种为即用即溶型干粉微泡，一种为冻干微泡前体物质。

治疗
种生物降解高分子含气微泡超声造影剂及制备方
法。

其特点是生物降解高分子材料形成的微泡，其中含空气、氮气或含氟气体，平均粒径０．５～８
μｍ，壁厚为２０～５０００ｎｍ。

将生物降解高
分子溶于有机溶剂中形成１０～４００ｍｇ／ｍ
ｌ聚合物溶液，该溶液中加入０～８％具有升华性
的物质后，按１００∶１～１００∶４０把含有无
机盐０～６％的蒸馏水加入到聚合物的溶液中，加
入乳化剂０．０１～１ｇ乳化形成Ｗ↓［１］／Ｏ
初乳液，将初乳液加入到含稳定剂０．１～１０％
的蒸馏水中，经快速度搅拌后形成Ｗ↓［１］／Ｏ
／Ｗ↓［２］乳液再低速度搅拌，使溶剂挥发完后，
离心分离，洗涤，冷冻干燥，最后逐步引入相应的
气体，获得生物降解高分子含气微泡超声造影剂。

载药聚乳酸微泡超声造影剂的实验研究
盘捷
【摘要】： 癌症是威胁人类健康的重大疾病之一,恶性肿瘤的治疗在很大程度上仍以化疗为主。

羟基喜树碱(HCPT)是一种广谱的抗肿瘤药物,临床上主要剂型为注射用冻干粉。

聚乳酸(P LA)有良好的生物相容性和生物降解性,在生物医学领域有着广泛的应用。

为了增加靶向部位血药浓度,降低给药量,减小毒副作用,本文研究了载羟基喜树碱的PLA 微泡超声造影剂靶向药物运释系统,为今后研究开发载药PLA 微泡超声造影剂靶向药物运释系统提供实验基础。

超声定位靶向载药微泡超声造影剂是一种利用超声波进行定位和释药的靶向药物运释系
统。

本文以可生物降解的高分子聚合物PLA为材料,采用超声乳化法结合SPG膜乳化技术和冷冻干燥技术制备载药微泡超声造影剂,内含全氟丙烷(C_3F_8)气体。

通过超声成像可确定微泡在体内的位置,利用超声空化效应可使微泡破裂、释放药物,从而达到增加靶向部位血药浓度,减少用药剂量,减小毒副作用和靶向给药的目的。

超声定位靶向载药微泡超声造影剂开创了一个全新的研究领域,通过超声诊断仪可以直观地观察到微泡运行到靶部位的情况,利用被动靶向机制和超声空化效应使微泡在靶部位破裂、释药,达到靶向给药的目的。

超声定位靶向载药微泡超声造影剂可用于血栓的诊断和治疗、肿瘤血管栓塞和化疗、基因治疗等领域,有着广阔的应用前景和重大的临床意义。

本文以聚乳酸为囊材,羟基喜树碱为包裹药物进行载羟基喜树碱的PLA微泡超声造影剂制备研究。

具体内容摘要如下: 1.分别通过超声乳化法和超声初乳化结合SPG微膜乳化法进行非载药PLA微泡制备研究结果发现,两种方法都能够制备出粒径适合的微泡超声造影剂,但超声初乳化结合SPG微膜乳化法制备的微泡粒径均匀度上要优于超声乳化法制备的微泡。

(1)超声乳化法较理想的制备流程及参数为:超声波(80 W·10S·10次)作用下,将1ml内水相用匀速注入溶解有0.025g/ml PDLLA和1.0%Span80的1 0ml外油相中形成W_1/O初乳液,再将W_1/O初乳液匀速注入超声波(200W·10S·6次)作用下的100ml含有1.0%吐温80乳化剂的外水相中形成W_1/O/W_2复乳液,将复乳液倾倒入100 0ml的1.0%PV A为稳定剂的水相中,40℃恒温持续100rpm/min低速磁力搅拌过夜,3000g离心10min,收集微泡沉淀。

以该法制备的微泡粒径分布于三个峰,其中19.5%的微泡平均粒径为2 38.1nm,34.3%的微泡平均粒径为1.713μm,另外的46.2%微泡平均粒径为3.961μm。

(2)超声初乳化结合SPG微膜乳化法较理想的制备流程及参数为:超声波(80W·10S·10次)作用下将1 ml内水相匀速注入溶解有0.025g/ml PDLLA和1.0%Span80的10ml外油相中形成W_1/O 初乳液后将初乳液转入SPG微膜乳化器压力舱中,选择1.1μm孔径SPG膜并调节高纯氮气压力为50kpa,将此初乳液压过SPG微膜进入1.0%PV A分散液中获得稳定的W_1/O/W_2复乳, 40℃恒温持续100rpm/min低速磁力搅拌过夜,3000g离心10min,收集微泡沉淀。

该法制备的微泡除了其中6.4%平均粒径为274nm外,其余93.6%的微泡平均粒径为4.124μm,均匀度上明显好于超声乳化法制备的微泡。

2.在非载药PLA微泡制备研究的基础上,以超声初乳化结合SPG微膜乳化法为载羟基喜树碱PLA微泡造影剂制备方法,以不同浓度的羟基喜树碱氢氧化钠弱碱溶液为内水相,含1.0%PV A的pH6.0稀盐酸水溶液为外水相,研究不同的内水相药物浓度对微泡载药率及包封率的影响结果表明,当内水相药物浓度达到4mg/ml时,制备的微泡包封率最高值66.48%,当内水相药物浓度为4mg/ml时,制备的微泡载药率达到最高值1.084%。

扫描电子显微镜观察发现,所制备的载药微泡的平均粒径在5μm左右,表面光滑圆整。

3.载药微泡的体外释药实验发现,在37℃,100 rpm/min条件下恒温振荡一周,微泡累积释药百分比为64.14%,体外3.5MHz,MI1.0条件下,超声90s/次×3次超声作用后释药累积百分比达到94.3 7%,微泡内药物基本全部释放。

4.载药微泡在新西兰大白兔体内释药实验发现,在同等条件下载药微泡比普通液体注射药物,具有更理想的血药浓度,能够在较长时间内维持相对恒定的血药浓度,具有明显的药物缓释效果。

5.载药微泡的抗昆明小鼠H_(22)肿瘤动物实验表明,载药微泡在相同给药剂量条件下结合肿瘤靶向超声后,抗肿瘤效果比空白组、单纯使用羟基喜树碱组和载药微泡不超声组具有显著性。

6.载药微泡超声造影剂的新西兰大白兔心脏超声造影实验表明,在注射微泡20mg后右心室和左心室能够先后被充分充盈,显影效果良好表
明,所制备的载药微泡超声造影剂能顺利通过肺循环,粒径合适,同时回声效果良好,能达到良好的造影效果,符合本文的研究目的及要求。

究者采用人工合成高分子聚合物乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)作为成膜材料，通过双乳化法首先制备包裹水滴的PLGA微球，再通过真空冷冻干燥使微球内的水分升华，形成空隙，然后在冷冻干燥室内缓慢冲入氟烷气体，从而制备内含氟烷气体的PLGA微泡超声造影剂高聚显。

节点文献
载药聚乳酸微泡超声造影剂的实验研究
Experiment Study on Polylactic Acid Microbubble Ultrasonic Contrast Agents for
Drug Delivery
【摘要】癌症是威胁人类健康的重大疾病之一,恶性肿瘤的治疗在很大程度上仍以化疗为主。

羟基喜树碱（HCPT）是一种广谱的抗肿瘤药物,临床上主要剂型为注射用冻干粉。

聚乳酸（PLA）有良好的生物相容性和生物降解性,在生物医学领域有着广泛的应用。

为了增加靶向部位血药浓度,降低给药量,减小毒副作用,本文研究了载羟基喜树碱的PLA微泡超声造影剂靶向药物运释系统,为今后研究开发载药PLA微泡超声造影剂靶向药物运释系统提供实验基础。

超声定位靶向载药微泡超声造影剂是一种利用超声波进行定位和释药的靶向药物运释系统。

本文以可生物降解的高分子聚合物PLA为材料,采用超声乳化法结合SPG膜乳化技术和冷冻干燥技术制备载药微泡超声造影剂,内含全氟丙烷（C3F8）气体。

通过超声成像可确定微泡在体内的位置,利用超声空化效应可使微泡破裂、释放药物,从而达到增加靶向部位血药浓度,减少用药剂量,减小毒副作用和靶向给药的目的。

超声定位靶向载药微泡超声造影剂开创了一个全新的研究领域,通过超声诊断仪可以直观地观察到微泡运行到靶部位的情况,利用被动靶向机制和超声空化效应使微泡在靶部位破裂、释药,达到靶向给药的目的。

超声定位靶向载药微泡超声造影剂可用于血栓的诊断和治疗、肿瘤血管栓塞和化疗、基因治疗等领域,有着广阔的应用前景和重大的临床意义。

本文以聚乳酸为囊材,羟基喜树碱为包裹药物进行载羟基喜树碱的PLA微泡超声造影剂制备研究。

具体内容摘要如下:1.分别通过超声乳化法和超声初乳化结合SPG微膜乳化法进行非载药PLA微泡制备研究结果发现,两种方法都能够制备出粒径适合的微泡超声造影剂,但超声初乳化结合SPG微膜乳化法制备的微泡粒径均匀度上要优于超声乳化法制备的微泡。

（1）超声乳化法较理想的制备流程及参数为:超声波（80W·10S·10次）作用下,将1ml内水相用匀速注入溶解有0.025g/ml PDLLA和1.0%Span80的10ml外油相中形成W1/O初乳液,再将W1/O初乳液匀速注入超声波（200W·10S·6次）作用下的100ml含有1.0%吐温80乳化剂的外水相中形成W1/O/W2复乳液,将复乳液倾倒入1000ml的1.0%PVA为稳定剂的水相中,40℃恒温持续100rpm/min低速磁力搅拌过夜,3000g离心10min,收集微泡沉淀。

以该法制备的微泡粒径分布于三个峰,其中19.5%的微泡平均粒径为238.1nm,34.3%的微泡平均粒径为1.713μm,另外的46.2%微泡平均粒径为3.961μm。

（2）超声初乳化结合SPG微膜乳化法较理想的制备流程及参数为:超声波（80W·10S·10次）作用下将1ml内水相匀速注入溶解有0.025g/ml PDLLA和1.0%Span80的10ml外油相中形成W1/O初乳液后将初乳液转入SPG微膜乳化器压力舱中,选择1.1μm孔径SPG膜并调节高纯氮气压力为50kpa,将此初乳液压过SPG微膜进入1.0%PVA分散液中获得稳定的W1/O/W2复乳,40℃恒温持续100rpm/min低速磁力搅拌过夜,3000g离心10min,收集微泡沉淀。

该法制备的微泡除了其中6.4%平均粒径为274nm外,其余93.6%的微泡平均粒径为4.124μm,均匀度上明显好于超声乳化法制备的微泡。

2.在非载药PLA微泡制备研究的基础上,以超声初乳化结合SPG微膜乳化法为载羟基喜树碱PLA微泡造影剂制备方法,以不同浓度的羟基喜树碱氢氧化钠弱碱溶液为内水相,含
1.0%PVA的pH6.0稀盐酸水溶液为外水相,研究不同的内水相药物浓度对微泡载药率及包封率的影响结果
表明,当内水相药物浓度达到4mg/ml时,制备的微泡包封率最高值66.48%,当内水相药物浓度为4mg/ml时,制备的微泡载药率达到最高值1.084%。

扫描电子显微镜观察发现,所制备的载药微泡的平均粒径在5μm左右,表面光滑圆整。

3.载药微泡的体外释药实验发现,在37℃,100 rpm/min条件下恒温振荡一周,微泡累积释药百分比为64.14%,体外3.5MHz,MI1.0条件下,超声90s/次×3次超声作用后释药累积百分比达到94.37%,微泡内药物基本全部释放。

4.载药微泡在新西兰大白兔体内释药实验发现,在同等条件下载药微泡比普通液体注射药物,具有更理想的血药浓度,能够在较长时间内维持相对恒定的血药浓度,具有明显的药物缓释效果。

5.载药微泡的抗昆明小鼠H22肿瘤动物实验表明,载药微泡在相同给药剂量条件下结合肿瘤靶向超声后,抗肿瘤效果比空白组、单纯使用羟基喜树碱组和载药微泡不超声组具有显著性。

6.载药微泡超声造影剂的新西兰大白兔心脏超声造影实验表明,在注射微泡20mg后右心室和左心室能够先后被充分充盈,显影效果良好表明,所制备的载药微泡超声造影剂能顺利通过肺循环,粒径合适,同时回声效果良好,能达到良好的造影效果,符合本文的研究目的及要求。