持续工艺确认 ppt课件

持续工艺确认计划重新评价的时间
• 基于风险的回顾频率 • 对辨识的（工艺/产品）情况与工艺立即进行重大问题审核 • ICH Q10:评审必须包括高级管理层
• 基于风险与控制复杂性的评审期间 • 最新工艺风险沟通可以文档开始 • 随着获得对工艺较深理解，期间与强度可能会减少
• 年度产品回顾(APR) • 有必要根据药政指南 • 辨识任何在持续工艺确认数据评审差距 • 总结长期趋势
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第四部分
案例分析
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纯化水工艺能力分析
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纯化水工艺能力分析
此为纯化水电导率指标的能力分析：
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• 样本量足够大：样本量为926个数据；
• 样本数据为连续型数据，且符合正态分布（采用正态分布识别工具进
行识别）；
• 将数据转化为同一工艺条件下的数据，方可具有比较意义，如转化为
能力
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持续工艺确认相关术语及定义
• Continued Process Verification (CPV) • 持续工艺确证(CPV)
– Assuring that during routine production the process remains in a state of control.
• 可能需要在第二阶段后期进行检验与趋势分析
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数据收集方法
• 数据主要来源包括: • 工艺参数(工艺与产品质量指标) • 变量的潜在来源
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• 原料质量 • 冗余设备与仪器可比性 • 工作人员对工艺影响
• 明确说明将如何收集与分析数据
• 一旦收集到足够的数据点即停止分析
• 取样批次数目与频率的状态与在第三阶段强化取样计划中的一致
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职能小组角色与职责
QA 生产
QC
职能 小组
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工程
设备 其他
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取样与检验策略
• 取样/测试计划
• 常规抽样 • 非常规取样 • 已更新与评审 • 强化取样计划来确保收集适当的数据
• 工艺性能确认取样计划
• 在商业规模上可提供充分的保证，使参数受控
• 有限的历史数据/高变异性
持续工艺确认
刘继峰
目录
• 持续工艺确认概述
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• 持续工艺确认的流程
• 老产品的持续工艺确认方法 • 案例分析
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第一部分
持续工艺确认 概述
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持续工艺确认（CPV）阶段的目的
ppt课件 在日常生产中获得工艺保持处于受控状态 的持续和不断发展的保证。
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批内 批间 总变异
批次1 批次2 批次3 批次4 批次5
验证与持续工艺确证目的:确定批次内与批次间变量
按时间展开的全部工艺
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确定回到第一还是第二阶段的策略
ppt课件 • 获得信息来确认工艺分析技术系统在整个商业生产中以可
接受水平实施 • 判断在哪里产品与中间工艺产品质量属性或工艺参数落在
预期范围外 • 工艺分析技术提供连续工艺与产品属性确证 • 可能需要控制系统,和/或,监测方法变更
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持续工艺确认的执行与报告（续）
• 关键工艺参数趋势分析报告 • 关键质量属性趋势分析报告
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• 厂房设施、公用设施、设备和仪器维护情况报告 • OOS/OOT、偏差和变更情况报告 • 稳定性数据分析报告 • 汇总结论
• 建议（包括变更、CAPA等相应措施）
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• 确定仅作为信息(FIO)的采集样品终点
• 当没有特定批次数目时,在一个没有固定限度方式解决数据趋势与结果
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数据统计分析方法
• 描述性统计 • 试验设计（DoE） • 控制图（例如）：
◇ 常规控制图（见ISO-8258） ◇ 带警戒限的均值控制图（见ISO-7873）
◇ 验收控制图（见ISO-7966） ◇ 累积控制图（见ISO-7871） ◇ 加权移动平均方法
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一个持续工艺确认计划要素
1. 职能小组角色与职责 2. 取样与检验策略 3. 数据分析方法(如，统计过程控制方法) 4. 验收标准(如适用) 5. 处理超趋数据(OOT)与超标数据(OOS)结果策略 6. 判断哪些工艺变更/趋势需要返回第一阶段,和/或,第二阶
段的机制 7. 持续工艺确认计划重新评价的时间
辨识什么时间出现特定变异原因 • 在某些点几乎影响每个工艺 • 当辨识特定原因并纠正后，降低工艺变异并改进质量
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OOS/OOT趋势策略
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标准上限
批内
批次1 批次2 批次3 批次4 批次5
工艺不处于统计控制之下-特定原因变异
标准下限 按时间展开的全部工艺
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OOS/OOT趋势策略
用于： 有效数据的评估 帮助判断数据显著性
• 过程能力分析
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验收标准（如适用）
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严格受控数据将与预先规 定的验收标准进行比较
或 统计评估以评价工艺趋势
• 建立前瞻的标准,以确保工艺处于受控状态 • “失控”结果应按照质量系统触发行动 • 持续工艺确认辨识措施类型
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持续工艺确认的执行与报告
• 批次选择：之前的经验是批次不得少于连续20批；对于年生产少于 20批的产品，需要回顾所有批次。
• 目前法规要求需要引入统计学工具进行趋势分析。而现在，需要根 据确定了的统计分析模型进行批次选择。如选择了工艺能力分析， 在绝大多数近似正态分布的情况下，样本量需要≥50，方才具有统 计学意义。
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第三部分
老产品的 持续确认方法
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老产品的持续确认方法
老产品可借助商业经验采用持 续工艺确认影响力,而不是试 图启动第一阶段研究
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老产品的持续确认方法
• 评估
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• 工艺性能(例如: 性能能力Ppk)
• 设定工艺性能监测参数
• 确定在持续工艺验证期间,如果有,需要什么额外取样/监测
25℃下的电导率；
• 根据以上条件可以选择工艺能力分析工具；
• CPK为6.72，远超过行业普遍标准1.33，距离合格限有足够的安全距 离，结论是超过合格标准的概率无限趋近于零。
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总结
• 持续工艺确认是加强工艺理解，获取更多的工艺知识的重 要方法；
• 持续工艺确认是在未来生命周期中预测未来变异发生可能 的重要工具，具有风险预测的能力；
持续工艺监测
提供一种手段来确保工艺仍然处于控制状态
持续工艺监测
能对输入进行调整
补偿工艺变异
辨识意外事件或趋势
输入
确保相应输出保 持一致性
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ICH Q10 制药质量体系
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1.5.2建立和维持受控状态
制定并使用用于监控工艺性能和 产品质量的有效监视和控制系统， 质量风险管理在确定监视和控制 以保证工艺的持续适用性和工艺 系统方面非常有用
• 考虑强化取样一个时间段
• 确定方式(统计学来源或非统计学来源)
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EMA指南对老产品的确认方法
• 对已经授权并上市药品没有新要求 • 在ICH-Q8,Q9与Q10中的基本原则都适用 • 在产品生命周期任何时间都可实施风险评估及引入持续
工艺确证 • 老产品可能从历史数据与取得经验中受益 • 原则上是从来没有“太晚”
– 确保日常生产中工艺保持受控状态。
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第二部分
持续工艺确认 流程
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持续工艺确认监测方案的开发
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风险评估
工序能力评估确定
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• 对某一属性而进行的强化取样水平
• 应持续取样时间长度 • 一个更耐用工艺
在风险评估中发生率 排序
工艺统计能力
• 一个潜在失败的发生率 越低，对于工艺整体的 风险就越低
• 持续工艺确认应当按照批准的方案进行，并根据获得的结果形成相 应的报告。
• 采用持续工艺确认的方法支持产品的验证状态，还要考虑当趋势出 现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。
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持续工艺确认的执行与报告
• 产品的基本情况介绍 • 本次确认的背景和目的 • 职责 • 定义/缩略语 • 法规和指南 • 关键工艺参数清单 • 关键质量属性清单 • 批次和统计分析工具的选择 • 物料/组分/再加工材料、中间产品和成品质量趋势分析报告
• 对产品的工艺改进和风险控制贯穿于产品的整个生命周期 中，持续工艺确认提出方向是产品工艺改进和风险控制的 重要方向之一。
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年度产品质量回顾
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• 但是统计分析工具的选择又是同我们数据的实际情况息息相关的， 如选择了工艺能力分析，而数据又符合了正态分布，此时样本量≥9 即具有统计学意义。 35335/333
持续工艺确认的执行与报告
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• 在产品生命周期中，考虑到对于工艺的理解和工艺性能控制水平的 变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整 。如：在趋势分析中出现不良趋势时，我们需要考虑增加样本量以 确定是整体趋势异常或者是个体趋势异常。