肠溶包衣材料的发展及其应用

肠溶包衣材料的发展及其应用

摘要：

目的：综述肠溶包衣材料的发展及其在药物制剂中的应用。

方法：查阅国内外相关文献，进行整理、归纳和总结。

结果：肠溶包衣材料从天然、单一的品种发展到现在合成、半合成的多品种高分子材料，对于保证药物

稳定性，减少药物不良反应，使药物充分发挥疗效有重要作用。

结论：集聚合物、增塑剂和着色剂于一体的、能在水性体系中包衣的肠溶包衣材料展现了广阔的应用前景，正朝着更加安全、便捷、有效，多功能的方向发展。

关键词：肠溶包衣材料；高分子材料；药物制剂

肠溶包衣(enteric coating)的概念早在130多年前就出现了，其衣膜耐胃酸，进入肠部某部位后能迅速崩

解并释放内容物，从而发挥药效。肠溶聚合物的作用机制是其在不同的pH介质中溶解度不同，即在低

pH时保持完整而在较高pH时溶出并释放药物。肠溶衣属延迟释放剂型(delayed release forms)。其目的主

要是：①避免药物受到胃内酶类或胃酸的破坏；②避免药物对胃黏膜产生强烈刺激，引起恶心、呕吐等

不良反应；③将药物传递至肠部局部部位发挥作用；④提供延迟释放作用；⑤将主要由小肠吸收的药物

尽可能以最高浓度传递至该部位。

近年来，药物工作者对肠溶包衣材料进行了更广泛地研制和开发，取得了显著成效。目前，已有100种以

上的肠溶材料被研究和使用着。鉴于其种类繁多，下面将分别介绍一些代表性肠溶材料的进展和应用。

1 虫胶(shellac)

虫胶是最早应用的肠溶包衣材料，是生长在中国、印度、泰国的某种昆虫的分泌物，它不溶于水，溶于

碱性水溶液及温热醇中。虫胶源自天然，防酸性能好，包衣均匀。张跃军等用虫胶对肝泰肠溶片进行包衣，结果表明，其所用配方的崩解度与用邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)包衣接近，复方虫胶包衣可改善包衣的

稳定性和黏着性，且操作简便，成本低廉。然而近年来虫胶在药物制剂中的应用却大幅度降低，因为与其

他合成、半合成肠溶材料(如丙烯酸树脂类，纤维素衍生物类)相比，生产中着衣较难控制，须用有机溶剂，稳定性差，且在肠内碱性环境中溶解性较低。鉴于此，国外一些工作者致力于改造虫胶的性质，以改善其

肠溶性能。如：Limmatvapirat等通过部分水解的方法增加自由羧基数，将其溶解性提高至pH 7．0。Pearnchob等通过添加致孔剂(pore former)如：有机酸(如山梨酸)、亲水聚合物(如HPMC)等来改善用虫胶

包衣的明胶软胶囊在人工肠液中的溶解情况。虫胶的pK 值在6．9—7．5之间，在十二指肠中难溶，因此，虫胶现在已很少单独应用于肠溶材料。

2 聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)

PVAP属于聚乙烯类，在20世纪60年代后期即作为有效赋型剂在市场上出售。PVAP易成膜，抗酸性强，肠溶性能可靠，能在十二指肠pH >5环境下离子化，使活性成分迅速释放，能很快发挥药效。

3 丙烯酸树脂类(polyacrylic resin)

丙烯酸树脂是目前国内外广泛应用的包衣材料，是由甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸酯等单体按不

同比例共聚而成的一类高分子聚合物，具有安全、惰性、溶解速度快等优点。肠溶丙烯酸树脂的活性基团

为一co0H，故其在较低pH环境中稳定，而在较高DH环境中与氢氧根离子结合形成盐，由于COO一离

子的相互排斥作用，使分子间空隙变大，结构疏松，药物得以释放，可作片剂、微丸剂、硬胶囊剂的肠溶

包衣。国内外几种主要的丙烯酸树脂类型及其共聚物组成，见表1。

表1 丙烯酸树脂的类型

Eudragit L 1OO中的“l00”代表颗粒剂.

3．1 肠溶型I号树脂(Eudragit L30 D一55)

肠溶型I号树脂乳胶液性质稳定，黏度低，Eudragit L30 D一55经喷雾干燥的产品称为Eudragit L100—55，包衣时既可溶于有机溶剂又可分散在水中应用。张俐伟用Eudragit L30 D-55水分散体制成蚓激酶肠溶包衣微丸及其胶囊剂，使药物在胃内受到保护，降低了药物的不良反应，提高了其生物利用度。同样用Eudragit L30 D-55对对乙酰氨基酚的HPMC胶囊进行肠溶包衣，并做体外实验，药物在pH 1．2时保持完好，在pH 6．8时则很快溶解，体内实验的结果显示，药物在胃内仍很稳定，到小肠处能快速溶出。陈挺

等采用丙烯酸树脂水性包衣工艺制备红霉素微丸及胶囊，实验选用Eudragit

L100-55粉末，在水中部分碱化后制成水分散体，通过进行微丸体外释放度、稳定性实验，测定其生物

利用度，并与进口胶囊相比较，结果表明，其与进口胶囊剂具有生物等效性。对于微丸的制备，免去肠溶

包衣过程，直接将肠溶材料与基质药物混合通过挤出．滚圆法同样能达到肠溶包衣的效果，以

保泰松为模型药物，用CAP，HPMCP(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)和Eudragit L100-55 3种材料做对比，只有Eudragit L100—55与基质结合时脆性小且与肠溶包衣的崩解时间最接近，是较理想的聚合物。Eudragit LIO0．55还能改善难溶性药物、弱碱性药物的溶解释放，释药机制基于骨架内微环境

中pH值的调节。

3．2 肠溶型II号树脂(Eudragit L100)

肠溶型II号树脂对pH值变化较灵敏，在pH 2 5介质中不溶，在pH 6—7．5时溶解。由于其羧基的取

代度较高，故溶解时pH值较肠溶型lll号树脂低。11号树脂可制成假胶乳，与用有机溶剂的包衣相比，

它固含量高，黏度低，不易发生药片粘连及粘锅，包衣均匀。以Eudragit L100为囊材用共沉淀法可制成

口服胰岛素微粒，加入酶抑制剂的体外溶出实验表明，其可有效延长释药时间。Eudragit L100(含羧基阴离子)和Eudragit El00(含氨基阳离子)以1：1的摩尔比形成互聚物电解质结合体，并制成布洛芬骨架片，体

外释放实验表明，这种互聚物结合体可用于控释给药系统。此外，II号树脂也可用于甲福明二甲双胍片、

萘普生、奥美拉唑、兰索拉唑等药物的肠溶包衣。

3．3 肠溶型III号树脂(Eudragit S100)

肠溶型III号树脂通常可制成pH敏感型、控制释药的多微粒体系。多颗粒系统目前被认为是最佳的肠溶剂型，它能够在胃肠道内铺展转移通过胃，受胃排空时间影响较小，因此，近年来，微粒、微囊和微球等

多颗粒系统受到广泛的重视和研究。有报道[161说以布地奈德为模型药物，制成疏水性的乙酸纤维素丁酸酯(CAB)的微球，装入肠溶型III号树脂的微囊中制成多微粒，在体外测定其药物释放行为，结果表明，

pH值在7．0以上时可充分控制药物的释放。利用此法，Crohn病、溃疡性结肠炎等肠部疾病就可以在局

部进行治疗。此外，肠溶型II号、III号树脂均可渗透到水凝胶内部交联网络层，形成pH敏感型水凝胶，

并制成硅树脂微球，可用于胃肠部药物的传递。肠溶型III号树脂还可制成缓释胶囊和时间依赖型结肠靶

向制剂。由于丙烯酸树脂水分散体的问世，使得水性介质包衣成为可能。通过改变Eudragit L100-55和Eudragit S100两种聚合物的混合比例可将pH值控制在5．5 ~7．0之间，在水性体系中可成功地用于结肠

靶向药物的传递，并可根据pH值的变化调整药物的转运，使药物可以在肠道的任意理想部位释药。另有

报道，以Eudragit S100为骨架与胰凝乳蛋白酶共价耦合形成固定化酶，可做pH敏感型智能生物催化剂，

它与非固定化酶的功效几乎相当，能最大限度地减少活性的损失，并能重新回收利用。

3．4 肠溶型II号、III号树脂混合

由于高分子材料分子结构、相对分子质量的不同，对其成膜性、溶解性、稳定性均有影响，当单一材料

不能满足包衣要求时，常将两种或两种以上材料混合使用，以达到较好的效果。肠溶型II号树脂外观较差，III号树脂易成膜，光泽较好，但易粘连，因此在实际应用中，常用II号与III号以一定比例制成混合物进

行包衣，以此取长补短。如张焱等用II，IⅡ号树脂制备红霉素肠溶微丸，并与国产两种红霉素肠溶片做

体外溶出对照实验，肠溶微丸的溶出明显比肠溶片快，且累计溶出百分率达到美国药典的标准。高坚峰同

样用两种树脂混合对阿司匹林肠溶片进行包衣，取得了良好的效果。

另外，Eudragit L和Eudragit S也有以异丙醇配成12．5％的溶液供应，商品名分别称为Eudragit S12．5

和Eudragit LI2．5。

3．5 三元丙烯酸共聚物

丙烯酸树脂具有安全、操作简单、成本低等优点，最突出的是药物受湿热影响小。其缺点是包衣后存在

膜衣发黏的问题，且包衣膜玻璃化温度较高，脆性大，需加入大量增塑剂以确保膜的柔韧性。由甲基丙烯

酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸(MAA)与丙烯酸丁酯(BA)组成的三元共聚物是一种新型的丙烯酸树脂肠溶包

衣材料，无需添加增塑剂。郭圣荣等首先合成出具有内塑性的三元共聚物，然后将合成物对萘普生微丸进

行包衣，测定萘普生微丸在不同DH值缓冲液中的溶出度。实验结果表明，萘普生包衣微丸只有在较高的pH缓冲介质中才能表现出较高的溶出度和溶出速率，并具有作为大肠或结肠定位给药包衣材料的特点，

显示出此三元共聚物的应用前景。

3．6 其他

用肠溶材料与非肠溶材料的混合物作包衣材料，还可以扩大药物释放的pH值范围。Lecomte等用乙基

纤维素与Eudragit L 昆合对心得安进行包衣，通过改变两者的混合比例来达到在不同pH值释药的目的，

从而为多微粒控制释放体系的形成提供一个有效的方法。改变肠溶与非肠溶材料的混合比例，可得到机械

强度不同的载体，从而影响药物的释放。

肠溶包衣目前也用于进行大量的传递El服胰岛素的实验研究中，用以寻找一种安全有效的口服方式来代

替注射胰岛素，从而克服胰岛素的吸收问题和酶的阻碍作用。丙烯酸树脂类及甲基丙烯酸共聚物已经有此

应用。