单羰基姜黄素衍生物的合成_晶体结构_体外抗菌及抗肿瘤活性研究
姜黄素的生理功能及其在水产配合饲料中的应用
姜黄素的生理功能及其在水产配合饲料中的应用关燕云;解文丽;艾春香【摘要】Curcumin is one of the major bioactive ingredients in plants of Curcuma longa L.,and it has many physio-logical functions,such as anti-oxidant,anti-tumor,anti-inflammatory,anti-bacteria,regulated immunity,and so on.This paper reviewed the physiological function of curcumin and its application in aquatic feed.%姜黄素是姜黄属植物中的主要活性成分，具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抑菌及免疫调节等多方面的生理作用。
本文综述了姜黄素的生理功能及其在水产配合饲料中的应用。
【期刊名称】《中国饲料》【年(卷),期】2015(000)016【总页数】5页(P11-15)【关键词】姜黄素;抗肿瘤;抗氧化;水产配合饲料【作者】关燕云;解文丽;艾春香【作者单位】厦门大学海洋与地球学院，福建厦门 361102;厦门大学海洋与地球学院，福建厦门 361102;厦门大学海洋与地球学院，福建厦门 361102【正文语种】中文【中图分类】S963姜黄素是姜黄发挥药理作用的主要成分，具有抗氧化、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗菌及免疫调节等生理和药理作用，是一种多效的天然活性物质。
姜黄素色泽稳定、毒性小，被认为是最具开发价值的天然食用色素之一。
本文简要综述了姜黄素的理化性质、生理活性及其在水产饲料中的应用。
1 姜黄素的结构特征及理化性质姜黄素，别名姜黄色素，广泛存在于多年生植物姜科（Zingiberaceae）姜黄属（Curcuma）中姜黄（Curcuma longa L.）、莪术（Curcuma zedoaria C）、郁金（Curcuma rcenyujin C L）等的根茎中，是一类略带酸性的天然线性二芳基庚酮类化合物。
姜黄素药理活性的研究进展
姜黄素药理活性的研究进展关键词：姜黄素 活性姜黄素(curcumin ，二阿魏酰基甲烷) 是从姜科姜黄属植物姜黄、莪术、郁金等的块根或根茎中提取精制得到的一种酚类色素，是一种天然的食品添加剂，是姜黄发挥作用的主要活性成分。
姜黄素可溶于甲醇、乙醇、碱、醋酸、丙酮和氯仿等有机溶剂，微溶于苯和乙醚，不溶于水，是一种光敏性很强的物质, 需避光保存。
其分子式为C 21H 20O 6, 结构见图1 。
图1 姜黄素结构式近年的研究表明，姜黄素在抗肿瘤、抗炎、抗氧化、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗HIV 、抗菌等方面有很好的药理作用, 而且姜黄素毒性低, 具有良好的临床应用潜力。
本文就姜黄素主要作用的研究进展作一综述。
1．抗肿瘤作用1985年印度的Kuttan 等[1]首次提出姜黄和姜黄素具有抗肿瘤作用的可能性。
自此以后, 众多学者对姜黄素抗肿瘤作用及其机制做了大量的研究, 证实了姜黄素可以抑制多种肿瘤细胞系的生长。
美国国立肿瘤研究所已经将姜黄素列为第3 代癌化学预防药物，且已进入临床试验阶段[2]。
1．1 抗肝癌的作用实验证实姜黄素具有体外抑制肝癌细胞的作用，孙军[3]通过姜黄素作用于人肝癌细胞株BEL- 7402 的实验研究证实，姜黄素可通过蛋白酶体途径减少人肝癌细胞HIF- 1α蛋白的表达。
并且有学者根据姜黄素的药理特性及各种剂型的药代动力学特点，提出将较大剂量姜黄素与碘化油混合进行肝脏肿瘤的介入治疗[4]。
厉红元等[5]报道了姜黄素可抑制肝癌细胞QGY 的生长。
其抑瘤率与药物浓度和作用时间呈依赖关系。
72h 的中效浓度（IC50）为49.50μmol/L ，流式细胞仪分析证实姜黄素能使QGY 细胞聚积在S 期，电镜观察发现姜黄素可导致细胞变性，坏死，诱导细胞凋亡。
Chen 等[6]发现它可以抑制某些与入侵相关的基因的表达，包括基质金属蛋白酶14 (MMP14)，神经元细胞结合分子，以及整合素Alpha 6 和Alpha 4；且可在mRNA 和蛋白水平上降低MMP14 的表达和MMP12 的活性。
姜黄素金属配合物的合成及其在医药领域的应用研究进展
Hans Journal of Medicinal Chemistry 药物化学, 2020, 8(1), 1-6Published Online February 2020 in Hans. /journal/hjmcehttps:///10.12677/hjmce.2020.81001Recent Research Progress on the Synthesis of Curcumin-Based Metal Complexes andTheir Applications in Medical FieldQiuru Chen, Yaxing Guo, Shan Jiang, Qingye Lin, Weiming Sun*School of Pharmacy, Fujian Medical University, Fuzhou FujianReceived: Nov. 16th, 2019; accepted: Dec. 4th, 2019; published: Dec. 11th, 2019AbstractCurcumin, as a natural polyphenolic substance, is widely distributed in the curcuma. Curcumin can be stabilized by the combination of its enol isomer with various metal ions to enhance its original biological activity. The curcumin-based metal complexes have great application potential in med-ical treatment. In this paper, the recent research progress on the synthesis of curcumin-based metal complexes and their applications in medical field has been reviewed to provide useful ref-erence for future relevant researches.KeywordsCurcumin, Metal Complexes, Synthetic Method, Application姜黄素金属配合物的合成及其在医药领域的应用研究进展陈秋如，郭亚星，江珊，林清叶，孙伟明*福建医科大学药学院，福建福州收稿日期：2019年11月16日；录用日期：2019年12月4日；发布日期：2019年12月11日摘要姜黄素是一种广泛分布在姜黄属植物中的天然多酚类物质，因其可以通过烯醇式异构体与金属离子结合*通讯作者。
姜黄素的药理作用研究进展
亚硝酸盐含量．结果显示，姜黄素抑制巨噬细胞释放一氧化氨 Ｉｃｓｏ为６ ｍｍｏｌ／１．，一氧化氮合成酶ｍＲＮＡ和蛋白质含量降 低。提示姜黄素能抑制诱导型一氧化氮的产生，具有清除过氧 亚硝基阴离子的作用。Ｊｏｅ等”１发现，用台姜黄索的培养液培养 大鼠腹腔巨噬细胞，１０ ｍｍｏｌ／Ｌ就能完全抑制巨噬细胞产生超 氧阴离子、过氧化氢和亚硝酸｝饲料中添加姜黄索喂养８周，继 续ｉｇ ２周后取腹腔巨臌细胞体外培养并测定超氧腭离子，过氧 化氢和亚硝酸含量，结果显示，与对照组比较．给药组腹腔巨噬 细胞释放ＲＯＳ减少。 １．３对氧化损伤ＤＮＡ的保护作用：Ｓｈａｌｉｎｉ等研究证实姜 黄素水提液１００ ｐｇ，Ｌ具有保护ＤＮＡ免受过氧化损伤的作 用．抑制率达到８０％。Ｓｈｉｎ等“。。研究发现ＮＩＨ３Ｔ３细胞用乙 酸肉豆蔻沸波醇处理３０ ｒａｉｎ后黄嗓呤氧化酶活性升高１．８ 倍ｆ黄嘌呤氧化酶催化反应生成ＲＯＳ，进而氧化脂质和核苷 酸，使脱氧鸟苷酸转变为８一羟基脱氧鸟苷酸ｔ引起基因突变 产生致癌作用；与单独给予诱变剂组比较ｔ同时给予２ ｍｍｏｌ／Ｌ姜黄素和诱变荆的黄嘌呤氧化酶活性降低２２．７“。 另报道．诱变剂乙酸肉豆蔻沸波醇体外处理鼠成纤维细胞 后，能使鼠成纤维细胞ＤＮＡ中８一羟基脱氧鸟苷酸含量升 高．而姜黄素能抑制此过程，说明姜黄素具有抗氧化和抗诱 变的作用。Ｒａｊａｋｕｍａｒ等报道，７５ ｍｍｏｌ／Ｌ姜黄索能抑制黄 嘌呤氧化酶系统产生的超氧阴离子。 １．４抗自由基作用：姜黄素及其结构类似物通过抗过氧化 脂质达到保护生物膜的作用，而其抗过氧化脂质的主要机制 是清除自由基。有研究报道，酚羟基有很强的去除自由基的 能力，这种能力在甲氧基的存在下显得越发明显，而姜黄索 的分子结构正好符合这种特性，因此具有较强的清除自由基 的能力。Ｂｏｎｔｅ等［２”通过氧嘌岭／黄嘌呤氧化酶（ＨＸ／Ｘｏ）和 硝基四唑蓝（ＮＢＴ）还原局部产生超氧化物引起人角质化细 胞发生应激反应研究姜黄素对角质化细胞的保护作用． ＭＴＴ实验观察到ＨＸ／ＸＯ引起人角质化细胞严重损伤， ４９％的细胞死亡，给予姜黄素０．３２５、１．２５、５＃ｇ／ｍｌ，可使细 胞的存活率分别增加１３％、１ ８％、２２％，且无细胞毒作用｝还 发现姜黄紊类化合物可抑制ＮＢＴ的还原，１．２５、５ ｐｇ／ｍＬ下 抑制率高达８７％，０．３２５ ｇｇ／ｍＬ抑制率为７５％。提示姜黄紊 类化合物通过抑制ＮＢＴ的还原，减少超氧化物的形成，降低 过氧化氢浓度而对人角化细胞起到保护作用。Ｍａｎｉｋａｎｄａｎ 等ｏ”研究报道姜黄索对异丙肾上腺素引起的大鼠心肌缺血 的保护作用，造成心肌缺血前或后３０
天然姜黄素的纯化和分子与晶体结构研究(2)
以后，姜黄素和类姜黄素的结构表征及合成方面的报道 陆续出现［３，４］。国内外有关姜黄的研究一直十分活跃，研 究内容主要涉及姜黄药用活性成分及有效成分的提取、 分离、分析、检测和结构鉴定，姜黄素及其衍生物的 化学反应及药用功能研究等［ ５ ～７ ］ 。研究资料表明［ ８ ］ ，不 同产地的姜黄一般具有不同的化学成分及组成；那么， 从不同产地的姜黄中提取出的姜黄素是否有同样的分子 与晶体结构？本文的工作证实，分子与晶体结构基本相 同，但是结构数据有些差异。国内外对于天然姜黄素 分子与晶体结构的研究报道较少［ ９ ， １ ０ ］ ，因此本文在天然 姜黄素的纯化、谱学表征和分子与晶体测定方面的工作
Ｃ２１ Ｈ ２０ Ｏ６ ３６８．３７ ２９３（２） Ｋ ０．０７１０７３ｎｍ Ｍｏｎｏｃｌｉｎｉｃ， Ｐ２／ｎ ａ ＝ １．２６９５（３） ｎｍ α＝ ９０° ｂ ＝ ０．７２０７５（１６） ｎｍ β＝ ９５．０９８（４）° ｃ ＝ １．９９６０（４） ｎｍ γ＝ ９０° １．８１９１（７）ｎｍ３
（１．Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｉｎｎｅｒ Ｍｏｎｇｏｌｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｈｏｈｈｏｔ ０１００６２， Ｃｈｉｎａ； ２．Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｉｎｎｅｒ Ｍｏｎｇｏｌｉａ Ｎｏｒｍａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｈｏｈｈｏｔ ０１００２２， Ｃｈｉｎａ；
ＦＴＩＲ 光谱在 Ｎｉｃｏｌｅｔ ＦＴ－ＩＲ 光谱仪上测定，ＫＢｒ 压 片；ＵＶ－Ｖｉｓ 光谱在 Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＶ－３１０１ 光谱仪上记录； １ＨＮＭＲ 和 １３ＣＮＭＲ 光谱在 ＪＥＯ－ＪＮＭ－ＡＬ－３００ＦＴＮＭＲ 仪上 测定，ＴＭＳ 作内标，ＣＤＣｌ３ 作溶剂；ＭＳ 谱在 Ｆｉｎｎｉｇａｎ－ Ｐｌｏａｒｉｓ Ｑ－ＭＳ 质谱仪上记录；利用 ＳＧＷ Ｘ－４ 型熔点仪测 定天然姜黄素的熔点。 １．２ 姜黄素的提取、纯化及谱学表征数据
姜黄素抗肿瘤作用的研究进展
姜黄素抗肿瘤作用的研究进展
郑加荔;言君凯;蔡美琴
【期刊名称】《中华临床营养杂志》
【年(卷),期】2009(017)004
【摘要】姜黄素是一类无毒副作用、安全多效的天然活性物质,具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡的作用.其抗肿瘤机制主要有:在基因水平上抑制真核转录
因子核因子-κB活化、调控癌基因蛋白和凋亡调控蛋白;在细胞水平上诱导细胞周
期停滞、诱导细胞凋亡;在组织水平上抑制肿瘤血管生成等.目前的研究已经发现姜
黄素可预防和拮抗消化道肿瘤,抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖,此外,姜黄素对鼻咽癌、肺腺癌、前列腺癌等多种肿瘤的治疗作用也有报道.本文就姜黄素在抗肿瘤作用的
研究进展进行综述.%cancer,and prostatic cancer has been reported.
【总页数】6页(P251-256)
【作者】郑加荔;言君凯;蔡美琴
【作者单位】200025,上海交通大学医学院营养系;200025,上海交通大学医学院营养系;200025,上海交通大学医学院营养系
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1+9
【相关文献】
1.浅论对姜黄素抗肿瘤作用的研究进展
2.姜黄素抗肿瘤作用机制的研究进展
3.姜黄素抗肿瘤作用的研究进展
4.姜黄素抗肿瘤作用的研究进展
5.姜黄素通过调控细胞凋亡相关信号通路发挥抗肿瘤作用的研究进展
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姜黄素类似物体外抗氧化活性研究
２ 结果
通过 检测小 鼠肝 脏脂 质过 氧化 物和抗 氧化 酶活
常 用试 剂均 为 国产 分析 纯 。 １２ 方 法 ． （ ） 鼠匀浆 的制 备 Ｊ正 常小 鼠颈椎 １小 ： 脱 臼处死 ， 速 取 其 肝 脏 ， 冰冷 的 生 理 盐 水 中清 迅 于
洗， 剔除脂 肪组 织 ， 吸干水 分 ， 重 ， 称 加适量 生理 盐水
用玻璃研磨器研磨 ， 制成 １％的匀浆 。（ ） ０ ２ 检测方 法 ： ５ｍ 的离 心 管 中加 入 １％ 的匀 浆 ４ ０ ， 在 ｌ ０ ０ ５
１１ 材 料 ．
健 康 ＩＲ 小 鼠 ， Ｃ 由浙 江 省 药 品检 验 所
３ 讨 论
实 验动 物 中心提供 ， 洁级 ， 雄兼 备 。ＭＤ Ｓ Ｄ、 清 雌 Ａ、Ｏ 蛋 白试 剂盒购 自南京 建 成 生 物 工 程有 限公 司 ， 他 其
・
细胞膜 脂质 过氧 化被认 为是 细胞 内最 主要 的氧 化 损伤 。ＭＤ Ａ是细胞 膜脂 质过 氧化 的终 产物之 一 ，
性 的方法 来评 价姜 黄素类 似物 的抗 氧化 活性 。实验 结果 显示 （ 见表 １ ， ） 姜黄 素 和 Ｖ ｃ的 ＭＤ Ａ生成 量 分
图 １ 姜黄素的化 学结构式
别 为 （０３ １±１ ２９ 和 （ ．２２±１４ ） 化 合 物 １ ．４ ．２ ） ８ ６６ ．２ ，
Ａ具 有较 好 的抑制 活 性 ， ＭＤ 其 Ａ生 成 量 为 （ ．９ ３ ９ ８ ３
姜黄素药学研究进展
姜黄 素 （ｕ ｃ ｍｉ ，Ｃ ｃ ｒｕ ｎ ＵＲ）是一种 多 酚 化 合 物 ，多 产 于 日本 、 印度 、 中 国等 热 带 和亚 热 带 国 家 。
它 在 自然 界 中有多种 不 同结构 ，主要 是 由姜 黄 Ｉ（ ７ ） 约 ７ 、姜 黄 Ｉ 约 １ ） Ｉ（ ３ 、姜 黄 ＩＩ（ ７ ）组 Ｉ 约
究 中 ，用 ＭＴ Ｔ法 测定 不 同时间 点 Ｃ ＵＲ对 ２ ３细胞 的细 胞毒性 ，随 Ｃ ９ ＵＲ浓 度 的增加 ，细 胞存 活率 逐渐
下 降 ，呈 明显 的量 效关 系 ；且 给药 时 间越长 ，细胞 的生 长抑 制率 也 越大 ，呈 时 间依 赖 性 ，提示 Ｃ ＵＲ对
２ ３细胞具 有 时间和 剂量依 赖关 系 的细胞毒 性作 用 。实 验 结果 表 明 Ｃ ９ ＵＲ 的细胞 毒 性 是 由超 氧 化 物 的 阴 离 子 的增加造 成 的 。王 牧等 ［ １ 进行 了 Ｃ Ｋ－ Ｃ ８实验后 用 ＡＦ 探测 细胞 ，测定 Ｃ Ｍ ＵＲ对 肝癌 Ｈｅ Ｇ ｐ ２细胞 生 长增 殖 的影 响 。实验 结果 表 明 ，Ｃ ＵＲ可 明显抑 制 肝癌 Ｈｅ Ｇ ｐ ２细胞 的 生长 ，细 胞存 活 率 与 Ｃ ＵＲ 的作
法 测量 其在 甲醇 中 的最 大 吸 收波 长 为 ４ ０ ｍ，在丙 酮 中为 ４ ５ ４ ０ ｍ。其 熔 点 是 １ ３ ，分 子 量 为 ３ｎ １～ ２ｎ ８℃ ３ ８ ３ ｇ ｍｏ ，生 物半 衰期约 为 １ ４ ｈｔ。Ｃ ６ ．７ ／ ｌ ． ５Ｉ ］ ＵＲ在 强碱性 水溶 液 中稳定 性增 加 ，在 强酸 性 环境 中降解 极 度 缓慢 ，其 主要代 谢产 物 四氢大麻 酚在 中性 和碱 性环境 中 比较稳 定 ，但仍 有抗 氧化 活性嘲 。
ｄ ｉ １ ． ９ ９ ｊ ｉｓ ． ６ ３ １ ０ （ ｏ ： ０ ３ ６ ／．ｓ ｎ １ ７ — ４ ９ Ｒ） ． ０ ２ ０ ． ３ ２ １． ７０ ５
姜黄素药理作用研究进展2010
文 献 综 述
通 过体内 外实 验发现 姜
黄素通过上调 p53 的 表达 , 引 起肿瘤 细胞 的凋亡 级联 反 应。 B c1-2 家族蛋白是在细胞凋亡 过程中起关键性作用的 一类蛋 白质。 R adhakr ishna等
[ 3]
在研究姜黄素诱导肺癌细 胞凋亡的
机制中发现 , 姜黄素可使抗凋亡蛋白 bcl2 、bc l X ( L ) 下调。 姜黄素具有抗肿 瘤侵袭 和转移 的作用 。 Chen HW 等 [ 4] 观察姜黄素对肺癌 细胞株 CL I -5 的作用 , 结 果表 明其在 1~ 20 m o l/L 浓度范围内剂 量依赖性 抑制 肿瘤细 胞迁 移 , 该作 用是和其增加 D naJ类热休克蛋白 40 家族 HL J1 的表 达密切 相关的。整合素是由 细胞的凋亡。吴氏等 制
和 CTGF
的表达随着时间的推移都显著下调 , 表明姜 黄素对单 侧输尿 管梗阻所导致的肾间 质纤维 化具有 明显的 抑制作 用。在 3, 7 , 14 天 末各 点上姜 黄素 组跟模 型组 比较 , TGF- 1、CTG F 和 肾脏病理损伤都有显著降低 , 说明同一时间 点姜黄素 也有抑 制肾间质纤维化的作用 [ 21] 。 5 抗动脉 粥样硬化作用 脂质 ( 尤其 是富含胆固 醇的 LDL ) 沉积 是动脉 粥样 硬化 ( atherosc leros is, A S) 病变 发生、 发 展的 重要 环节 之一。 姜黄 素能显著降低 AS 兔 血浆 TC、 TG、LDL-C; 升高 血浆 HDL-C。 其降脂的可能机制 为 : 影响 脂蛋白 相关 代谢酶 的活 性、 改善 载脂蛋 白 含 量、 促 进 胆 囊 对 胆 固 醇 的 排 泄 [ 22] 。 Yuan HY 等 [ 23] 研究发现在 血管平 滑肌 细胞 中 , 姜黄 素能 通过 抑 制固 醇调节元件结 合蛋白 -1 ( stero l regu la to ry e lement b inding pro tein -1, SR EBP-1) 核转位增加小凹蛋白 -1 的表达 , 从而 阻止氧 化修饰型 LDL 引起的胆固醇积聚 。 A S 被是一个慢 性 炎性 过 程 , 炎症 反 应贯 穿 于 A S 的 发 生、 发展及 斑块破裂与血栓形成的始终。黏 附分子的 表达与 A S 的发生发展 密切 相关。 丁氏 等 [ 24] 研 究发 现 姜黄 素能 降 低 A S 大鼠主动脉内膜 /中膜厚 度比 值、 斑块面 积、 主动 脉黏 附分子 ICAM-1mRNA 表 达量 , 从 而 有效 地抑 制 黏附 分子 表 达 , 抑制单核细胞浸润和免疫黏附 , 预防 A S 的发生。 血红素 氧合酶 -1( he m e oxyg enase -1 , HO-1 ) 是 血 红素 代 谢的 起始 酶 和限速酶 , 它与机体的应 激、 抗 炎性损 伤有 关 , 是防止 A S 和 血管成形术后再 狭窄的 重要 内源性 保护 因子。姜 黄素 能呈 剂量依赖性方式诱导 体外 培养的 大鼠 主动 脉平滑 肌细 胞表 达 HO-1 蛋白 , 当姜黄素 浓度达 20 mo l/L 时 , 诱导 HO-1 蛋 白表达效果基本达峰 值 , 此后 HO-1 表达量 不再随 姜黄 素浓 度增加而明显升高 [ 25] 。 6 其它作 用 20 世纪 90 年代 , 体 外研 究发 现姜 黄素 有抗 H I V 活 性。 近年研究 认 为 姜 黄 素 可 抑 制 H I V 复 制, 具 有 抗 H I V-1 和 HI V-2 活性。临床已 将姜 黄素 用于 艾滋 病患 者 的试 验性 治 疗。姜黄素具有抑制 H I V 整合酶和 蛋白酶、 HI V 长 末端 ( 基 因 ) 重复序列 活性、 HI V 组 蛋白 和反 式作 用因 子 T at 的 乙酰 化以及显著降低 H IV 基 因表达的 作用。另 外姜黄 素还 可下 调 HI V 相关细胞因 子的表 达 , 抑制 H I V 患者 B 细胞 淋 巴瘤 的增殖 [ 26] 。 K urup 等 [ 27] 研究发现姜黄 素能降低 乳胶致 敏大 鼠的 T h2 型免疫反应 , 显著减少嗜曙红细胞 增多和抗 原递呈 细胞共刺激分子 ( CD 80, CD 86 和 OX40L ) 、 MM P-9 、 鸟氨 酸转 氨酶、 胸腺基质淋巴细 胞生 成素的 表达 , 对 于变态 反应 疾病 具有潜在的治疗价值。在阿尔茨海 默症动物实 验中发现 , 姜 黄素可减少 AD 病程中蛋白淀粉 样变性 , 成为有 希望治 疗或 预防阿尔茨海默症的药物 [ 28] 。此外 , 姜黄 素还具 有抗真 菌、
姜黄素的化学成分分析及药理作用研究进展
特产研究Special Wild Economic Animal and Plant Research169DOI：10.16720/ki.tcyj.2023.055姜黄素的化学成分分析及药理作用研究进展聂思垚1，聂会军2，程兰3，姜威1※（1. 佳木斯大学附属第一医院，黑龙江 佳木斯 154000；2. 黑龙江省银川乡卫生院，黑龙江 佳木斯 156433； 3. 佳木斯大学，黑龙江 佳木斯 154000）摘要：姜黄素是一种从姜黄根茎中提取的多酚类物质，常用作食品着色剂。
姜黄素是目前研究的热点药物之一，具有广阔的应用前景。
国内外对其药理作用进行了研究，表明姜黄素具有广泛的药理作用，例如抗菌、抗氧化、抗凋亡、抗肿瘤和抗转移活性等。
相关研究证明，姜黄素可能在幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染中起到保护胃损伤的作用。
本文通过对体外早期细胞培养、动物研究和几项临床前试验的研究发现，姜黄素对包括癌症、胃部疾病和心脑血管疾病在内的各种疾病有治疗作用。
本文阐述了姜黄素的抗菌作用，抗癌和抗氧化作用并详细介绍了一些关键的信号和效应分子。
姜黄素在多种疾病发生发展中的作用及机制，将为多种疾病的预防和治疗提供新的思路，对多种疾病的诊断及防治有着重要意义。
关键词：姜黄素；幽门螺杆菌；抗菌作用；抗氧化；抗癌作用中图分类号：R284.2文献标识码：A文章编号：1001-4721（2023）02-0169-06NIE Siyao1, NIE Huijun2, CHENG Lan3, JIANG Wei1※(1. The First Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154000, China; 2. Yinchuan Township Health Center，Jiamusi156433, China; 3. Jiamusi University, Jiamusi 154000, China)Absrtact: Curcumin is a polyphenol substance extracted from the rhizome of Curcuma longa, commonly used as the food colorant. Curcumin is one of the hot drugs in the current research and has a broad application prospect. Its pharmacological effects have been extensively studied at home and abroad. Studies have shown that curcumin has a wide range of beneficial effects, such as antibacterial, antioxidant, anti apoptosis, anti-tumor and anti metastasis activities. These pleiotropic elucidations have led many studies to prove that curcumin may play a protective role in gastric injury in Helicobacter pylori infection. In this review, we discussed the chemical constituents and pharmacological effects of curcumin. Through the research on early cell culture in vitro, animal research and several preclinical trials, curcumin has potential therapeutic value for various diseases, including cancer, gastric diseases, cardio cerebrovascular diseases. In this paper, the antibacterial effect of curcumin is described, and the anticancer, antioxidant effects of curcumin, as well as some key signaling and effector molecules are introduced in detail. Finally, we conclude that the role and mechanism of curcumin in the occurrence and development of many diseases will provide new ideas for the prevention and treatment of many diseases, and have important significance for the diagnosis and prevention of many diseases. Keywords: curcumin; Helicobacter pylori; antibacterial effect; anti oxidation; anticancer effect姜黄素，是姜黄根茎的天然酚类活性成分，是从姜 黄根茎中提取的主要酚类物质。
姜黄的化学成分及药理活性研究进展
文章编号:1008-9926(2001)02-0095-03 中图分类号:R962 文献标识码:A姜黄的化学成分及药理活性研究进展韩 婷①,宓鹤鸣(中国人民解放军第二军医大学药学院,药物分析教研室 上海 200433)摘 要:姜黄为常用中药,其主要生物活性成分为姜黄素类和挥发油。
前者具有降血脂、抗凝、抗氧化、利胆、抗癌等作用;而后者主要起抗炎、抗菌以及止咳作用。
姜黄素类通过诱导恶性肿瘤细胞分化、诱导肿瘤细胞凋亡及对肿瘤生长各期的抑制效应来发挥其抗癌作用,目前临床应用十分广泛。
本文就姜黄中主要成分姜黄素及其抗肿瘤药理实验和作用机理等研究进展作一综述,为对姜黄作进一步的现代研究和临床应用提供依据。
关键词:姜黄;姜黄素;药理活性;细胞凋亡 姜黄为常用传统中药,收载于历版《中华人民共和国药典》。
本品来源于姜科姜黄属植物姜黄(Curcuma longa L.)的干燥根茎,具有破血行气、通经止痛的功能,传统中医用于胸胁刺痛,闭经,■瘕,风湿肩臂疼痛,跌打肿痛[1]。
姜科姜黄属植物约60余种,分布较广,盛产于东南亚和澳大利亚北部。
我国有16种,主要分布在东南至西南部。
“姜黄”之名,始载于《唐本草》,后在宋代唐慎微的《本草图经》、明代李时珍的著作及清代吴其浚的《植物名实图考》等中国古代医药学著作中都有记载。
姜黄属植物主要包含挥发油和姜黄素类,后者为二苯基庚烃类,有酚性与非酚性之分。
其中,姜黄素(Curcumin )是中药姜黄的主要成分,有重要的经济价值和广泛的药理作用,如抗氧化、抗炎、抗动脉粥样硬化、降血脂等。
近年来,研究发现姜黄素能抑制HI V —1整合酶活性而用于艾滋病的临床试验[2]。
此外,抗癌是姜黄素的主要药理活性之一,其抑制肿瘤的作用已在许多动物实验中得到反复证实,其具体抗癌机制已成为近期研究热点。
1 姜黄的化学成分姜黄的化学成分主要为姜黄素类及挥发油两大类,此外尚有糖类、甾醇等[3],分述如下:1.1 姜黄素类 主要有姜黄素(Curcumin )、去甲氧基姜黄素(demethoxycurcumin )及双去甲氧基姜黄素(bisdemethoxycurcu -min )。
姜黄素及其衍生物抗菌抗炎作用研究进展
姜黄素及其衍生物抗菌抗炎作用研究进展姜黄素及其衍生物抗菌抗炎作用研究进展本文关键词：姜黄，衍生物，研究进展，抗菌，抗炎姜黄素及其衍生物抗菌抗炎作用研究进展本文简介：近年来随着抗生素的不合理使用，出现了越来越多的耐药菌，多重耐药菌已成临床感染性疾病治疗的难题，尤其是对于儿童患者。
研发新型抗菌药物阻止耐药菌的产生及传播已迫在眉睫。
姜黄及其多酚类化合物姜黄素具有广谱抗菌抗炎作用，近年来受到广泛关注。
研究证实，姜黄素及其衍生物对细菌的生长繁殖有抑制作用，并能通过与体内姜黄素及其衍生物抗菌抗炎作用研究进展本文内容：近年来随着抗生素的不合理使用，出现了越来越多的耐药菌，多重耐药菌已成临床感染性疾病治疗的难题，尤其是对于儿童患者。
研发新型抗菌药物阻止耐药菌的产生及传播已迫在眉睫。
姜黄及其多酚类化合物姜黄素具有广谱抗菌抗炎作用，近年来受到广泛关注。
研究证实，姜黄素及其衍生物对细菌的生长繁殖有抑制作用，并能通过与体内不同分子靶标相互作用在细菌介导的感染性疾病中发挥重要作用[1].1 姜黄素及其衍生物姜黄素是从姜科植物根茎中提取出来的一种黄色色素，是具有多种生物学活性的多酚类化合物。
自1910年首次从姜黄根茎中分离提取出其活性成分后，许多研究者对其广泛的药理作用进行了深入的研究。
姜黄在古亚洲被用作香料、食用色素、食品保存剂及传统药物已有上百年的历史。
数十年前有学者指出，姜黄素及其衍生物具有抗菌活性，近期研究发现其还有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒等作用[2-4].有研究报道，即使姜黄素摄入达到12 g/d的高浓度对人体几乎无副作用[5].但姜黄素水溶性差，组织生物利用度低[6], 近年来通过在基本结构上改变部分侧链合成衍生物，再与纳米粒子结合制成纳米颗粒，或通过不同方式给药以克服这些缺陷，同时增强其抗菌抗炎活性[7-8].2 姜黄素及其衍生物的抗菌作用姜黄素可以抑制链球菌属、葡萄球菌属、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌等细菌的生长，抑制细菌生物膜形成，增加机体对细菌的清除能力，并能通过减少炎症细胞聚集、细胞因子过度表达及增加活性氧清除能力减少机体损伤，经常被用于细菌性疾病的治疗[9-10].姜黄素及其衍生物可以通过多种机制抑制细菌生长。
姜黄素衍生物的合成及抑菌活性研究
姜黄素衍生物的合成及抑菌活性研究王华森;怀其勇【摘要】Curcumin derivatives were synthesized with biotin.lipolicacid,isonicotinic acid and curcumin,using the acyl-chloride method. Their chemical structures were confirmed by IR, MS and 1 H-NMR spectroscopy. The antimicrobial activities of these new compounds were explored with Staphylicoccus aureus under the same conditions compared with curcumin. The results showed that the antimicrobial activities of these new compounds were better than curcumin,the MICs were 2.5,5.0,5.0 mg/mL. The diameters of inhibition zone of each products were 10,10,8 mm.%以含有杂原子的生物素、硫辛酸、异烟酸和姜黄素为原料,以二步酰氯法合成了姜黄素生物素酯、姜黄素硫辛酸酯、姜黄素异烟酸酯.经红外,核磁共振氢谱和质谱确证了化合物的结构.在相同条件下,以姜黄素为对照测定了产物对金色葡萄球菌的抑菌性能.结果显示,姜黄素硫辛酸酯、姜黄素生物素酯、姜黄素异烟酸酯三种姜黄索衍生物在抑菌活性上均有不同程度的增强,最小抑菌浓度(MIC)分别为2.5、5.0、5.0 mg/mL,在最小抑菌浓度下抑菌圈分别为10、10、8 mm.【期刊名称】《天然产物研究与开发》【年(卷),期】2013(025)002【总页数】4页(P237-240)【关键词】生物素姜黄素酯;硫辛酸姜黄素酯;异烟酸姜黄素酯;金色葡萄球菌;抑菌活性【作者】王华森;怀其勇【作者单位】山东大学(威海)海洋学院,威海264209【正文语种】中文【中图分类】R284;R730.5姜黄素(Curcumin)是多年生草本植物姜黄的主要有效成分之一，是一种黄色略显酸性的二苯基庚烃物质。
姜黄素纳米制剂的研究进展
姜黄素纳米制剂的研究进展陈毅文【摘要】姜黄素具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化等作用,但由于姜黄素水溶性差,生物利用度低等缺点,在临床上应用受到限制.纳米给药系统具有提高难溶性药物生物利用度、降低药物不良反应、靶向性给药等特点.目前多种姜黄素纳米制剂,如姜黄素固体脂质纳米粒、脂质体、纳米粒等的实验研究结果表明,其能改变姜黄素药动学和药效学,有效提高姜黄素生物利用度及靶向性,进而提高姜黄素的有效性.该文就姜黄素固体脂质纳米粒、脂质体、纳米粒等方面的研究进展进行综述.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)002【总页数】3页(P237-238,241)【关键词】姜黄素;纳米制剂;固体脂质纳米粒;脂质体;载药纳米粒【作者】陈毅文【作者单位】柳州市工人医院药学部,广西,柳州,545005【正文语种】中文【中图分类】R944.1姜黄素是从姜黄根茎中提取出的一种植物多酚，是姜黄中的有效成分，分子式为:C21H20O6。
前期的实验研究表明,姜黄素具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗菌、保肝等多种药理活性[1]，但是由于姜黄素存在几乎不溶于水，容易氧化，在体内吸收差，生物利用度低等缺点，限制了姜黄素在临床的直接推广应用。
在药剂学中，粒径在1～1000 nm的纳米粒包括聚合物纳米囊与纳米球、药质体、脂质纳米粒、纳米乳和聚合物胶束。
作为新型的药物载体，纳米给药系统在实现靶向给药、缓释给药、提高难溶性药物溶解度与生物利用度、降低不良反应等方面表现出良好的应用前景[2-4]，是目前研究的热点与难点。
姜黄素不溶于水等缺点限制了其利用，通过将姜黄素制备成纳米粒制剂以期望可以增加其溶解度，提高姜黄素的生物利用度，进而提高药物疗效。
近年来，相关文献对此进行了报道，目前研究较多的姜黄素纳米制剂主要有固体脂质体纳米粒、脂质体、载体纳米粒等，该文就姜黄素纳米制剂的最新研究进展进行综述，为姜黄素的进一步开发利用提供参考。
1 固体脂质纳米粒固体脂质纳米粒是近年来兴起的新型给药系统，以天然或人工合成的固体脂质为载体，将药物吸附或包裹于脂质核中制成的纳米给药体系，兼有脂质体细胞亲和性和组织相容性的优点，还具有聚合物纳米粒缓释，靶向性好等优点[5]。
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2010年第30卷有机化学V ol. 30, 2010第6期, 884～889 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 6, 884～889* E-mail: xp_wu2@, wzmcliangguang@ReceivedJanuary 19, 2010; revised April 14, 2010; accepted May 18, 2010.国家自然科学基金(No. 20802054)、浙江省教育厅(No. 20070992)和温州市科技局(No. Y20080016)资助项目.No. 6吴建章等：单羰基姜黄素衍生物的合成、晶体结构、体外抗菌及抗肿瘤活性研究885类似物具有抗肿瘤、抗菌和抗炎等一系列良好的生物活性[1～11], 美国国家癌症研究所已将其列为第三代防癌药来进行研究, 因而姜黄素类化合物是一类极具临床应用价值的抗癌候选药物. 但姜黄素的溶解性差、活性偏低、体内吸收少和生物利用度低等缺陷极大地限制了它的应用[1～4], 因此以姜黄素为先导化合物的姜黄素类似物的设计、合成和药理活性筛选吸引了很多药物研发机构. 目前, 对姜黄素的结构改造研究发现, 把二酮结构姜黄素改造为单羰基姜黄素, 除增加其稳定性外, 还可以明显改善活性[1,2,8,9]. 目前对单羰基姜黄素类似物的研究主要是集中在中间五个碳原子连接的对称和不对称单羰基姜黄素类似物的研究, 对三个碳原子连接链的类似物(Scheme 1, A )的研究较少[1,2,8,9], 而A 其实也属于查尔酮(chalcone)类化合物. 近年研究发现天然和人工合成的查尔酮类化合物中很多都有着较好的抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗血管增生和抗疟疾等生物活性[12～23]. 如Yumium 等[21,23]以香草醛和3-氨基苯乙酮的反应产物为原料合成了多个19个不对称的查尔酮类单羰基姜黄素类似物, 发现了多个有着良好抗肿瘤和抗血管增生的化合物. 针对对称和不对称单羰基姜黄素类似物的良好药理活性, 我们合成了2个对称单羰基姜黄素类似物(B1, B2)和5个查尔酮类不对称单羰基姜黄素类似物(A1～A5, Scheme 1), 并且进行了初步的体外抗肿瘤和抗菌活性研究; 结果显示与姜黄素结构最接近的A5具有与姜黄素相当的抗肿瘤活性和较强的抗菌活性, 在此基础上, 进一步对A5进行了单晶培养, 用X 衍射研究了其单晶结构.1 实验部分1.1 仪器和试剂Fisher-Johns 型显微熔点仪; Nicolet Nexus 670 FT-IR 傅立叶红外光谱仪; Bruker AVANCE III 600 MHz 超导核磁共振仪; Bruker Esquire 3000质谱仪; Bruker SMARTAPEXII-CCD X 射线单晶衍射仪, Forma3111型CO 2培养箱, NIKON TS100-F 倒置生物显微镜, Anthos Zenyth200rt 酶标仪. 所用试剂均为分析纯. 薄层和柱层析用硅胶均为青岛海洋化工厂产品.1.2 查尔酮类不对称单羰基姜黄素类似物的合成将5 mmol 香草醛溶解在15 mL 无水乙醇中, 再加入等物质的量的取代苯乙酮(苯乙酮、3-氨基苯乙酮、3,5-二氟苯乙酮), 通入HCl 气体饱和反应液, 氮气保护下加热回流12～24 h, 用TLC 监测反应的进行. 反应完后, 反应液中加入2～3倍于反应液体积的水, 4 ℃静置24～72 h 左右后有沉淀析出, 过滤, 用10%的乙醇水溶液洗涤沉淀, 真空干燥后, 用硅胶柱层析纯化(用石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂洗脱)得到A1, A2或A3的纯品.(E )-4-羟基-3-甲氧基查尔酮(A1)[22]: 橙红色液体, 产率20%.(E )-4-羟基-3-甲氧基-3'-氨基查尔酮(A2): 黄色粉末, 产率89.5%, m.p. 155.0～157.0 ℃ (Lit.[23] 154.0～155.0 ℃).(E )-4-羟基-3-甲氧基-3',5'-氟查尔酮(A3): 淡黄色粉末, 产率70.5%, m.p. 135.0～135.9 ℃; 1H NMR (CDCl 3) δ: 7.784 (d, J ＝15.6 Hz, 1H, H-β), 7.508 [dd, J (H 2'-H 6')＝Reagents and conditions: (i) alcohol, HCl, r.t.; (ii) THF, r.t.; (iii) alcohol, NaOH, 8 ℃; or alcohol HCl, reflux.Scheme 1886有机化学V ol. 30, 20102.4 Hz, J(H2'-F3')＝9.6 Hz, J(H6'-F5')＝9.6 Hz 2H, H-2', H-6'], 7.242 (d, J＝15.6 Hz, 1H, H-α), 7.230 (dd, J＝1.8 Hz, J＝8.4 Hz, 1H, H-6), 7.132 (d, J＝1.8 Hz, 1H, H-2), 7.022 [tt, J(H4'-H2')＝2.4 Hz, J(H4'-H6')＝2.4 Hz, J(H4'- F3')＝8.4 Hz, J(H4'-F5')＝8.4 Hz, 1H, H-4'], 6.970 (d, J＝8.4 Hz, 1H, H-5); IR (neat) ν: 3310 (O—H), 1657 (C＝O), 1513, 1449 (Ar), 1572 (C＝C), 1267 (C—O) cm－1; ESI-MS m/z: 288.8 (M－H)－; HRMS calcd for C16H12F2O3 290.0755, found 290.0756.将5 mmol香草醛溶解在15 mL无水乙醇中, 再加入等物质的量的4-甲氧基苯乙酮或3,4-二甲氧基苯乙酮, 待原料全部溶解后, 在氮气保护滴加40%的NaOH溶液1 mL, 整个反应过程中温度为8 ℃左右, 反应时间持续6～12 h, 用TLC监测反应的进行. 反应完后, 用盐酸调节pH值到6.0, 并且加入2倍反应液体积的水,再4 ℃静置24 h左右有沉淀析出, 过滤, 用10%的乙醇水溶液洗涤沉淀, 真空干燥后, 用硅胶柱层析纯化(用石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂洗脱)得到A4或A5的纯品.(E)-4-羟基-3-甲氧基-3',4'-二甲氧基查尔酮(A4): 橙红色粉末, 产率13.6%, m.p. 67.7～69.7 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ: 9.824 (s, 1H, OH-4), 7.749 (d, J＝15.6 Hz, 1H,H-β), 7.674 (dd, J＝2.4, 7.8 Hz, 1H, H-6'), 7.618 (d, J＝2.4 Hz, 1H, H-2'), 7.398 (d, J＝15.6 Hz, 1H, H-α), 7.230 (dd, J＝1.8, 8.4 Hz, 1H, H-6), 7.126 (d, J＝1.8 Hz, 1H, H-2), 6.957 (d, J＝8.4 Hz, 1H, H-5'), 6.929 (d, J＝8.4 Hz,1H, H-5), 3.971 (s, 3H, OCH3-4'), 3.966 (s, 3H, OCH3-3'), 3.964 (s, 3H, OCH3-3); IR (neat) ν: 3310 (O—H), 1610 (C＝O), 1511, 1450 (Ar), 1592 (C＝C), 1126 (C—O) cm－1; ESI-MS m/z: 315.1 (M＋H)＋; HRMS calcd for C18H18O5 314.1154, found 314.1156.(E)-4-羟基-3-甲氧基-4'-甲氧基查尔酮(A5): 淡黄色晶体, 产率25.1%, m.p. 156.4～158.7 ℃ (Lit.[24] 161～164 ℃).1.3 对称单羰基姜黄素类似物的合成将10 mmol香草醛溶解于30 mL无水乙醇中, 加入5.2 mmol环己酮, 其反应条件与A1相同. 反应完后, 反应液中加入2倍反应液体积的水, 4 ℃冰箱静置12 h后有黄色沉淀析出, 过滤, 用10%的乙醇水溶液洗涤沉淀,真空干燥后得到B1的纯品. 取2 mmol的B1用10 mL干燥的四氢呋喃溶解, 加入4.2 mmol乙酸酐, 反应3 h 后, 反应液中加入10 mL水, 析出黄色沉淀, 过滤, 用5%的乙醇水溶液洗涤沉淀, 真空干燥得到B2.(2E,6E)-2,6-二(4-羟基-3-甲氧苯亚甲基)环己酮(B1): 黄色粉末, 产率73.0%, m.p. 168.0～169.2 ℃(Lit.[9] 172.0～173.0 ℃).(2E,6E)-2,6-二[(3-甲氧基-4-乙酰氧)苯亚甲基]环己酮(B2): 黄色粉末, 产率80.2%, m.p. 186.4～188.5 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.746 (s, 2H, ArCH＝C×2), 7.070 (s, 2H, Ar-H6×2), 7.070 (s, 2H, Ar-H5×2), 7.044 (s, 2H, Ar-H2×2), 3.858 (s, 6H, OCH3×2), 2.93 (t, 4H, CCH2×2), 2.332 (s, 6H, COCH3×2), 1.792～1.812 (m, 2H, CH2); IR (neat) ν: 1758, 1612 (C＝O), 1525, 1414 (Ar), 1599 (C＝C), 1156, 1120 (C—O) cm－1; ESI-MS m/z: 451.8 (M＋1)＋; HRMS calcd for C26H26O7 450.1679, found 450.1676.1.4 晶体培养与单晶衍射取小量A5用氯仿∶乙醇(V∶V＝2∶1)混合液完全溶解, 放置4 ℃环境中缓慢挥发重结晶, 一周后得到橙红色的柱状单晶. 在293 K下用Bruker SMARTAPEXII- CCD X射线单晶衍射仪进行结构测定. 采用Mo Kα射线(λ＝0.071073 nm), 石墨晶体单色器,在293 K下, 以ρ-ω扫描方式在 2.13°＜θ＜27.49° 收集衍射数据(SMART程序). 共收集到衍射点8690个, 其中独立衍射数据1797个[R(int)＝0.112]. 晶体的分子式是C17H16O4, 分子量284.30, 属于正交晶系, 空间群Fdd2, 晶胞参数a＝26.085(3) Å, b＝28.248(3) Å, c＝7.9615(9) Å, α＝90.00°, β＝90.00°, γ＝90.00°, V＝5866.4(12) Å3, Z＝16, D X＝1.288 Mg/m3, μ＝0.09 mm－1, F(000)＝324. 详细参数见CCDC No. 749300.用SAINT程序对收集到的数据还原, 用SADABS 程序后作吸收校正. 结构解析用直接法(SHELXTL程序), 非氢原子用全矩阵最小二乘法精修, 氢原子由理论计算确定(SHELXTL-97). 最终偏离因子收敛于R＝0.047.1.5 体外抗菌活性1.5.1 菌种的准备菌种来自温州医学院附属第一医院2009年3月～2009年7月临床分离致病菌, 按2002年美国临床实验标准委员会(NCCLS 2002)标准进行菌株复核、鉴定, 菌株的详细信息见表 1. 细菌培养所用的培养基为通用的营养琼脂. 药敏试验时, 采用的是标准的MH (Mueller- Hinton)药敏试验培养基. 在试验前, 每株细菌都经平板转活分纯, 以新鲜菌体用于试验. 每次实验均用标准菌株: 金黄色葡萄球菌ATCC 29213作为敏感实验质控菌.1.5.2 最低抑菌浓度(MIC)的测定在第一个培养皿中用DMSO(二甲亚砜)0.5 mL溶解药物, 依次倍比稀释, 再加入MH培养基, 最大药物浓度为500 μg/mL. 药物的阳性对照为左氧氟沙星和姜黄No. 6 吴建章等：单羰基姜黄素衍生物的合成、晶体结构、体外抗菌及抗肿瘤活性研究887表1 体外抗菌活性(MIC, μg/mL)aTable 1 In vitro antibacterial activity (MIC, μg/mL)Gram-positive bacteria Gram-negative bacteriaCompound S. a25923S. a701230S. a701219S. e620206S. e619083E. f609230E. c629119E. c629247K. p626238B5302234-1P. a701218A5 ＞500 500 ＞500 500 ＞500＞500＞500 ＞500 ＞500 500 500 B2 500 ＞500 ＞500 ＞500 250 ＞500250 ＞500 ＞500 ＞500 ＞500 Levofloxacin 12.5 ＜6.25 ＜6.25 12.5 12.5 25 12.5 ＜6.2525 12.5 25 a Other compounds have no activity at the 500 μg/mL. S. a 25923: Staphylococcus aureus ATCC 25923; S. a 701230: Staphylococcus aureus; S. a 701219: Staphy-lococcus aureus (penicillin G resistant); S. e 620206: Staphylococcus epidermidis (ampicillin, penicillin G, bactrim, erythromycin, gentamicin and oxacillin resis-tant); S. e 619083: Staphylococcus epidermidis (bactrim, clindamycin and amoxicillin resistan t); E. f 609230: Enterococcus faecalis (moxifloxacin, levofloxacin, rifampicin and tetracycline resistant); E. c 629119: Escherichia coli (ciprofloxacin, tetracycline, erythromycin, ampicillin, gentamicinampicillin and gentamicin resistant); E. c 629247: Escherichia coli (ampicillin, aztreonam, ceftriaxone, cefepime, bactrim, sulbactam, cefazolin and ceftazidime resistant); K. p 626238: Klebsiella pneumonia (ampicillin, ciprofloxacin, nitrofurantoin and levofloxacin resistant); B5 302234-1: baumanii (ampicillin, sulbactam, aztreonam, ciprofloxacin, ceftriaxone, cefazolin, nitrofurantoin, cefepime, gentamicin, tienam, levofloxacin, bactrim, ceftazidime, tobramycin, piperacillin, rifampicin and tetracycline resis-tant); P. a 701218: Pseudomonas aeruginosa (ampicillin, sulbactam, ceftriaxone, cefazolin, nitrofurantoin, bactrim, tienam, ciprofloxacin and levofloxacin resistant).素, 阴性对照为DMSO. 用麦氏比浊管比浊, 使细菌原液浓度为105个/mL. 移液枪吸取各种菌液1 μL 点在各药敏平板的固定标记位置上. 37 ℃培养24 h, 观察药敏平板细菌的生长情况, 判定最低抑菌浓度(MIC).1.5 体外抗肿瘤活性通过MTT法测定化合物对三种肿瘤细胞株的细胞毒活性来评价其体外抗肿瘤活性, 细胞株分别为人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)、人结肠癌细胞株(HT-29)和人胃癌细胞株(SGC7901). 将肿瘤细胞分别在盛有1640培养液[内含10% (V/V)胎牛血清]的培养瓶中培养, 培养条件为37 ℃, 5% CO2, 取对数期生长的癌细胞经0.25%的胰蛋白酶液消化后, 用1640培养液(内含10%胎牛血清)配成细胞悬液, 加入96孔板, 每孔200 μL, 5000个细胞/孔, 置培养箱内培养24 h; 采用MTT法, 每孔加入1 μL浓度不同(2, 5, 10 mmol•L－1)的药物, 药物终浓度分别为10, 25, 50 μmol•L－1, 培养箱中培养24 h. 每孔加入20 μL (5 mg/mL) MTT, 再置培养箱中培养4 h, 吸掉上清液, 每孔加入100 μL的DMSO置摇床上低速震荡, 10 min后在酶标仪上用490 nm波长测OD值. 每种药物重复3次实验, 每次做3个复孔.2 结果与讨论2.1 合成由于文献报道此类反应一般都用碱性催化剂[9～19], 所以我们在开始阶段都尝试用40% NaOH溶液催化, 但是大部分的反应在低温碱性条件下不起反应, 而在碱性催化剂下不可以通过升高温度来促进反应, 否则容易发生歧化反应等副反应, 所以最终对大部分反应都采用HCl催化. 为了减少原料被氧化, 对反应都用氮气保护. 总体来说酸性条件的反应时间比碱性条件长, 但碱性条件下的产率明显低于酸性条件下的产率, 这可能与碱性条件下原料容易发生歧化反应等副反应有关. 但是无论是酸性还是碱性催化下, 除B1外, 过滤后的产物用TLC检测发现都有副产物生成, 所以A1～A5最终都采用硅胶柱层析进行分离纯化.2.2 晶体结构图1是化合物A5 (CCDC No. 749300)分子晶体结构图和晶胞堆积图. 姜黄素属于单斜晶体[25], 而A5属于正交晶系. 但由于A5和姜黄素的结构差异仅在于中间连接链的长度, 所以它们的晶体结构较相似. 两者分子中的两个苯环都不共平面的, A5中两个苯环的二面角为35.18(13)°. 姜黄素中两个苯环上相同的取代基(羟基和甲氧基)的空间取向是相反的[25], 而A5中(甲氧基)取向相同. 两者存在相似的分子内氢键: A5中O(2)—H(2A)…O(3)键长为 2.20(4) Å, 姜黄素中O(4)—H(4O)…O(6)为2.32(6) Å, O(1)—H(1O)…O(5)为2.13(5) Å[25]. 但姜黄素中β-二酮结构形成了一个分子内氢键, 最终其中间桥连部分存在一个使分子刚性增加的六元环[25]. 在分子间氢键方面, A5中O(2)—H(2A)…O(1)为2.18(4) Å, 姜黄素中O(4)—H(4O)…O(2)为2.14(4) Å[25], 正是由于A5结构中明显的分子间氢键作用, 形成了A5晶胞堆积的结构. A5结构中的中间桥连部分C—C键长为1.447～1.489 Å, 比标准单键键长略短, C＝C键长为1.298～1.331 Å, 比标准双键键长略长, 显示出一定的离域性.2.3 体外抗菌和抗肿瘤活性2.3.1 体外抗菌活性姜黄素及其类似物的体外抗菌活性见表 1. 结果显示, 只有化合物A5和B2对不同的临床菌种表现出了一定的抗菌活性, 姜黄素和其它化合物在实验浓度范围内888有机化学V ol. 30, 2010图1化合物A5的晶体结构(A)和晶胞堆积图(B) Figure 1Crystal structure (A) and packing diagram (B) of the unit cell of A5Botted lines indicate the hydrogen bonds基本无抗菌活性. A5和B2与左氧氟沙星相比其抗菌谱窄, 抗菌活性也较弱, 且两种化合物没有表现出对革兰氏阳性或者革兰氏阴性菌的专一选择性, 而是对两类菌中的部分菌株都有不同程度的抑制作用.2.3.2 体外抗肿瘤活性体外抗肿瘤活性见表2, 由表2可知, 姜黄素及其类似物表现出了一定的抑制MDA-MB-231, HT-29和SGC7901的细胞生长的活性, 其中活性最好的是A5. A5对3种肿瘤细胞的生长均具有较强的抑制活性, 其中对SGC7901细胞生长的抑制活性比姜黄素强, 对HT29细胞生长的抑制活性与姜黄素相当. A5在体外抗肿瘤活性方面与姜黄素相当, 可能与A5和姜黄素晶体结构[25]相似(见第 2.2节)有关, 结构的高度相似可能决定了其和细胞内相应靶点作用方式的相似, 因而两者的活性相当. 进一步对比姜黄素和各个化合物的结构与活性数据可知: (1) A5活性好, 中间桥连部分为3个碳; B1和B2活性不好, 中间桥连部分为5个碳, 更加接近姜黄素(7个碳)的结构; B1和B2的中间桥连部分有环己酮的结构, 会增加B1的刚性, 也会增加其桥连部分和受体分子的作用位阻, 而姜黄素和A5不存在这种情况; 所以, 刚性和位阻可能是使B1活性降低的一个因素, 而两个苯环中间连接碳的个数在3～7个范围内变化对其活性影响不大. (2)在活性好的A5分子中, 由苯乙酮所形成的苯环上的4位有羟基取代, 而A1～A4无羟基取代, 所以苯环上的4位羟基可能对化合物的活性来说是很重要的基团, 这与本课题组的前期报道[26]相一致; 但Boumendjel等[12]发现4'位不存在羟基的化合物, 如2',6',2,6-OCH3查尔酮等化合物对多种肿瘤细胞都有很好的抗增殖作用. 可见此类化合物的构效关系还有待在综合考虑取代基团的种类、数目和电子效应等多方面因素的基础上, 设计、合成更多的不对称和对称姜黄素的单羰基衍生物, 再进行更深入的研究.表2体外抗肿瘤活性[IC50/(μmol•L－1)]aTable 2 In vitro antitumor activity [IC50/(μmol•L－1)] Compound HT-29 MDA-MB-231 SGC7901 A1 131.93±19.84 N.D. 76.22A2 61.07±5.50N.D. 67.37±2.64A3 40.98±1.26N.D. 44.03±3.29A4 77.56±21.97 N.D. 76.56±0.76A5 20.36±4.6226.13±2.05 13.23±1.24B1 N.D. N.D. N.D.B2 48.27±7.68N.D. N.A．Curcumin 18.80±4.8430.98±19.03 20.87±8.09a N.D.: not determined; N.A.: no activity.总之, 本实验设计合成了7个单羰基姜黄素类似物,并测试了它们的抗菌和体外抗肿瘤活性, 其中化合物A5为具有一定研究前景的抗肿瘤候选化合物. References1 Anand, P.; Thomas, S. G.; Kunnumakkara, A. B.; Sunda-ram, C.; Harikumar, K. B.; Sung, B.; Tharakan, S. T.;Misra, K.; Priyadarsini, I. K.; Rajasekharan, K. N.; Aggar-wal, B. B. Biochem. Pharmacol. 2008, 76, 1590.2 Maheshwari, R. K.; Singh, A. K.; Gaddipati, J.; Srimal, R.C. Life Sci. 2006, 78, 2081.3 Anand, P.; Kunnumakkara, A. B.; Newman, R. A.; Aggar-wal, B. B. Mol. Pharmacol. 2007, 4, 807.4 Kunnumakkara, A. B.; Anand, P.; Aggarwal, B. B. CancerLett. 2008, 269, 199.5 Egan, M. E.; Pearson, M.; Weiner, S. A.; Rajendran, V.;Rubin, D.; Glockner-Pagel, J.; Canny, S.; Du, K.; Lukacs,G. L.; Caplan,M. J.Science2004, 304, 600.6 Hsu, C. H.; Cheng, A. L. Adv. Exp. Med. Biol. 2007, 595,471.No. 6 吴建章等：单羰基姜黄素衍生物的合成、晶体结构、体外抗菌及抗肿瘤活性研究8897 Rai, D.; Singh, J. K.; Roy, N.; Panda, D. Biochem. J. 2008,410, 147.8 Li, X. K.; Liang, G.; Xiao, J.; Huang, Z. F.; Zhou, H. P.FASEB J. 2008, 22, 720.9 Liang, G.; Yang, S. L.; Jiang, L. J.; Zhao, Y.; Shao, L. L.;Xiao, J.; Ye, F. Q.; Li, Y. R.; Li, X. K. Chem. Pharm. Bull.2008, 56, 162.10 Kamat, A. M.; Tharakan, S. T.; Sung, B.; Aggarwal, B. B.Cancer Res. 2009, 69, 8958.11 Lin, L.; Shi, Q.; Nyarko, A. K.; Bastow, K. F.; Wu, C. C.;Su, C. Y.; Shih, C. C.; Lee, K. H. J. Med. Chem. 2006, 49,3963.12 Boumendjel, A.; Boccard, J.; Carrupt, P. A.; Nicolle, E.;Blanc, M.; Geze, A.; Choisnard, L.; Wouessidjewe, D.;Matera, E. L.; Dumontet, C. J. Med. Chem. 2008, 51, 2307.13 Mojzis, J.; Varinska, L.; Mojzisova, G.; Kostova, I.;Mirossay, L. Pharmacol. Res. 2008, 57, 259.14 Nowakowska, Z. Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 125.15 Romagnoli, R.; Baraldi, P. G.; Carrion, M. D.; Cruz-Lopez,O.; Cara, C. L.; Balzarini, J.; Hamel, E.; Canella, A.; Fabbri,E.; Gambari, R.; Basso, G.; Viola, G. Bioorg. Med. Chem.Lett. 2009, 19, 2022.16 Nakagawa-Goto, K.; Bastow, K. F.; Wu, J. H.; Tokuda, H.;Lee, K. H. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3016. 17 Zhou, J.; Geng, G.; Batist, G.; Wu, J. H. Bioorg. Med.Chem. Lett. 2009, 19, 1183.18 Maiti, A.; Cuendet, M.; Croy, V. L.; Endringer, D. C.;Pezzuto, J. M.; Cushman, M. J. Med. Chem. 2007, 50, 2799.19 Wu, J. Z.; Zhang, L.; Wang, J.; Yang, S. L.; Li, X. K. ActaCrystallogr. 2009, E65, o2805.20 Um, Y.; Cho, S.; Woo, H. B.; Kim, Y. K.; Kim, H.; Ham,J.; Kim, S. N.; Ahn, C. M.; Lee, S. Bioorg. Med. Chem.2008, 16, 3608.21 Woo, H. B.; Shin, W. S.; Lee, S.; Ahn, C. M. Bioorg. Med.Chem. Lett. 2005, 15, 3782.22 Arty, I. S.; Timmerman, H.; Samhoedi, M.; Sastrohamid-jojo; Sugiyanto; van der Goot, H. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 449.23 Yumi, U.; Sungsik, C.; Ho, B. W.; Yong, K. K.; Hanna, K.;Jungyeob, H.; Kim, S. N.; Chan, M. A.; Seokjoon, L. Bio-org. Med. Chem. 2008, 16, 3608.24 Sogawa, S.; Nihro, Y.; Ueda, H.; Izumi, A.; Miki, T.; Ma-tsumoto, H.; Satoh, T. J. Med.Chem.1993, 36, 3904.25 Parimita, S. P.; Ramshankar, Y. V.; Suresh, S.; Guru, T. N.Acta Crystallogr.2007, E63, o860.26 Liang, G.; Shao, L. L.; Wang, Y.; Zhao, C. G.; Chu, Y. H.;Xiao, J.; Zhao, Y.; Li, X. K.; Yang, S. L. Bioorg. Med.Chem. 2009, 17, 2623.(Y1001191 Zhao, C.)。