NSAID相关性胃粘膜损伤的防治-PPT文档
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风险增加
• 心血管事件也有？ • NSAIDs 对心血管有
保护作用？
• Aspirin?
选择性COX-2抑制剂
• 存在相关性GI风险下 降
• 抗炎镇痛效果不如传 统NSAIDs
• 心血管事件风险增加
• 价格昂贵，用在高危 组
NSAID溃疡的预防
1,立即停用NSAID，常规剂量及疗程PPi 2,情况不允许可换用特异性COX2抑制剂 3,不能停用NSAID，常规选用PPi（H2R效果差） 4,同时检测HP，并根除 5,溃疡愈合后,如不能停用NSAID，常规选用PPi或米索前列醇
弊
每5000例接受阿司匹林治疗的患者中， 会出现1例呕血病例
利
^
但阿司匹林每治疗1000例患者， 每年就会阻止19例严重血管事件的发生
2004ESC抗血小板制剂专家共识
主要副作用
糜烂性食道炎 糜烂性胃炎:半数内镜下 消化性溃疡:10-25% 上消化道出血:1-2%
下消化道损伤及出血
NSAID users are at risk of reflux esophagitis
Relative risk 8
7 6
5
4
3 2
1
0 Aspirin, Aspirin, Aspirin, 75 mg 150 mg 300 mg
once daily once daily once daily
NSAIDs
Aspirin + other NSAIDs
Weil et al 1995
NSAIDs—胃粘膜损伤风险
• NSAID药物种类
非选择性 有选择性 高选择性
吲哚美辛、布洛芬、Aspirin
美洛西康、尼美舒利 COX-2抑制剂 昔布类
非选择性NSAIDs发生GI损伤风险
药物
吲哚美辛 萘普生 双氯芬酸 吡罗西康 布洛芬 美洛西康
相对风险（RR）
2.25 1.83 1.73 1.66 1.43 1.24
Ann Rheum Dis 2004；637：59
• Approximately 15–30% of NSAID users develop endoscopically evident ulcers at any one time – these will be generally silent.
• COX-2 selective NSAIDs reduce the
Patients with peptic ulcer (%) 100
disease
NSAID users controls
80
60 40
20
0 H. pyloripositive n=180
H. pylorinegative n=205
H. pyloripositive n=127
H. pylorinegative n=149
• 长期使用阿司匹林本身也增加上消化道事件风 险，一般应限制在81mg/日以下；
• 消化道出血高危患者应使用PPI，有溃疡病史者 应接受检查评估，在开始抗血小板治疗前进行 抗Hp治疗；
临床特点
内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差
• 无症状或无痛 15~36% • 以并发症起病 58% • 一项低剂量Aspirin无消化道症状志愿者内镜结
果 • 发现糜烂或溃疡病变占48%
PU以胃溃疡为多,潜在的致命性出血性溃疡
NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素
服用NSAID者增加4~6倍胃肠道损伤的风险
– 用药时间
✓ 好发阶段：治疗最初的3个月 • ＜1月内危险指数9.8 ，且剂量依赖性 • ＞1月危险指数2.8
✓ 长期使用 发生率增加
NSAIDs—胃粘膜损伤风险
2，剂型
‒ 胃肠外给药（肌注，肛栓剂） ‒ 肠溶Aspirin片剂
剂型并不能改变其胃粘膜损害危险
争议!!!
剂量增加是否加重不良反应
？？？
罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险
FDA要求药物说明书注明
✓ 塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告 黑框
✓ 要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书， 加上同样的黑框警告
Risk of peptic ulceration is similar between non-selective and COX-2 selective NSAIDs with concomitant low-dose aspirin
常用抑酸药
H2-受体拮抗剂：H2RA
（ Histamine-2 Receptor Antagonists) 西米替丁、雷尼替丁 法莫替丁、尼扎替丁
质子泵抑制剂： PPI
（Proton Pump Inhibitors）
奥美拉唑、兰嗦拉唑 爱索镁拉唑 泮妥拉 唑、拉贝拉唑
循证医学结果
—112个临床随机对照试验结果荟萃
Laine et al gastrol2004,127(2)
界限不清
COX1 --------- ------------- COX2
COX1缺陷小鼠无胃粘膜损害 给予非选择性NSAID产生粘膜损害
研究;正常人胃肠粘膜有COX2mRNA表达 COX2缺陷小鼠可诱发实验性结肠炎 选择性COX2抑制剂可加重
国外医学内科分册2002,243,1120
NSAIDs—胃粘膜损伤风险
▪ Hp与NSAID
– 相互独立的危险因子，两因素共存显著增 加消化性溃疡出血的危险性（6.13倍）
– 根除Hp期望预防消化性溃疡复发
– 根除Hp对长期服用NSAID者有益处，但不 足以预防其相关溃疡病复发
Maastricht Ⅲ-2005共识
NSAIDs—胃粘膜损伤风险
3，剂量
✓ 剂量与危险指数正相关 ✓ 高剂量＝＞２倍常规剂量，风险增加 ✓ 低剂量Aspirin也可发生
低剂量Aspirin的安全性？
观察903例心血管疾病 长期服用Aspirin患者
低剂量 75～225mg/d 平均随访45月
Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53
Cumulative incidence of ulcers
(%)
18
***
16
***
14
12
10
8
6
4
2
0
placebo n=410
aspirin n=406
rofecoxib + aspirin n=399
ibuprofen n=400
*** p<0.001 versus placebo + aspirin
incidence of peptic ulcers compared
with non-selective NSAIDs, but
patients with risk factors or those who
also use low-dose aspirin remain at
risk.
Photo reproduced from the Interactive
COX-2抑制剂
随机对照临床试验荟萃分析
✓ GI风险低于传统的NSAID
✓ 特别是严重的致死性的GI并发症危险性明显减少
✓ 心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布） • 心肌梗塞、血管栓塞
✓ 潜在预防结肠腺瘤发展
COX-2抑制剂
2006年9月美国FDA公告指出: NSAIDs基本上都有
潜在的心血管风险 消化道出血风险
格言
• 无酸便无溃疡。 • 无酸，无Hp, 便无溃疡。 • NSAID溃疡
有效的酸控制对非甾体类抗炎药相关 的副作用的控制至关重要
胃酸在NSAID引起的损伤起 主要作用
因此控酸是治疗和防止 NSAID相关的胃肠道副反应 的关键
1，胃粘膜保护剂:米索前列醇 2，抑酸剂:PPI及H2R拮抗剂 3，根除HP 4，COX2抑制剂替代NSAIDs
吡洛昔康等，但并未减低出血
3,COX2特异性抑制剂: Celecoxib, Rorecoxib
阿司匹林对心脑血管的预防作用－
主要为COX1 的抑制，不能被更安全的COX2选择性 抑制剂替代
ACCF AHA ACG联合专家共识 2008年10月
• 对于长期使用阿司匹林预防心血管事件的患者， 所有其他NSAID(包括COX—2阻断剂)都增加 消化道溃疡和出血风险；
C
D
Reflux esophagitis LA Grades A–D.
Photos reproduced with permission from Professor G Tytgat
Avidan et al 2001
NSAID-associated peptic ulceration
• The majority of patients develop some gastric erosions after each dose of a non-selective NSAID.
分析
药物
相对风险
95%CI
PPI
0.09
0.02~0.47
Misoprostal
0.38
0.02~0.65
COX-2抑制剂
0.49
0.38~0.65
循证医学不支持H2RA
Arch Intern Med 2005；165：189.
传统NSAIDs 和COX-2抑制剂比较？
传统NSAIDs
• 抗炎镇痛效果好 • 经济 • NSAIDs相关性GI病
高危因素
年龄〉65岁
危险增加(倍数)
2.5~3.5
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
高剂量/多种NSAID （NSAID+Aspirin）
2~4
同用抗凝药（warfarin）
3
同用激素
2
溃疡病史/近期出现溃疡并发症
10
Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39
NSAIDs—胃粘膜损伤风险
• Reflux esophagitis: the
presence of definite
mucosal breaks or
metaplasia of the
esophagus, visible under
A
B
endoscopy.
• Among patients taking non-selective NSAIDs for osteoarthritis, the prevalence rate of erosive esophagitis was 21%.
长期NSAID 争议 PPI预防
已明确的: 长期用NSAID的溃疡高危人群；
既往溃疡病史、 同时用抗凝药或激素 高龄或严重伴随病 常规选用PPi或米索前列醇，其他药物效果差，不推荐使用。
Seager & Hawkey 2001
NSAIDS
1,非选择性:COX1， COX2 抑制作用 2,COX2选择性抑制剂:
Huang et al 2002
消化医生
患者一定要用 吗？？
怎样预防副作 用？?
心内医生
预防NSAIDs的副作用
攻击因子
胃酸/胃蛋白酶 幽门螺杆菌感染 NSAID 吸烟
防御因子
粘液-碳酸氢盐屏障 粘膜屏障 粘膜血流 前列腺素 上皮细胞新生
攻击因子增强
防御因子减弱
攻击因子增强 + 防御因子减弱
消化性溃疡病因认识的演变
目前NSAIDs广泛用于临床 所涉及的学科:
心内
呼吸
风湿
NSAIDS
消化
血管
肿瘤
神经
外科
让阿司匹林 更广泛地服务于大众
美国迈阿密大学 Hennekens教授
NSAIDs广泛用于临床 但副作用大大限制了其使用
Frilling:未使用的重要原因 担心其不良反应
风险
效益
2004ESC抗血小板制剂专家共识
Atlas of Gastroenterology
Hawkey & Skelly 2002; Laine 1996; Silverstein et al 2000
致 病机制
NSAID对胃粘膜的损伤机制
局部作用:渗透到粘膜上皮细胞内 系统作用:
花生四烯酸
COX
1
前列腺素
2
生理
病理炎症
阿斯匹林
NSAIDs—胃粘膜损伤
上消化道出血住院41例 (4.5%)
危险因素
‒ 有PU或UGI出血史
(RR 3.1)
‒ Aspirin剂量〉100mg/d
(RR 1.8)
安全因素
‒ 同时服用抑酸药
(RR 0.22)
‒ 同时服用硝酸盐类药物
(RR 0.73)
Aspirin, alone or with another NSAID, increases the risk of upper GI complications
根据HP感染及NSAID用药 HP阳性有用药史 HP阳性无用药史
HP阴性有用药史 HP阴性无用药史
PU的发生率各50％
Barkin J. Am J Med 1998,105(5A),22S-27S
H. pylori infection and NSAID use
synergistically increase the risk of peptic ulcer
• 心血管事件也有？ • NSAIDs 对心血管有
保护作用？
• Aspirin?
选择性COX-2抑制剂
• 存在相关性GI风险下 降
• 抗炎镇痛效果不如传 统NSAIDs
• 心血管事件风险增加
• 价格昂贵，用在高危 组
NSAID溃疡的预防
1,立即停用NSAID，常规剂量及疗程PPi 2,情况不允许可换用特异性COX2抑制剂 3,不能停用NSAID，常规选用PPi（H2R效果差） 4,同时检测HP，并根除 5,溃疡愈合后,如不能停用NSAID，常规选用PPi或米索前列醇
弊
每5000例接受阿司匹林治疗的患者中， 会出现1例呕血病例
利
^
但阿司匹林每治疗1000例患者， 每年就会阻止19例严重血管事件的发生
2004ESC抗血小板制剂专家共识
主要副作用
糜烂性食道炎 糜烂性胃炎:半数内镜下 消化性溃疡:10-25% 上消化道出血:1-2%
下消化道损伤及出血
NSAID users are at risk of reflux esophagitis
Relative risk 8
7 6
5
4
3 2
1
0 Aspirin, Aspirin, Aspirin, 75 mg 150 mg 300 mg
once daily once daily once daily
NSAIDs
Aspirin + other NSAIDs
Weil et al 1995
NSAIDs—胃粘膜损伤风险
• NSAID药物种类
非选择性 有选择性 高选择性
吲哚美辛、布洛芬、Aspirin
美洛西康、尼美舒利 COX-2抑制剂 昔布类
非选择性NSAIDs发生GI损伤风险
药物
吲哚美辛 萘普生 双氯芬酸 吡罗西康 布洛芬 美洛西康
相对风险（RR）
2.25 1.83 1.73 1.66 1.43 1.24
Ann Rheum Dis 2004；637：59
• Approximately 15–30% of NSAID users develop endoscopically evident ulcers at any one time – these will be generally silent.
• COX-2 selective NSAIDs reduce the
Patients with peptic ulcer (%) 100
disease
NSAID users controls
80
60 40
20
0 H. pyloripositive n=180
H. pylorinegative n=205
H. pyloripositive n=127
H. pylorinegative n=149
• 长期使用阿司匹林本身也增加上消化道事件风 险，一般应限制在81mg/日以下；
• 消化道出血高危患者应使用PPI，有溃疡病史者 应接受检查评估，在开始抗血小板治疗前进行 抗Hp治疗；
临床特点
内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差
• 无症状或无痛 15~36% • 以并发症起病 58% • 一项低剂量Aspirin无消化道症状志愿者内镜结
果 • 发现糜烂或溃疡病变占48%
PU以胃溃疡为多,潜在的致命性出血性溃疡
NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素
服用NSAID者增加4~6倍胃肠道损伤的风险
– 用药时间
✓ 好发阶段：治疗最初的3个月 • ＜1月内危险指数9.8 ，且剂量依赖性 • ＞1月危险指数2.8
✓ 长期使用 发生率增加
NSAIDs—胃粘膜损伤风险
2，剂型
‒ 胃肠外给药（肌注，肛栓剂） ‒ 肠溶Aspirin片剂
剂型并不能改变其胃粘膜损害危险
争议!!!
剂量增加是否加重不良反应
？？？
罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险
FDA要求药物说明书注明
✓ 塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告 黑框
✓ 要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书， 加上同样的黑框警告
Risk of peptic ulceration is similar between non-selective and COX-2 selective NSAIDs with concomitant low-dose aspirin
常用抑酸药
H2-受体拮抗剂：H2RA
（ Histamine-2 Receptor Antagonists) 西米替丁、雷尼替丁 法莫替丁、尼扎替丁
质子泵抑制剂： PPI
（Proton Pump Inhibitors）
奥美拉唑、兰嗦拉唑 爱索镁拉唑 泮妥拉 唑、拉贝拉唑
循证医学结果
—112个临床随机对照试验结果荟萃
Laine et al gastrol2004,127(2)
界限不清
COX1 --------- ------------- COX2
COX1缺陷小鼠无胃粘膜损害 给予非选择性NSAID产生粘膜损害
研究;正常人胃肠粘膜有COX2mRNA表达 COX2缺陷小鼠可诱发实验性结肠炎 选择性COX2抑制剂可加重
国外医学内科分册2002,243,1120
NSAIDs—胃粘膜损伤风险
▪ Hp与NSAID
– 相互独立的危险因子，两因素共存显著增 加消化性溃疡出血的危险性（6.13倍）
– 根除Hp期望预防消化性溃疡复发
– 根除Hp对长期服用NSAID者有益处，但不 足以预防其相关溃疡病复发
Maastricht Ⅲ-2005共识
NSAIDs—胃粘膜损伤风险
3，剂量
✓ 剂量与危险指数正相关 ✓ 高剂量＝＞２倍常规剂量，风险增加 ✓ 低剂量Aspirin也可发生
低剂量Aspirin的安全性？
观察903例心血管疾病 长期服用Aspirin患者
低剂量 75～225mg/d 平均随访45月
Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53
Cumulative incidence of ulcers
(%)
18
***
16
***
14
12
10
8
6
4
2
0
placebo n=410
aspirin n=406
rofecoxib + aspirin n=399
ibuprofen n=400
*** p<0.001 versus placebo + aspirin
incidence of peptic ulcers compared
with non-selective NSAIDs, but
patients with risk factors or those who
also use low-dose aspirin remain at
risk.
Photo reproduced from the Interactive
COX-2抑制剂
随机对照临床试验荟萃分析
✓ GI风险低于传统的NSAID
✓ 特别是严重的致死性的GI并发症危险性明显减少
✓ 心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布） • 心肌梗塞、血管栓塞
✓ 潜在预防结肠腺瘤发展
COX-2抑制剂
2006年9月美国FDA公告指出: NSAIDs基本上都有
潜在的心血管风险 消化道出血风险
格言
• 无酸便无溃疡。 • 无酸，无Hp, 便无溃疡。 • NSAID溃疡
有效的酸控制对非甾体类抗炎药相关 的副作用的控制至关重要
胃酸在NSAID引起的损伤起 主要作用
因此控酸是治疗和防止 NSAID相关的胃肠道副反应 的关键
1，胃粘膜保护剂:米索前列醇 2，抑酸剂:PPI及H2R拮抗剂 3，根除HP 4，COX2抑制剂替代NSAIDs
吡洛昔康等，但并未减低出血
3,COX2特异性抑制剂: Celecoxib, Rorecoxib
阿司匹林对心脑血管的预防作用－
主要为COX1 的抑制，不能被更安全的COX2选择性 抑制剂替代
ACCF AHA ACG联合专家共识 2008年10月
• 对于长期使用阿司匹林预防心血管事件的患者， 所有其他NSAID(包括COX—2阻断剂)都增加 消化道溃疡和出血风险；
C
D
Reflux esophagitis LA Grades A–D.
Photos reproduced with permission from Professor G Tytgat
Avidan et al 2001
NSAID-associated peptic ulceration
• The majority of patients develop some gastric erosions after each dose of a non-selective NSAID.
分析
药物
相对风险
95%CI
PPI
0.09
0.02~0.47
Misoprostal
0.38
0.02~0.65
COX-2抑制剂
0.49
0.38~0.65
循证医学不支持H2RA
Arch Intern Med 2005；165：189.
传统NSAIDs 和COX-2抑制剂比较？
传统NSAIDs
• 抗炎镇痛效果好 • 经济 • NSAIDs相关性GI病
高危因素
年龄〉65岁
危险增加(倍数)
2.5~3.5
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
高剂量/多种NSAID （NSAID+Aspirin）
2~4
同用抗凝药（warfarin）
3
同用激素
2
溃疡病史/近期出现溃疡并发症
10
Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39
NSAIDs—胃粘膜损伤风险
• Reflux esophagitis: the
presence of definite
mucosal breaks or
metaplasia of the
esophagus, visible under
A
B
endoscopy.
• Among patients taking non-selective NSAIDs for osteoarthritis, the prevalence rate of erosive esophagitis was 21%.
长期NSAID 争议 PPI预防
已明确的: 长期用NSAID的溃疡高危人群；
既往溃疡病史、 同时用抗凝药或激素 高龄或严重伴随病 常规选用PPi或米索前列醇，其他药物效果差，不推荐使用。
Seager & Hawkey 2001
NSAIDS
1,非选择性:COX1， COX2 抑制作用 2,COX2选择性抑制剂:
Huang et al 2002
消化医生
患者一定要用 吗？？
怎样预防副作 用？?
心内医生
预防NSAIDs的副作用
攻击因子
胃酸/胃蛋白酶 幽门螺杆菌感染 NSAID 吸烟
防御因子
粘液-碳酸氢盐屏障 粘膜屏障 粘膜血流 前列腺素 上皮细胞新生
攻击因子增强
防御因子减弱
攻击因子增强 + 防御因子减弱
消化性溃疡病因认识的演变
目前NSAIDs广泛用于临床 所涉及的学科:
心内
呼吸
风湿
NSAIDS
消化
血管
肿瘤
神经
外科
让阿司匹林 更广泛地服务于大众
美国迈阿密大学 Hennekens教授
NSAIDs广泛用于临床 但副作用大大限制了其使用
Frilling:未使用的重要原因 担心其不良反应
风险
效益
2004ESC抗血小板制剂专家共识
Atlas of Gastroenterology
Hawkey & Skelly 2002; Laine 1996; Silverstein et al 2000
致 病机制
NSAID对胃粘膜的损伤机制
局部作用:渗透到粘膜上皮细胞内 系统作用:
花生四烯酸
COX
1
前列腺素
2
生理
病理炎症
阿斯匹林
NSAIDs—胃粘膜损伤
上消化道出血住院41例 (4.5%)
危险因素
‒ 有PU或UGI出血史
(RR 3.1)
‒ Aspirin剂量〉100mg/d
(RR 1.8)
安全因素
‒ 同时服用抑酸药
(RR 0.22)
‒ 同时服用硝酸盐类药物
(RR 0.73)
Aspirin, alone or with another NSAID, increases the risk of upper GI complications
根据HP感染及NSAID用药 HP阳性有用药史 HP阳性无用药史
HP阴性有用药史 HP阴性无用药史
PU的发生率各50％
Barkin J. Am J Med 1998,105(5A),22S-27S
H. pylori infection and NSAID use
synergistically increase the risk of peptic ulcer