碳酸锂方法学验证

碳酸锂方法学验证思路
氯化物检查
一、检验方法
取本品0.1 g，依法检查（附录ⅧA），与标准氯化钠溶液7.0 mL制成的对照液比较，不得更浓（0.07%）。

二、方法学验证
1、专属性（验证碳酸锂对方法无干扰）
取碳酸锂标准品（无氯的碳酸锂）3份，每份取样量0.10 g，加10 ml稀硝酸溶解，溶液如不澄清，应滤过；置50 mL纳氏比色管中，分别加入标准氯化钠6.5 mL、7.0 mL、7.5 mL，依法检查，并分别与标准氯化钠6.5 mL、7.0 mL、7.5 mL制成的对照液比较，不得更浓。

比较方法：加碳酸锂的标准氯化钠6.5 mL，与未知碳酸锂的标准氯化钠6.5 mL比较，以此类推，7.0 mL与7.0 mL的比较，7.5 mL与7.5 mL的比较。

结果判定：
（1）首先观察标准氯化钠6.5 mL、7.0 mL、7.5 mL制成的对照液，比浊差别是否明显；
（2）加碳酸锂与未知碳酸锂的同等标准品差别是否明显，若不明显，则碳酸锂对该检测方法无干扰。

备注：对于以上方法，需确认碳酸锂标准品无氯（即碳酸锂中的氯化物为0.00%），有点太理想化，如何确认？？
加样回收试验验证方法的可行性：
加样回收试验：
分别称取样品0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10g，各加入标准氯化钠溶液3.5 ml，依法操作，作为6个供试样品；
分别吸取标准氯化钠溶液3.5 mL和7.0 mL，依法操作，制成0.035%和0.07%的两个标准氯化钠溶液。

6个供试样品与0.035%、0.07%的标准氯化钠溶液比较，应深于前者而浅于后者。

2、标准氯化钠溶液的检测限
取标准氯化钠溶液4.2、5.6、7.0、8.4 mL（按方法取样量的60%、80%、100%、120%）制成对照液，依法检查（附录ⅧA）。

结果判定：标准氯化钠依法检查，比浊可观察到的最低限度。

若60%仍肉眼清晰可见，需进一步降低至50%或更低，直到比浊可观察的最低限度。

3、耐用性
按照以上方法操作，比色的过程中观察，放置5、10、20、30分钟后，比浊情况是否稳定？？（该检测方法生产的产物为AgCl，正常情况下，AgCl的沉淀较稳定，但在比色过程中，请验证该情况。

）
硫酸盐检查
一、检验方法（附录ⅧB）
取本品0.20 g，依法检查（附录ⅧB），与标准硫酸钾溶液2.0 mL制成的对照品液比较，不得更浓（0.1%）。

二、方法学验证
1、专属性（验证碳酸锂对方法无干扰）
取碳酸锂标准品（无硫酸盐的碳酸锂）3份，每份取样量0.20 g，加稀盐酸2 mL，摇匀，置50 mL纳氏比色管中，分别加入标准硫酸钾1.8 mL、2.0 mL、2.2 mL，依法检查，并分别与标准硫酸钾1.8 mL、2.0 mL、2.2 mL制成的对照液比较，不得更浓。

比较方法：加碳酸锂的标准硫酸钾1.8 mL，与未知碳酸锂的标准硫酸钾1.8 mL比较，以此类推，2.0 mL与2.0 mL的比较，2.2 mL与2.2 mL的比较。

结果判定：
（1）首先观察硫酸钾1.8 mL、2.0 mL、2.2 mL制成的对照液，比浊差别是否明显；
（2）加碳酸锂与未知碳酸锂的同等标准品差别是否明显，若不明显，则碳酸锂对该检测方法无干扰。

备注：对于以上方法，需确认碳酸锂标准品无氯（即碳酸锂中的氯化物为0.00%），有点太理想化，如何确认？？
加样回收试验验证方法的可行性：
加样回收试验：
分别称取样品0.10、0.12、0.14、0. 16、0.18、0.20g，各加入标准硫酸钾溶液1.0 ml，依法操作，作为6个供试样品；
分别吸取标准硫酸钾溶液1.0 mL和2.0 mL，依法操作，制成0.05%和0.10%的两个标准硫酸钾溶液。

6个供试样品与0.05%、0.10%的标准硫酸钾溶液比较，应深于前者而浅于后者。

2、标准硫酸钾溶液的检测限
取标准硫酸钾溶液1.2、1.6、2.0、2.4 mL（按方法取样量的60%、80%、100%、120%）制成对照液，依法检查（附录ⅧA）。

结果判定：标准硫酸钾依法检查，比浊可观察到的最低限度。

若60%仍肉眼清晰可见，需进一步降低至50%或更低，直到比浊可观察的最低限度。

3、耐用性
按照以上方法操作，比色的过程中观察，放置5、10、20、30分钟后，比浊情况是否稳定？？（该检测方法生产的产物为BaSO4，正常情况下，BaSO4的沉淀较稳定，但在比色过程中，请验证该情况。

）
铝盐与铁盐
一、检验方法
取本品0.5 g，加水10 mL，滴加盐酸搅拌使溶解，煮沸后，放冷，取溶液5 mL，加氨试液使成碱性，不得发生浑浊。

二、方法学验证
1、专属性
不知如何验证？
2、检测限
准备本品4份，分别取样量为0.5、0.55、0.60、0.65g（按标准取样量的100%、110%、120%、130%），加水10 mL，滴加盐酸搅拌使溶解，煮沸后，放冷，取溶液5 mL，加氨试液使成碱性，不得发生浑浊。

结果判定：取样量增大10~30%，相同检测条件，是否仍不发生浑浊。

若取样量增大到30%仍不发生浑浊，可继续增大到40%或更高，直到发生浑浊的最高限度。

3、耐用性
（1）验证放冷后溶液的稳定性
取本品0.5 g，加水10ml，滴加盐酸搅拌使溶解，煮沸后，放冷，依法制备相同的样品3份，分别放冷2、4、6 h，依法操作，不得发生浑浊。

（2）验证取液5.0ml的耐用性
取本品0.5 g，加水10ml，滴加盐酸搅拌使溶解，煮沸后，放冷，依法制备相同的样品3份，分别取溶液4.5、5、5.5 mL，加氨试液使成碱性，不得发生浑浊。

（3）验证氨试液使成碱性的程度
取本品0.5 g，加水10ml，滴加盐酸搅拌使溶解，煮沸后，放冷，依法制备相同的样品3份，各取溶液5mL，加氨试液使成弱碱性（pH8左右）、中度碱性（pH 10左右）、强碱性（pH 13左右），依法操作，不得发生浑浊。

酸中不溶物
取本品10 g，置烧杯中，加水50 mL，缓缓加盐酸溶液（1-2）70 mL，上覆表面皿，煮沸1 小时，用110℃恒重的垂熔玻璃坩埚滤过，用热水洗涤至无氯化物反应，在110℃干燥1小时，遗留残渣不得过2 mg。

注：现有检测证明，酸中不溶物不合格，待进一步验证。

解决措施：所有的玻璃容器、坩埚等，均洗液浸泡，清洗干净，烘干。

再重复实验，称量时，尽量控制温湿度、风等干扰因素。

验证措施：样品经上述步骤处理，滤液用110℃恒重过的具塞锥形瓶收集（约100 mL），水分烘干，并110℃恒重，称取滤液残渣量。

（滤液量较大，是否有其它的容器收集？？若有其它的容器既能有效收集滤液，且能在110℃恒重）。

备注：方法学验证，不知道如何进行？
钙盐
一、检测方法
参见碳酸锂药典方法。

二、方法学验证
1、专属性
空白试验
2、检测限
不知道如何进行？？
镁盐
一、检测方法
参见碳酸锂药典方法。

二、方法学验证
1、专属性
空白试验。

2、方法的可行性验证
加样回收试验
分别称取样品0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0g，各加入标准硫酸镁溶液0.5 ml，依法操作，作为6个供试样品；
分别吸取标准硫酸镁溶液0.5mL和1.0 mL，依法操作，制成0.0075%和0.015%的两个标准硫酸镁溶液。

6个供试样品与0.0075%、0.015%的标准硫酸镁溶液比较，应深于前者而浅于后者。

3、耐用性
不知道如何进行？？
钾、钠
一、检测方法
参见药典方法，原子吸收分光光度法（标准加入法）。

二、方法学验证
1、专属性
无需验证。

2、检测限
采用标准加入法，对测定方法中的标准氯化钾或氯化钠溶液进行稀释，稀释至吸光度值为0.003（是否该这样做，需进一步验证）。

重金属
一、检测方法
取本品1.0 g，溶于适量盐酸中，加水适量，用稀醋酸或氨试液调节pH值至3~4，加水使成25 ml，依法检查（附录ⅧH第一法），含重金属不得过百万分之二十。

二、方法学验证
1、专属性
Pb盐检查方法已较成熟，专属性较强，是否无需作专属性试验。

2、方法的可行性验证
加样回收试验
分别称取样品0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0g，各加入标准铅溶液1.0 ml，依法操作，作为6个供试样品；
分别吸取标准铅溶液1.0 mL和2.0 mL，依法操作，制成0.001%和0.002%的两个标准铅溶液。

6个供试样品与0.001%、0.002%的标准铅溶液比较，应深于前者而浅于后者。

砷盐
一、检测方法
取本品1.0 g，加水22 mL与盐酸5 mL，依法检查（附录ⅧJ），应符合规定（0.0002%）。

二、方法学验证
1、专属性
砷盐检查方法已较成熟，专属性较强，是否无需作专属性试验。

2、方法的可行性验证
加样回收试验
分别称取样品0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0g，各加入标准硫酸钾溶液1.0 ml，依法操作，作为6个供试样品；
分别吸取标准砷溶液1.0 mL和2.0 mL，依法操作，制成0.0001%和0.0002%的两个标准砷溶液。

6个供试样品与0.0001%、0.0002%的标准砷斑比较，应深于前者而浅于后者。

【含量测定】
一、检测方法
取本品1.0±0.001 g，加水50ml，精密加硫酸滴定液（0.5mol/L）50ml，缓缓煮沸使二氧化碳除尽，冷却，加酚酞指示液，用氢氧化钠滴定液（1 mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。

二、方法学验证
1、专属性
酸碱滴定的专属性，是否无需验证？
2、精密度/重复性
取碳酸锂标准品6份，每份1.0±0.001 g，精密称定，照【含量测定】项检测，计算每份样品的含量。

6个样本的RSD值≤0.2%。

3、准确度
精密称定碳酸锂样品0.5±0.0005 g，共6份，分别加入0.3±0.0003（双样）、0.5±0.0005（双样）、0.7±0.0007（双样）碳酸锂标准品，依法检测，计算含量及加样回收率。

加样回收率方法说明：
用已知纯度的标准品做加样回收率测定，即取已准确测定含量P(present)的供试样品，再加入被测成分的对照品已知量A(added)，混合物做为测定液，依法测定，其测定值为M(measured)。

计算公式为：回收率％＝（M－P/A）×100％
判断标准：以测定原料精制品（含量>99.5%）的回收率（测定值与理论值的比值）计算，应在99.7%～100.3%之间（n＝6，RSD≤0.1%）；
4、滴定终点确定的依据
（1）滴定曲线的绘制：
对8份不同重量的供试品进行滴定，滴定终点消耗的滴定液体积应为所用滴定管体积的20、30、40、50、60、70、80、90%。

（2）指示剂法确定终点，应用电位法校准终点颜色，提供指示剂颜色与电位变化情况的对比结果；
5、耐用性
（1）煮沸时间
取本品1.0±0.001 g，共3份，加水50ml，精密加硫酸滴定液（0.5mol/L）50ml，缓缓煮沸使二氧化碳除尽，煮沸15、30、45 min。

依法检测，含量检测结果应无较大差异。

RSD值≤0.2%。

（2）放冷后，溶液的稳定性考察
取本品1.0±0.001 g，共3份，加水50ml，精密加硫酸滴定液（0.5mol/L）50ml，缓缓煮沸使二氧化碳除尽，分别放冷2、4、6 h，依法操作，含量检测结果应无较大差异。

RSD值≤0.2%。

备注：耐用性还可变化取样量±10%。