辣椒素的药理学作用及其在口腔医学中的研究进展

辣椒素的药理学作用及其在口腔医学中的研究进展
熊昕洱1，周芮1，刘小琴1，杨光彩1综述白国辉1，2，王斯玮1，2
审校
1.遵义医科大学口腔医学院，贵州遵义563000；
2.贵州省普通高等学校口腔疾病研究特色重点实验室，贵州遵义563099
【摘要】辣椒是一种有辛辣刺激性气味的茄科植物，辣椒素(Capcaicin ，CAP)是其主要的活性成分，不仅具有
多种药理作用，在农业、畜牧业、食品等领域也具有重要意义。

中草药的药理学研究一直是国内外的研究热点，如茶多酚、青蒿素、石斛、葡萄柚等。

目前，对CAP 的研究逐渐升温，已经在抗炎镇痛和肿瘤治疗领域引起广泛关注，同时在其他医学领域也出现诸多相关研究。

尽管CAP 在医学各领域受到的关注增多，但其在口腔医学中的研究仍然十分少见。

在口腔领域对CAP 进行更为深入的研究，将有助于拓宽治疗思维，寻找新的治疗方式，同时我国作为农业大国，辣椒种植面积广，产量高，一旦CAP 在口腔领域获得动物实验和临床试验的成功，将产生巨大的经济效益。

本文就CAP 的药理作用及其在口腔医学领域的研究进展做一综述。

【关键词】辣椒素；药理学；口腔医学；研究进展【中图分类号】R78
【文献标识码】A
【文章编号】1003—6350（2023）10—1514—05
Pharmacological effect of capsaicin and its research progress in stomatology.XIONG Xin-er 1,ZHOU Rui 1,LIU Xiao-qin 1,YANG Guang-cai 1,BAI Guo-hui 1,2,WANG Si-wei 1,2.1.School of Stomatology,Zunyi Medical University,Zunyi 563000,Guizhou,CHINA;2.Specical Key Laboratory of Oral Diseases Research,Higher Education Insitutions In Guizhou Province,Zunyi 563099,Guizhou,CHINA
【Abstract 】Capsaicin (CAP)is a solanaceous plant with a spicy and pungent odor,which not only has a variety of pharmacological effects,but also has great significance in agriculture,animal husbandry,food and other fields.The phar-macological research of Chinese herbal medicines has always been an attractive research area at home and abroad,such as tea polyphenols,artemisinin,dendrobium,grapefruit.At present,the research on CAP is gradually warming up,which has attracted widespread attention in the field of anti-inflammatory analgesia and tumor treatment,and many related studies have also appeared in other medical fields.Despite the increased attention it has received in various fields of medicine,its research in stomatology is still very rare.More in-depth research on CAP in the field of dentistry will help broaden treat-ment thinking and find new treatment methods.In the meantime,the pepper planting area is wide and has high yield in China.Huge enormous economic benefits will be brought,once CAP has achieved success in animal experiments and clin-ical trials.This paper reviews the pharmacological effects of CAP and its research progress in the field of stomatology.
【Key words 】Capsaicin;Pharmacology;Oral medicine;Research progress
·综述·
doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2023.10.033
基金项目：贵州省遵义市科技支撑计划项目[编号：遵市科合HZ 字(2020)293号]；贵州省大学生创新创业训练计划项目(编号：ZKDC2018003、0195200585)。

第一作者：熊昕洱(1998—)，女，遵义医科大学在读硕士，主要从事牙周炎基因疫苗相关研究。

通讯作者：王斯玮(1989—)，女，主治医师，主要从事口腔种植相关研究，E-mail：*******************.cn。

辣椒是一种有辛辣刺激性气味的茄科植物，无论是在国内还是国际上都占有重要的地位。

贵州作为我国辣椒种植大省，近年来辣椒种植面积在36万公顷以上，产量720万吨、产值242亿元[1]。

辣椒素(Capcaicin ，CAP)是从辣椒果实中提取的主要生物碱，具有多种药理作用，如消炎止痛、抗氧化、预防心血管疾病、保护胃肠黏膜、抑菌、抗肿瘤、止痒等多种功效[2-3]。

CAP 的生物活性一直是国内外学者的研究热点。

近几年来，CAP 的医用和经济价值被逐渐挖掘，应用领域也逐渐扩大。

但CAP 在体内易被吸收，且具有浓度依赖性，导致CAP 的生物利用度低，因此在体内应用受到一定限制，而高浓度的CAP 在体内应用时不加控制也会产生一定的副作用。

近年来，随着CAP 载体技术的研究和进展，CAP 已经可以做到在体内高浓度的靶向和控释，
获得高生物利用率和低副作用。

尽管CAP 在医学各
领域的研究已经较为广泛，但其在口腔医学这一领域的研究仍然十分少见。

口腔具有解剖特殊性，是人体三大菌库之一，拥有丰富的辣椒素受体，并且大部分口腔相关肿瘤位置相对表浅，如能在口腔领域对CAP 进行更深入的研究，将有助于拓宽口腔疾病的治疗思维，寻找新的治疗方式，同时我国作为农业大国，辣椒种植面积广，产量高，贵州更是我国的辣椒种植大省，一旦CAP 在口腔领域获得动物实验和临床试验的成功，将产生巨大的经济效益。

为此，本文就辣椒碱的药理作用及其在口腔医学中的应用进行介绍。

1CAP 的理化性质
CAP 与二氢辣椒素共同占辣椒活性物质的90%，是辣椒中的主要作用成分，CAP 的化学式为
C18H27NO3，化学结构为：(E)-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-6-壬烯酰胺，具有良好的脂溶性和醇溶性，分子量为305.4118g/mol，熔点为65℃，沸点为210~220℃/0.01mmHg(1mmHg=0.133kPa)。

CAP理论上表现为无色无味的白色晶体，在食用时表现出刺激性或灼烧感，但在不同品种的辣椒中含量不同，且CAP的化学结构有细微差别[4-5]。

近年来，为了规避CAP的刺激性，达到治疗目的，对CAP载体的研究层出不穷。

目前，主流载体为纳米颗粒，包括纳米乳液、纳米脂质体、纳米胶囊等，采用载体技术可以保持CAP的稳定性，提高生物利用度，做到靶向释放和缓释控制[6]。

2CAP在口腔医学中的研究
近年来随着对中草药关注的增加，CAP在医学领域的研究逐渐增多，在口腔医学中的研究主要是集中在牙周病、口腔肿瘤、颌面部神经疾患、牙体牙髓及口腔黏膜病等。

2.1CAP与牙周病牙周病是临床常见的口腔疾病，牙周微生物在牙周病发病的过程中有着重要的地位，但宿主的免疫反应同样也具有重要意义，牙周病的发生一般是由于微生物与宿主之间失调，即口腔生态失调。

牙卟啉单胞菌(porphyromonas gingivalis，Pg)是牙周炎主要的致病菌，牙卟啉单胞菌分泌的毒素还可以引起宿主的炎症反应，进而引起牙周组织损伤。

郑一远等[7]的验中表明，CAP对Pg的MIC浓度为16μg/mL，MBC 浓度为64μg/mL，此外还通过动物实验证实在牙周病时，CAP可以降低牙周组织中炎症因子的表达，如TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-12，提高IL-10的分泌，以防止牙周组织的损伤。

此外，Pilna等[8]在实验中发现CAP对牙卟啉单胞菌、白色念珠菌、变异链球菌、唾液链球菌、唾液乳杆菌等具有显著的抗菌潜力，尤其是对革兰氏阳性菌。

因此，开发添加CAP的口腔护理产品如牙膏、漱口水等，将有可能有助于牙周疾病的预防。

2.2CAP与带状疱疹后遗神经痛及三叉神经痛三叉神经痛(trigeminal neuralgia，TN)是颌面部三叉神经分布区域突然发生剧烈的、阵发的疼痛，带给患者极大的痛苦，严重影响工作和生活[9]。

带状疱疹后遗神经痛是由水痘-带状疱疹病毒所引起的带状分布的一种疱疹，能够侵入皮肤上的感觉神经末梢，引起针刺或刀割样的疼痛，在疱疹治愈后受损的神经未能恢复仍然会出现针刺或刀割样的剧烈疼痛[10]。

研究发现CAP能够治疗局部的痛觉过敏、过度兴奋的痛觉感受器、持续自发性疼痛及机械性痛觉过敏。

Arora 等[11]研究进一步证实应用CAP是有效的非阿片类镇痛方案，且8%局部CAP贴片在欧盟批准用于带状疱疹后遗神经痛和三叉神经痛，其能够从外周感觉神经元中消耗P物质，还可用于其他方法无效的难治性神经痛或无法耐受系统治疗的患者。

Puri等[12]临床试验研究发现，卡马西平结合CAP治疗也能够提高对三叉神经痛的疗效，在30d时效果最好，卡马西平联用CAP治疗三叉神经痛相比单用卡马西平可以减少疼痛多达69%，疼痛显著降低。

CAP相比传统的镇痛药物有更小的副作用，但在无载体靶向或缓释的情况下，可能会出现个体差异，另外CAP与镇痛药联用能够增强镇痛效果和时间，是很好的生物药剂。

2.3CAP与口腔肿瘤口腔肿瘤一般认为是位于口腔颌面部各软硬组织的肿瘤，与吸烟、饮酒、遗传、免疫等多种因素相关，口腔肿瘤不仅影响患者的面容和生活，由于口腔颌面部血运和淋巴丰富，还容易发生转移和扩散，更应该做到早发现、早诊断、早治疗。

Tanaka等[13]实验认为CAP和鱼藤酮能够通过提高二期谷胱甘肽S-转移酶(GST)而显著减少4-硝基喹啉1-氧化物(4-NQO)引起舌鳞状细胞癌的发生，其他生物代谢方面的影响可能表明CAP通过改变肝脏等器官中的其他相关酶活性来抑制某些致癌物质的生物转化。

MosquedaSolís等[14]统计分析CAP可以抑制口腔鳞状细胞癌(OSCC)的发展，体外实验中，CAP 对SCC-4、SCC-9、SCC-25、HSC-3、Cal-27、ORL-48等的影响均在不同程度上抑制恶性肿瘤细胞的增殖和促进恶性肿瘤细胞的凋亡，在动物舌癌模型中，CAP 治疗组的癌发生率更低、肿瘤体积更小、发展速度更慢。

Gonzales等[15]实验也证明，CAP处理后的OSCC 细胞系活力显著降低，并证明其机制与TRPV1活化无关，而与癌细胞的氧化应激有关。

Menicagli等[16]在临床试验中认为在摄入辣椒素2h内，人口腔内唾液中丙二醛和一氧化氮含量增加，经过一系列氧化反应，使TRPV1受体脱敏或是去功能化，并且在某些条件下NO除了抗炎特性还具有一定的细胞毒性，有作为癌症抑制剂的潜力。

但以上实验多数是局限于细胞实验，进一步的动物实验和临床试验报道较少，加大基础实验研究，丰富实验经验，有助于促进CAP的研究进程，加快CAP的广泛应用。

此外，在口腔癌化疗中常见周围神经病变的并发症，用CAP贴片进行局部治疗可以有效减轻患者疼痛[17]。

目前，尽管CAP可以抑制肿瘤的发生发展，但仍然缺乏长期的大动物实验数据和临床实验数据支持，有待进一步研究。

2.4CAP与牙体牙髓及口腔黏膜病研究发现CAP可以孵育牙髓干细胞表达SIRT6，抵消对细胞因子和牙本质基质-1的影响，进而抑制TRPV1活性来减弱革兰阴性菌诱导的牙髓炎[18]。

此外，Jankovskis等[19]临床实验研究表明0.02%CAP局部冲洗对灼口综合征的疗效与维生素B复合物和锌补充剂治疗效果相当，但只进行了统计学分析，未能阐明相关机制。

马雨琪等[20]对TRP通道介导的牙科疼痛的机制进行了整理，认为辣椒素微观调控TRP通道可能可以增强口腔局麻效果，此外还可以使TRPV1脱敏，即导致痛觉脱敏，减少伤害性感受的传导，这也与上述CAP局部冲
洗对灼口综合征的作用不谋而合，但具体机制仍需要更多研究证明。

3CAP的药理作用
3.1CAP的抗炎镇痛作用一般认为CAP通过结合辣椒素受体(transient receptor potential vanilloid subtype，TRPV1)，使细胞内Ca2+浓度升高，促使神经纤维释放多种神经肽，调节炎症因子达到抗炎作用，同时TRPV1受体广泛位于大脑皮层、丘脑、小脑等中枢神经中的一类非选择性化学门控通道，能够使机体产生热或疼痛的感觉，CAP刺激TRPV1受体后，能使其进入暂时的不稳定期来减轻神经源性疼痛[21]。

在一项采用外用非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammato-ry drugs，NSAIDS)和CAP对骨关节炎疗效的对比研究中，局部使用NSAIDS和CAP制剂在消炎镇痛方面没有明显差异[22]，且现在国外已有一些CAP药物制品应用于临床镇痛治疗中。

在治疗糖尿病周围神经病变中，CAP贴剂能够显著缓解患者疼痛，但只能作为辅助用药，并且由于CAP具有一定的刺激性，会带来轻微的副作用，如短暂的灼热、打喷嚏、咳嗽[23]。

3.2CAP的抗氧化活性及降血脂作用CAP具有很好的抗氧化、降血脂作用，有治疗肥胖、糖尿病、心血管疾病的潜力[24]。

脂肪堆积在糖尿病、高脂血症、高血压等肥胖相关疾病的发展中至关重要，Lee等[25]动物实验结果显示，CAP的局部应用使小鼠内脏脂肪减少，测试显示脂蛋白脂肪酶、脂联素、瘦素等脂质代谢相关因子的生成增多，能够减少脂肪堆积，同时诱导胰岛素的产生，减少代谢失调，其他还有抑制脂肪组织分泌TNF-α和IL-6的作用。

Know等[26]研究也表明在高胰岛素血症状态下，CAP通过增强pAkt、PEPCK和pAMPK信号，减少了肝脏葡萄糖输出和甘油三酯的积累，从而具有一定抑制脂肪堆积的作用。

CAP的抗氧化作用在食物保鲜也具有重要价值，Wenhui等[27]的试验证明当CAP被负载到二氧化硅纳米颗粒(meso-porous silica nanoparticles，MSN)中时，直径较小的CAP@MSN具有较高的缓释速率及较强的抗氧化性，在食品的长期保鲜和抗氧化具有潜在的应用价值。

3.3CAP对肿瘤的抑制作用研究发现CAP对肿瘤有抑制作用以及联合用药时能够作为佐剂提升肿瘤敏感性，在胰腺癌、胃癌、前列腺癌、肝癌、乳腺癌等都表现了较强的抗肿瘤作用[28-29]。

CAP诱导癌细胞凋亡的机制包括促进活性氧(ROS)的产生、抑制质膜NADH氧化酶、活化AMP依赖性蛋白激酶(AMPK)等[30]。

此外Lin等[31]实验证明，CAP可以通过增加LC3-Ⅱ和Atg5的水平和Caspase-3活性，促进自噬体形成，使鼻咽癌细胞凋亡。

Zhang等[32]在动物实验中证明，CAP还可以作为抗癌药的辅剂，增强索拉芬尼药物敏感性，协同抑制肿瘤细胞，提高索拉芬尼对晚期肝细胞癌的治疗的疗效。

Xu等[33]在CAP载体方面做了相关实验，制备了新型的CaCO3@CAP纳米颗粒载体，使CAP具有靶向作用，而CaCO3@CAP纳米颗粒在解离时也能释放大量Ca2+，在打开TRPV1受体的同时使得大量Ca2+流入，达成抑癌目的。

其他相关研究也证明CAP缓释制剂比游离CAP表现出更好的生物利用度[34]。

3.4CAP的抑菌作用随着研究领域的扩大，越来越多的科学家证实了辣椒中的CAP可以抑制细菌和真菌[35]。

CAP对细菌有广谱的抑菌作用，对金黄葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、化脓性链球菌、乙型溶血性链球菌、幽门螺杆菌等都有不同程度的抑制作用，另外还对一些真菌，包括白色念珠菌、黑曲霉菌、青霉菌等有抑制作用[35-36]。

在一项将CAP加入卡波姆基的实验中，含有CAP的卡波姆基MIC比对照组降低了50%，能够有效抗菌和抗真菌，甚至还有较好的抗炎特性，在皮肤病和化妆品领域有潜在的应用前景[34]。

此外，有研究证明CAP具有调节肠道微生物群的组成、数量、功能的作用，增加肠道屏障强度，可以在一定程度上恢复益生菌群，如罗氏菌属的数量，增强维持葡萄糖稳态和抗脂肪堆积，同时抑制有害细菌，尤其是部分肠道耐药菌，如耐药金黄葡萄球菌、耐药大肠杆菌、耐药化脓性链球等[37]。

3.5CAP在其他医学邻域的作用Young等[38]实验发现，CAP能够在抑制骨髓间充质干细胞(BMSCs)分化为脂肪细胞，从而减少肥胖的风险，同时可以通过激活TRPV1促进降钙素基因相关肽(CGRP)的释放，导致成骨分化增加，使其可能预防骨质疏松，此外CAP在神经干细胞和癌症干细胞中也有特定的影响。

Prakash等[39]研究得出低剂量的CAP改变大鼠肠道酶的活性和超微结构，导致微绒毛增长，肠黏膜刷状缘的膜流动性(BBM)增加，所以可以促进对营养物质的吸收。

4展望
在医药、食品、化妆品等多领域，中草药早已经成为国内外的研究热点。

CAP由于在体外和体内试验中都证实具有良好的抗炎、抗氧化、抗癌、镇痛、抑菌等功效而获得众多关注，是一种值得研究的经济作物。

但CAP生物利用度较低，浓度依赖性较强，极大限制了其在体内的应用，目前许多新兴的技术可以使CAP经过载体获得靶向和控释的效果，以减少在体内高浓度使用CAP时的副作用，拓宽CAP的应用范围。

近年来，国内外关于CAP的研究层出不穷，但在口腔医学领域的研究较少，无论是对CAP在口腔广泛分布的TRPV1受体的研究，还是对口腔抗菌和抗真菌的进一步研究，都还有很长的路要走。

目前仅有的口腔领域相关研究几乎只停留在细胞实验和抑菌实验阶段，动物实验和临床试验都十分缺乏。

加大对CAP的研究力度和开发，将CAP这一热点应用于口腔医学领
域，无论是作为内外用药物或是口腔清洁的保健产品，都可以产生巨大的经济效益。

我国有丰富的辣椒生产资源，充分利用资源优势，对CAP的药理作用及其机制做进一步的研究，寻找合适的使用途径和载体，通过超临界流体萃取法(SFE)等高提取率技术的提高，有利于将CAP最优化地运用于口腔医学等领域，实现CAP的医用价值和经济价值。

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PXDN 基因与肿瘤关系的研究进展
杨国源1综述周宇2审校
1.广东医科大学，广东湛江524000；
2.广东医科大学附属医院消化内科，广东湛江524000
【摘要】PXDN 基因属于过氧化氢酶家族，是一种具有过氧化物酶活性的细胞外基质蛋白相关的基因。

许多
研究发现，PXDN 基因与多种恶性肿瘤的发生、发展密切关系,但其在各肿瘤中的作用各有不同。

本文对其与肿瘤关系的研究进展进行综述。

【关键词】过氧化氢酶基因；蛋白表达；结构；功能；肿瘤【中图分类号】R73
【文献标识码】A
【文章编号】1003—6350（2023）10—1518—03
Research progress on the relationship between PXDN gene and tumor.YANG Guo-yuan 1,ZHOU Yu 2.1.Guangdong Medical University,Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA;2.Department of Gastroenterology,the Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA
【Abstract 】PXDN gene belongs to catalase family,which is an extracellular matrix protein-related gene with per-oxidase activity.Many studies have found that PXDN gene is closely related to the occurrence and development of a vari-ety of malignant tumors,but its role in each tumor is different.This article reviews the research progress of its relation-ship with tumor.
【Key words 】Catalase gene;Expression of proteins;Stucture;Function;Tumor
·综述·
doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2023.10.034
第一作者：杨国源(1997—)，男，在读硕士研究生，主要研究方向为消化系统疾病基础与临床研究。

通讯作者：周宇(1963—)，男，博士，主任医师，研究生导师，主要研究方向为非编码RNA 与炎症性肠病和大肠癌的关系，E-mail：ahdg2005@。

PXDN 基因(Peroxidasin)编码的蛋白属于血红素过氧化氢酶家族，含有多个功能结构域。

近年来国内外学者研究发现，PXDN 基因及其蛋白与消化、泌尿生殖等多个系统肿瘤的发生、发展、生物学行为和预后有密切关系，现就其与肿瘤关系的研究进展综述如下：
1PXDN 基因的生物学特性及其功能PXDN 基因位于人染色体2p25.3，其编码的蛋白是一种同源三聚体多结构域血红素过氧化物酶[1]，PXDN 基因除含有过氧化物酶结构域之外，还含有细胞外基质(ECM)蛋白质共有的结构域，富含亮氨酸的重复结构域(LRR)以及血管性血友病因子C 型结构域等[2-3]，在细胞外基质的形成及维持细胞外基质完整性过程中起重要作用[4-5]。

基底膜(basement membrane ，BMS)是细胞外基质特化形成的网膜结构，位于几乎所有组织细胞层下，包括上皮细胞、内皮细胞和肌肉细胞，它可以为不同组织的细胞提供结构支持并传递调节信号[6-7]。

胶原蛋白Ⅳ组装成片状网络是基底膜形成的基本机制[8]，而PXDN 可通过半胱氨酸介导蛋白质寡聚化成三聚体复合物，形成亚砜亚胺交联来稳定胶原蛋白Ⅳ网络[9-10]；另外，PXDN 在过氧化氢存在下对底物进行酶促氧化，并生成次卤酸[11]，在次卤酸的作用下形成共价硫磺酰胺键来交联胶原蛋白Ⅳ(Col Ⅳ)的C 端非胶原结构域，并以此来巩固细胞外基质[12-13]。

以上研究
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(收稿日期：
2022-10-12)。