阿帕替尼治疗晚期胃癌疗效与血压的相关性研究

阿帕替尼治疗晚期胃癌疗效与血压的相关性研究
朱志刚
DOI ：10.11655/zgywylc2018.06.038
作者单位：030001太原，山西医科大学第一医院药学部胃癌是全球常见的一种恶性肿瘤，而中国患者占全球的
42.6%。

胃癌在中国恶性肿瘤中发病率排第二，病死率排第三。

根据全国肿瘤登记中心统计，近年新增胃癌患者的数量
不断增加［1⁃2］。

目前治疗胃癌的传统方案主要有手术、放疗和化疗，但难以根治，5年生存率低（
仅27.4%）［3］。

靶向治疗具有选择性高，毒副反应小的优点，给患者提供了一个新的选择。

针对血管内皮生长因子受体⁃2（VEGFR⁃2）研制的胃癌靶向药物——
—甲磺酸阿帕替尼对晚期胃癌患者安全有效，使其得到明显的生存获益并且耐受性良好。

阿帕替尼适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃⁃食管结合部腺癌患者，不良反应有高血压、蛋白尿、手足综合征、乏力、腹泻、声音嘶哑等。

研究结果表明阿帕替尼治疗2
周会出现血压升高［4］，且血压升高与疗效有相关性。

为进一步
明确阿帕替尼的不良反应———高血压与其疗效的关系，本研究对2015年1月至2016年12月期间我院54例二线及二线以上治疗方案失败并接受阿帕替治疗的胃癌晚期患者的临床资料进行回顾性分析，阿帕替尼的临床疗效与血压的相关性。

员资料和方法1.1临床资料
利用医院计算机系统（HIS ）
记录山西医科大学第一医院肿瘤科在2015年1月到2016年12月中服用阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H20140105；规格：425mg×7片，2板/盒）
的54例患者，记录其临床资料［包括患者一般情况，如年龄、性别、身高、体质量等，和肿瘤类型、治疗方案、体力状况评分（ECOG ）及既往病史］。

其中男性31例，女性23例；男女比例为1.34∶1，年龄20~89岁，平均（51±12）岁，<45岁的有33例，≥45岁的有21例，患者纳入标准：①患有胃癌并接受阿帕替尼治疗；②年龄≥18岁；③临床分期均为中晚期，根据RECIST 实体瘤的疗效评定标准有可测量的靶病灶，排除靶病灶经过放疗；④血压监测资料较完整。

其中，男性31例，女性23例；<45岁33例，≥45岁的21例；
ECOG 为1的46例，
为2的8例；肿瘤部位在胃底部26例，在胃体部20例，在胃窦部8例；组织分化程度为高分化17
例，中分化23例，低分化14例；既往接受治疗方案为二线38例，二线以上16例；血清甲胎蛋白为正常47例，异常7例；转移部位在肝脏26例，在肺部11例，在淋巴17例。

1.2方法1.2.1
治疗方案：每位患者都在餐后半小时口服阿帕替尼
500mg ·次-1·d -1，每3周为1个疗程。

当在治疗中出现与阿帕替尼相关的Ⅱ度以上的不良反应时，会酌情减少阿帕替尼的用量或者暂停服用。

1.2.2疗效监测：①依据WHO 实体肿瘤评价标准疗效评价［
5］
分为完全缓解（CR ）：目标病灶全部消失；部分缓解（PR ）：以基线最长直径总和为参照，目标病灶最长直径总和缩小至少30%；疾病稳定（SD ）：以治疗开始后最长直径总和的最小值为参照，缩小不到部分缓解的标准，增大不到疾病进展的标
准；和疾病进展（PD ）：以治疗开始后所记录的最长直径总和的最小数值为参照，目标病灶最长直径总和至少增大20%，或出现1个或多个新病灶。

总缓解率（RR ）=CR+PR ，
疾病控组为24%，观察组为28%，经组间比较无明显差异。

即提示，联合应用右美托咪定不会导致术中不良反应的增加，是一种安全有效的麻醉方案。

综上所述，通过本次研究可以发现，右美托咪定应用于全身麻醉患者麻醉之中可以获得理想的镇静效果，并减少各种全身麻醉药物的使用量。

参考文献
［1］高建瓴，
詹英，杨建平，等.右美托咪定辅助全身麻醉患者的镇静及全身麻醉药物的节俭作用［J ］.上海医学，2010，33（6）：525⁃527.
［2］戴双波，
古妙宁，齐娟，等.右美托咪定对高血压患者全身麻醉拔管期RPP 和PRQ 的影响［J ］.临床麻醉学杂志，2014，30（2）：125⁃127.［3］徐文，
谭小云.右美托咪定复合氟比洛芬酯对烧伤患者全身麻醉苏醒期躁动及血液动力学的影响［J ］.中国现代医学杂志，2015，25（30）：86⁃88.
［4］王红仙，
张野，李云，等.右美托咪定对胃癌根治术中瑞芬太尼复合丙泊酚全麻药量及麻醉效果的影响［J ］.安徽医科大学学报，2014，56（1）：88⁃91.
［5］俞玉龙，
周纲，杨伟英，等.右美托咪定注射液用于气管插管全身麻醉围手术期的临床研究［J ］.中国临床药理学杂志，2017，33（4）：319⁃322.［6］施春华.全麻手术中应用右美托咪定对患者药物用量、
应激反应与恢复期的影响［J ］.临床合理用药杂志，2016，9（33）：53⁃55.［7］赵晓春，
佟冬怡，龙波，等.右美托咪定对腹腔镜手术七氟醚用药量的影响［J ］.中国医科大学学报，2014，43（2）：110⁃113.（收稿日期：2018⁃01⁃13）
制率（DCR）=CR+PR+SD。

疗效评价指标包括有效率：服用阿帕替尼开始，无进展生存时间（PFS）：服用阿帕替尼开始，直到患者肿瘤进展、失访或死亡时间为止；总生存时间生存期（OS）：从阿帕替尼治疗开始，到死亡或最后出院时间为止。

②在患者服用阿帕替尼后，住院期间每天定时监测患者血压变化并记录。

中国高血压基层管理指南［6］进行血压水平分类。

1.3统计学处理
应用SPSS20.0统计学软件进行分析，分类资料采用χ2检验。

检验水准为α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果
2.1临床资料：54例患者中，胃癌中期患者35例（65%），晚期患者19例（35%）。

其中18例患者在胃癌治疗前期选择了胃癌根治术（33%）；26例发生了肝转移（48%），转移部位有1~5，中位转移2个。

2.2治疗相关高血压的发生率及药物疗效：全组有14例（26%）患有高血压且服用阿帕替尼前已经使用降压药物治疗的患者。

治疗期间，出现高血压患者有31例（57%），其中1级10例（32%），2级17例（55%），3级4例（13%），没有4级患者。

从治疗开始约10d左右出现血压升高的现象。

2.3治疗相关高血压的发生与疗效的关系：全组患者的治疗有效率为41%（22/54），中位PFS为10.4月，中位OS为31.5月。

血压升高患者和血压正常患者的治疗率分别为52%（16/31）和17%（4/23），差异有统计学意义（P<0.05）。

血压正常和血压升高患者的中位PFS分别为7.1和10.2个月，差异有统计学意义（P<0.05）。

高血压1级、2级、3级患者的有效率分别是30%（3/10）、59%（10/17）、75%（3/4），差异有统计学意义（P<0.05）。

3讨论
胃癌是我国临床上常见的消化道恶性肿瘤，其早期症状不明显，我国胃癌早期发现率低，发现时患者常已经处于中晚期，而且在手术后有很大可能会复发或转移，化疗则是现在常用的治疗方案。

随着胃癌靶向治疗研究的越来越深，抗血管生成成为研究的重点。

目前，抗血管生成的靶向药物主要分为单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂。

靶向药物选择性高，比传统化疗药物治疗后的不良反应少，使患者痛苦减少，顺应性更高。

VEGFR⁃2主要在骨髓内皮细胞和血管内皮细胞表面表达，会使蛋白尿及微血管功能发生障碍而导致的血管硬化和肾毒性［7］，从而引发血压升高的不良反应。

阿帕替尼引起常见的不良反应有高血压、手足皮肤反应、乏力、蛋白尿、出血等，尤其是高血压，发生率有35%左右［7］。

本文研究对象甲磺酸阿帕替尼一种新型的小分子TKI 靶向药物，作用靶点与肿瘤血管生成密切相关，肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的关键环节，也是导致血压升高的原因之一，而血管内皮生长因子（VEGF）及其血管内皮生长因子受体（VEGFR）之间相互作用是调控肿瘤血管生成过程重要的信号通路。

VEGF及VEGFR⁃2特异性结合后会使受体二聚体化，进而细胞内的酪氨酸激酶磷酸化，最终激活下游信号通路；可能正是由于抗VEGF及其受体的原因，导致血管减少一氧化氮的生成或降低了其生物利用度，减弱了一氧化氮的扩血管作用，使血管收缩相对变强。

信号通路激活会使肿瘤微血管数量增多并促进内皮癌细胞增殖。

因此，VEGFR⁃2被认为是肿瘤血管生成的关键因子并成为抗肿瘤治疗的新靶点［5］。

阿帕替尼正是作用于该靶点，它可通过高度选择性竞争细胞内VEGFR⁃2的ATP结合位点，阻断VEGF结合后的信号传导，抑制肿瘤组织新血管生成，最终达到治疗肿瘤的目的；正是因为作用于新靶点，减少肾脏的钠离子外排，进而导致水钠潴留，影响肾脏血管收缩，血容量增加，有可能引起血压升高，会诱发高血压；还可以通过抑制VEGFR⁃2及血管生成相关通路，抑制受体磷酸化及血管新生，从而导致肿瘤细胞凋亡。

但VEGF抑制作用导致血管密度降低，甲状腺功能障碍，压力感受器功能上调，内皮素⁃1通路的激活等因素使患者血压升高。

本文的研究结果以及宋岩等［8］、宋锦添等［9］的研究结果均表明服用该药后引起药源性高血压的患者疗效更佳。

但是，引起患者血压升高还可能包括：晚期肿瘤患者的心理、精神压力增加致交感神经活性亢进、血浆儿茶酚胺浓度增高及小动脉收缩等因素［10］。

本研究中的病例不多，若推测用药后高血压患者是否具有潜在获益以及在临床中是否需要逐渐增加治疗剂量至出现可控制的高血压以达到最大疗效，仍需更大规模的临床试验加以佐证，为临床用药提供参考。

参考文献
［1］陈万青，郑荣寿，张思维，等.2012年中国恶性肿瘤发病和死亡分析［J］.中国肿瘤，2016，25（1）：1⁃8.
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［3］左婷婷，郑荣寿，曾红梅，等.中国胃癌流行病学现状［J］.中国肿瘤临床，2017，55（1）：52⁃58.
［4］秦叔逵，李进.阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识［J］.
临床肿瘤学杂志，2015，21（9）：841⁃847.
［5］董坚.实体肿瘤靶向药物疗效评价标准的现状和展望［J］.中国肿瘤生物治疗杂志，2015，22（4）：413⁃419.
［6］《中国高血压基层管理指南》修订委员会.中国高血压基层管理指南（2014年修订版）［J］.中华健康管理学杂志，2015，30
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［7］王博.阿帕替尼治疗晚期胃癌的临床疗效及预后［D］.郑州：郑州大学，2016.
［8］宋岩，杜春霞，张雯，等.治疗相关高血压与血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗转移性肾细胞癌疗效的关系
［J］.中华肿瘤杂志，2016，38（9）：698⁃702.
［9］宋锦添，陈奕贵，许春伟，等.阿帕替尼治疗53例晚期原发性肝癌的疗效［J］.临床与病理杂志，2017，37（3）：557⁃563.［10］杨柳青，陈映霞，秦叔逵，等.肿瘤抗血管生成药物致高血压的临床观察［J］.临床肿瘤学杂志，2014，20（7）：603⁃607.
（收稿日期：2017⁃12⁃15）。