走向肝豆状核变性诊治前沿——记上海交大附属第一人民医院神经内科主任医师王晓平

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肝豆状核变性诊疗指南(2022年版)要点

肝亘状核变性诊疗指南（2022军版｝要点肝亘状核变’随HLD），又有、W ilson瘾WD）是因铜转运ATP酶R ATP7B) 基因突变而导致的铜代谢障碍性疾病。

该病临床表现复杂，主要为肝脏手日神经系统病变，易漏诊、误诊。

一、流行病学WD可在任何年龄发病，主要以儿童、青少年多见，5～35岁多发，发病年龄＜10岁的患者多以肝病症状首发。

性别方面，男性和女性患病率相当。

二、发病机制WD是一种常染色体隐性遗传性疾病，真致病基因ATP7B定位于13号染色体长青（13q14.3 )o三、｜｜面床表现WD患者临床表现多样，因受累器官和程度不同而异，主要表现为肝脏和／或神经系统受累。

肝脏受累为主要表现的WD发病相对较阜（> 2岁就可能发病），神经系统病变常较肝病晚10年出现（通常＞15岁L此外，还可出现眼部异常、溶血、肯脏损伤、青关节异常等多种临床表现。

（一）肝脏表现肝脏是WD最常累及的器官之一，患者在诊断时通常都存在不同程度的肝损伤，轻者可只有组织学损伤。

根据轻重程度以及病程长短不同，临床上可表现为无症状、急性肝炎、急性肝衰竭（ALF L慢性肝炎、肝硬化等多种形式。

1.无症状患者：2.急性肝炎：3.急性肝衰竭：4.慢性肝炎、肝硬化：（二）神经精神系统表现WD神经系统表现多种多样，但大多为锥体外系功能障碍，旱期症状可轻微，进展缓慢，可高阶段性缓慢缓解或加重，也可快速进展，在数月内导致严重失能，尤真是年轻患者。

神经系统的常见表现高：肌张力障碍、震颤、肢体僵硬和运动迟缓、精神行为异常及真他少见的神经症状。

1.肌张力障碍：2.震颤：3.肢体僵硬相运动迟缓：4.精神行为异常：5.真他少见的神经症状：（三）眼部表现K-F环是铜沉着于角膜后弹力层而形成的绿褐色或暗棕色环，是WD的典型特征之一，建议由有经验的眼科医师使用裂隙灯进行检查。

（四）溶血WD可因过多的铜离子损伤红细胞膜而发生C oombs阴性的溶血性贫血。

溶血性贫血可急性发作，也可呈阵发性或慢性病程。

TM6SF2在肝癌中的差异表达及其对肝癌细胞生物学行为的影响

-170-安徽医科大学学报Acta Universitatis Medicinalis An,nui2021Feb；56(2)网络出版时间：2222-17-2513：27网络出版地址：h ttps：//kas.chtP veUkcms/detai/34.1445.R.22221224.1106.0)3.hamTM6SF2在肝癌中的差异表达及其对肝癌细胞生物学行为的影响汪一村，徐东，陆欢华,沈卫星，王晓亮,吴伟新摘要目的探究TM4SF2在肝癌中的差异表达及其对肝癌细胞生物学行为的影响。

方法免疫组化检测2例肝癌/癌旁组织TM4SF2表达量,Western blgt检测人肝癌细胞系Hep G2及正常肝细胞L-62TM4SF2表达量。

基于TCGA 数据库分析TM4SF2在肝癌中表达及生存曲线。

基于PCD-NA3.1质粒构建TM4SF2过表达载体，通过慢病毒包装感染Hep G2，筛选稳定细胞株,We/em blgt检测过表达效率。

针对空白组、对照组和TM4SF2过表达组,CCK-6法和细胞克隆形成法检测细胞增殖活性,Anvexip V-6ITC/TI双标记法检测细胞凋亡,Tra/sweC法检测细胞侵袭能力。

基于肝癌组织临床样本，q-PCR检测TM4SF2和SLC27A5表达量，分析其表达相关性。

结果TM4SF2在肝癌组织及细胞中表达均降低。

TM4SF2低表达肝癌患者5年生存期更短。

成功构建过表达TM4SF2稳定细胞株Hep G2后,TM6SF2过表达可以降低Hep G2细胞增殖活性、侵袭能力，促进细胞凋亡。

TM4SF2和SLC27A5在肝癌组织中表达正相关。

结论TM4SF2表现出了较强的抑癌基因潜能，具有一定的临床意义，为将来基于TM4SF2进行肝癌临床诊断、预后判断及分子靶向治疗提供新的思路和理论依据。

关键词TM4SF2；肝癌;增殖;凋亡;侵袭;SLC27A5中图分类号R735.7文献标志码A文章编号1000-1492(2021)02-0180-06 doi：10.19405//cnki.issal000-1492.2021.22.203肝细胞癌(hepatocellulae corcivoma,HCC-是一一种临床上高病死率的原发性肝癌,是全球排名第3位癌症相关死亡原因⑴。

肝豆状核变性患者青霉胺治疗期间晨尿金属元素谱分析

关键词：金属元素；晨尿；肝豆状核变性；电感耦合等离子体质谱仪
Ａｎａｙｉｏｔｍｕｌｉｍｅａｅｅｅｌｖｌｉｌｓｓｎｈｅｔ－ｔｌｌｍｎｔｅｅｓｎｍｏｎｉｕｒｎｅｆｒｎｇｉｏＷｉｏｌｎｓｓｄｉｅｓｐａｉｎｔｄｕｒｎｇｓａｅｔｅｓｉ
ｐｔｅｔｕｉｇｐｎｃｌａｎｅｔｅａｙ．ａｉｎｓｄｒｎｅｉｉｌｍｉｈｒｐＭｅｈｏｄＴｈｎｏｎｎｒｎｆ２ＷＤｔｅｔｎｌｈａｔｙｃｎｒｌｒｔｓｅＩｒｉｇｕｉｅｏ３ｐａｉｎｓａｄ８ｅｈｏｔｏｓｗｅｅｌｃｌｅｔｄ．ＴｈＤａｉｎｓｒｃｉｅｎｉｉａｎｈｒｐｏ１０ｍｏｔｓ，ａｄａｃｍｐａｅｐｏｃｐｒｄｅｓＴｈｏｌｃｅｅ２３Ｗｐｔｅｔｅｅｖｄｐｅｃｌｍｉｅｔｅａｙｆｒ３－８ｎｈｌｎｃｏｎｉｄｈｙ —ｏｐｅｉｔ．ｅ
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文章编号：６３８４（Ｏ００＿４－３１７ —６０２１）８ｏ４ｏ６中图分类号：５１Ｑ８
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ＡｓａｔｂｅｔｅＴｎｌｅｔｅｍｌ— ｅａｅｍｎｌｅｎｍｒｉｒｅｏＷｉｏｉａｅ（ｂｔｃ：ＯｊｃｖｏａａｚｕｉｔｌｅｔｅｌｉｏｎｕｉｆｌｎｓｄｓｓＷＤ）ｒｉｙｈｔｍｌｅｖｓｎｇｎｓｅ

多系统萎缩诊断标准中国专家共识解读

•指南与共识•多系统萎缩诊断标准中国专家共识解读吴)王晓平(上海交通大学医学院附厲同仁医院神经科，上海200336)【摘要】2017年唐.沙和陈生弟等教授制定的《多系统萎缩诊断标准专家共识》更好地规范了国内临床医师对多系统萎缩(MSA)的诊断和鉴别诊断，提高了MSA的临床诊断正确率&笔者结合个人认识和临床经验对该共识进行解读，主要阐述多系统萎缩(MSA)的临床表现，分型，诊断与鉴别诊断方法，并对多系统萎缩的一些早期特征性表现进行阐述。

【关键词】多系统萎缩；专家共识；解读；诊断标准；早期诊断；自主神经功能障碍【中图分类号】R742【文献标志码】A doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2019.06.002Interpretation of Chinese Expert Consensus on DiagnosticCriteria for Multiple Systems AtrophyWU Rong,WANG Xiaoping(Department of Neurology，Tongren Hospital<ffiliated to Medical College of Shanghai Jiaoton.g University，Shanghai200336,China)【Abstract】In2017，Chinese neurologist formulated The Expert Consensus on Diagnostic Criteria for Multiple System Atrophy!MSA)tobe t erstandardizethediagnosisanddi f erentialdiagnosis"andimprovetheclinicaldiagnosticac-curacyofMSA Theauthorinterpretsthe maincontentsoftheconsensus withpersonalknowledgeandclinicalexperi-ence，mainly expounding the clinical manifestations and classification of MSA，discussing the diagnosis and differential di-agnosisofMSA Andsomeearlycharacteristicmanifestationsofmultiplesystematrophywereinterpreted 【Key words%Multiple system atrophy；Consensus；Interpretation；Diagnostic criteria；Early diagnosis；Autonomicdysfunction多系统萎缩(multiple system atrophy,MSA)是一种散发的，病因不明的神经系统变性疾病，1969年由Graham和Oppenheimer首先提出，估计发病率在0.6-0.7/10万人，平均发病年龄为53岁，50岁以上人群患病率为3/10万人工。

肝豆状核变性患者角膜K-F_环与临床病情程度关系探讨

∗基金项目:安徽省自然科学基金资助项目(编号: 2208085MH229)作者单位:230031合肥市联勤保障部队第九ʻ一医院眼科(陈芬芬,胡风云,曹晓莉,储海,马凯,郑纯);安徽医科大学第一附属医院眼科(李宁)第一作者:陈芬芬,女,45岁,大学本科,主治医师㊂E-mail: 984704188@通讯作者:郑纯,E-mail:1341877410@ ㊃短篇论著㊃肝豆状核变性患者角膜K-F环与临床病情程度关系探讨∗陈芬芬,胡风云,曹晓莉,储海,马凯,李宁,郑纯㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀分析不同角膜K-F环分级的肝豆状核变性(WD)患者肝功能变化及其对治疗应答的影响㊂方法㊀2016年2月~2022年12月联勤保障部队第九一医院眼科就诊或会诊的WD患者63例,在裂隙灯显微镜下检查进行K -F环分级㊂给予所有患者D-青霉胺治疗2~6个月㊂结果㊀在63例WD患者中,发现角膜K-F环1级8例,2级14例, 3级41例;临床肝型35例,脑型16例,其他类型5例和混合型7例,肝型㊁脑型㊁其他型和混合型患者角膜K-F环3级占比分别为62.9%㊁75.0%㊁60.0%和57.1%,各组间无显著性差异(P>0.05);在治疗6月末,22例角膜K-F环3级肝型患者血清总胆红素和谷丙转氨酶水平分别为(38.3ʃ5.4)μmol/L和(92.4ʃ10.5)U/L,显著高于9例2级患者ʌ分别为(25.9ʃ8.8)μmol/L和(46.5ʃ11.3)U/L,P<0.05ɔ或4例1级患者ʌ分别为(16.3ʃ3.2)μmol/L和(36.4ʃ5.7)U/L,P<0.05ɔ,而血清白蛋白和銅蓝蛋白水平分别为(26.4ʃ6.4)g/L和(90.8ʃ18.6)mg/L,显著低于2级患者ʌ分别为(42.7ʃ8.2)g/L和(187.5ʃ13.4)mg/L,P<0.05ɔ或1级患者ʌ(46.9ʃ10.1)g/L和(224.3ʃ25.9)mg/L,P<0.05ɔ㊂结论㊀角膜K-F环3级的WD患者可能病情重,对治疗应答差,应予以特别关注和处理㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀肝豆状核变性;角膜K-F环分级;D-青霉胺;治疗㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2024.01.037㊀㊀Response to D-penicillamine treatment in patients with Wi1son's disease and different degree of Kayser-Fleischer ring㊀Chen Fenfen,Hu Fengyun,Cao Xiaoli,et al.Department of Ophthalmology,901th Hospital,Joint Logistic Support Force,Hefei 230031,AnHui Province,China㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Wi1son's disease;K-F ring;D-penicillamine;Therapy㊀㊀肝豆状核变性(hepatolentieular degeneration, HLD)又称为Wilson病(wi1son's disease,WD),是一种罕见的遗传性铜代谢障碍致脑部和肝脏变性的疾病,主要由于ATP7B基因突变引起过量的铜离子在肝㊁脑㊁肾㊁角膜等组织沉积而致病[1]㊂我国WD发病率约为5.87/10万[2],临床以肝脏损害㊁进行性加重的锥体外系症状和角膜Kayser-Fleischer(K-F)环等为主要表现㊂角膜K-F环是由于铜沉积在角膜周边后弹力层及其附近的㊁呈外浓内淡的色素环,是WD患者较为特异性的体征㊂我们分析了WD患者角膜K-F环量化分级与肝功能损害之间的关系,现报道如下㊂1㊀资料与方法1.1一般资料㊀2016年2月~2022年12月联勤保障部队第九ʻ一医院眼科就诊或会诊的WD患者63例,男性39例,女性24例;发病年龄为5~42岁,平均年龄为15.4ʃ2.9岁㊂诊断符合肝豆状核变性诊疗指南(2022年版)的标准[2]:1,有神经和(或)精神症状;2,不明原因的肝脏损害;3,血清铜蓝蛋白(CP)降低和(或)24h尿铜升高;4,角膜K-F环阳性;5,经基因测序分析确定患者2条染色体均携带ATP7B基因致病变异㊂临床分型标准:根据主要症状分为:(1)肝型:持续性血清转氨酶升高㊁存在急性或慢性肝炎㊁肝硬化或肝衰竭表现;(2)脑型:有帕金森综合征㊁运动障碍㊁舞蹈病㊁步态异常㊁共济失调等㊁口-下颌肌张力障碍㊁精神症状;(3)其他类型:以肾损害㊁骨关节肌肉损害㊁溶血性贫血等为主;(4)混合型:以上各型的组合[3]㊂1.2治疗方法㊀给予所有WD患者常规内科综合治疗,排除青霉素过敏者㊂给予D-青霉胺(上海上药信谊药厂有限公司,国药准字号H31022286),成人初始剂量为125~250mg.d-1,每4~7天增加250mg.d-1,至最大剂量为1000~1500mg.d-1,维持剂量为750~1000mg.d-1或10~15mg.kg-1.d-1,分2~4次口服,治疗2~6个月㊂1.3角膜K-F环量化分级㊀在裂隙灯显微镜下,采用直接照明法㊁散射照明法或后方照明法等,在不同的放大倍数和光源投射角度下,检查角膜K-F环的颜色㊁形态和位置,并拍照记录㊂根据文献报道分级:1级:K-F环局限于上方3~9点角膜缘或下方呈点状分布,范围ɤ1/2;2级:K-F环呈弧形分布,占角膜缘范围>1/2,但未达到全部角膜;3级:K-F 环呈圆环状分布,全部角膜缘均有色素环[4]㊂1.4临床检测㊀使用日本日立公司生产的7600型全自动生化分析仪检测血生化指标(上海科华);使用全自动凝血分析仪检测凝血功能指标(德国西门子),计算INR;采用免疫比浊法检测血清CP(浙江伊利康生物技术有限公司);采用干化学法检测尿酮(日本希森美康)㊂1.5统计学方法㊀应用SPSS19.0软件进行统计学处理,计量资料以(xʃs)表示,采用独立t检验;计数资料以%表示,采用x2检验㊂P<0.05为差异有统计学意义㊂2㊀结果2.1角膜K-F环分级情况㊀经裂隙灯下检查,本组WD患者K-F环1级8例(12.7%),2级14例(22.2%),3级41例(65.1%,图1)㊂图1㊀WD患者角膜K-F环裂隙灯下表现为角膜棕黄色全环3级2.2不同临床分型的WD患者角膜K-F环分级情况㊀在本组63例WD患者中,肝型35例,脑型16例,其他型(肾损害为主)5例,混合型7例;临床各型患者角膜K-F环分级无显著性差异(P>0.05,表1)㊂表1㊀不同临床分型的WD患者角膜K-F环分级(%)情况临床类型例数1级2级3级肝型354(11.4)9(25.7)22(62.9)脑型162(12.5)2(12.5)12(75.0)其他类型51(20.0)1(20.0)3(60.0)混合型71(14.3)2(28.6)4(57.1)小计63814412.3不同角膜K-F环分级的肝型患者血生化指标变化比较㊀在治疗6个月末,角膜K-F环3级患者肝功能指标改善较差,与1级或2级患者比,各指标差异显著(P<0.05,表2)㊂表2㊀不同角膜K-F环分级的肝型患者血生化指标(xʃs)比较例数TBIL(μmol/L)ALT(U/L)ALB(g/L)CP(mg/L) 1级治疗前429.1ʃ4.578.6ʃ10.244.2ʃ7.4167.8ʃ30.2治疗后416.3ʃ3.236.4ʃ5.746.9ʃ10.1224.3ʃ25.9 2级治疗前932.6ʃ7.489.7ʃ7.430.5ʃ9.6135.7ʃ15.6治疗后925.9ʃ8.846.5ʃ11.342.7ʃ8.2187.5ʃ13.4 3级治疗前2240.9ʃ6.296.2ʃ22.824.9ʃ5.387.0ʃ17.1治疗后2238.3ʃ5.4①92.4ʃ10.5①26.4ʃ6.4①90.8ʃ18.6①㊀㊀与其他两组比,①P<0.053　讨论WD可累及全身多个器官,首发症状多种多样,临床表现亦不尽相同,容易造成误诊或漏诊的发生㊂角膜K-F环被作为WD的一个标志性体征和特异性诊断依据之一,是铜代谢异常导致的角膜后弹力层铜异常聚集所形成的色素环,需要与假性K-F环鉴别,如眼科常见角膜老年环㊁儿童进行性肝内胆汁淤积症㊁多发骨髓瘤㊁急慢性肝病等[5]㊂角膜K-F环早期常在角膜缘上方,逐渐波及角膜鼻侧㊁颞侧,最后形成全环㊂该环与角膜缘间有一透明带相隔,可以呈黄绿色㊁玉红色等不同的颜色㊂本组K-F环多为黄棕色㊂角膜K-F环分级与WD患者病程㊁病情和转归密切相关[6]㊂WD是由于位于13q14.3的ATP7B的基因突变导致血清铜蓝蛋白合成减少及铜代谢障碍,过量的铜在肝㊁脑㊁肾㊁角膜等组织脏器沉积,引起多脏器的损伤㊂铜离子在肝脏内沉积不断增多,逐渐导致肝细胞变性,甚至坏死[7]㊂由于铜代谢异常从发病开始即在肝组织中积累,进而逐渐向其他组织中分布㊁扩散,主要累及角膜和神经系统[8]㊂角膜K-F环是绝大多数神经型患者㊁半数左右的肝病型患者以及约1/3无症状患者的重要体征[9]㊂角膜K-F环的出现是诊断WD的重要体征,其分级的高低还能够帮助判断病情的严重程度,对临床治疗有一定的指导意义㊂角膜K-F环还可以是WD患者的首发症状,可早于神经系统㊁肝脏等症状的出现[10]㊂由于WD患者ATP7B酶功能异常,导致体内铜离子蓄积[11-13]㊂铜首先在肝细胞胞浆和溶酶体内沉积,然后分布于脑及全身其他组织[14-16]㊂WD患者可有不同程度的肝损害表现,可出现血清转氨酶升高和肝功能急剧恶化等[17,18]㊂贫血亦可能是WD 患者的首发症状㊂本文研究结果显示,角膜K-F环3级患者肝功能损伤重,对D-青霉胺治疗应答差㊂临床应予以特别的关注和处理㊂ʌ参考文献ɔ[1]Członkowska A,Litwin T,Dusek P,et al.Wilson disease.NatRev Dis Primers,2018,4(1):21.[2]中华医学会神经病学分会神经遗传学组.中国肝豆状核变性诊治指南(2021年).中华神经科杂志,2021,54(4):310-319.[3]中华医学会神经病学分会帕金森病暨运动障碍学组,中华医学会神经病学分会神经遗传病学组.肝豆状核变性的诊断和治疗指南.中华神经科杂志,2008,41(8):566-569. [4]杨锡强,易著文,儿科学,6版,北京:人民卫生出版社,2004:173.[5]黄芳,黄丽,李洵桦.角膜K-F环对肝豆状核变性的诊断价值.中国现代医学杂志,2013,23(3):44-47.[6]罗继红,梁娜.角膜K-F环与WD关系的临床分析.中西医结合肝病杂志,2011,21(4):241-242.[7]Guttmann S,Bernick F,Naorniakowska M,et al.Functional charac-terization of novel ATP7B variants for diagnosis of Wilson disesas.Front Pediatr,2018,6:106.[8]Bandmann O,Weiss KH,Kaler SG.Wi1son's disease and otherneurological copper ncet Neurol,2015,14(1): 103-113.[9]Merle U,Schaefer M,Ferenci P,et al.Clinical presentation,diagnosis and long-term outcome of Wilson s disease:a cohort study.Gut,2007,56(1):115-120.[10]霍丽君,廖瑞瑞,陈雪梅.Wilson病的眼病表现.中华神经科杂志,2008,44(2):128-130.[11]European Association for Study of Liver.EASL Clinical PracticeGuidelines:Wilson s disease.J Hepatol,2012,56(3):671-685.[12]Palumbo CS,Schilsky ML.Clinical practice guidelines in Wilsondisease.Ann Transl Med Med,2019,7(Suppl2):S65. [13]Herrera-Quiñones G,Da Fieno AM,Compta Y,et al.Considera-tions for optimizing Wilson's disease patients'long-term follow-up.Gastroenterol Hepatol,2022,45(2):146-154.[14]Polishchuk EV,Concilli M,Iacobacci S,et al.Wilson diseaseprotein ATP7B utilizes lysosomal exocytosis to maintain copper ho-meostasis.Del Cell,2014,29(6):686-700.[15]Socha P,Janczyk W,Dhawan A,et al.Wilson s disease in chil-dren:A position paper by the Hepatology Committee of the European Society for Paediatric Gastroenterology,Hepatology and Nutrition.J Pediatr Gastroenterol Nutr,2018,66(2):334-344.[16]Mohr I,Weiss KH.Biochemical markers for the diagnosis and mo-nitoring of Wilson Disease.Clin Biochem Rev,2019,40(2): 59-77.[17]张亦瑾,高学松等.儿童与成人肝豆状核变性患者临床特征和生存分析.实用肝脏病杂志,2023,26(4):520-523. [18]Xie JJ,Wu ZY.Wilson disease in China.Neurosci Bull,2017,33(3):323-330.(收稿:2023-10-02)(本文编辑:陈宗炳)。

特殊人群肝豆状核变性诊治进展

特殊人群肝豆状核变性诊治进展曹海霞(综述);范建高(审校)【摘要】The clinical manifestations of Wilson’s disease appear to be variable and it is sometimes difficult to diagnose at early stage. Although it is a genetic disorder of copper metabolism,if discovered early,effective treatments are available and the prognosis is good. The management of this disease in pregnant women,children and patient with acute liver failure,is highly concerned in clinical practice.%肝豆状核变性的临床表现具有异质性，早期诊断较难，容易漏诊。

尽管肝豆状核变性是一种遗传代谢性疾病，但若能早期诊断，根据患者的临床特点制定治疗方案，治疗效果较佳，长期预后较好。

妊娠、儿童、急性肝衰竭等特殊人群的治疗仍是临床医生关注的热点问题。

【期刊名称】《实用肝脏病杂志》【年(卷),期】2015(000)001【总页数】4页(P89-91,92)【关键词】肝豆状核变性;诊断;治疗;急性肝衰竭【作者】曹海霞(综述);范建高(审校)【作者单位】200092 上海市上海交通大学医学院附属新华医院消化内科;200092 上海市上海交通大学医学院附属新华医院消化内科【正文语种】中文肝豆状核变性，又称Wilson’s病，是一种单基因常染色体隐性遗传性疾病，发病率为1/100000～1/30000，致病基因携带者为1/90［1］。

该病是极少数药物治疗有效的遗传性疾病之一，其病理生理学机制为13号染色体上的ATP7B基因突变引起铜代谢障碍，导致铜在机体各组织沉积引起的代谢性疾病，引起肝功能受损、Kayser-Fleischer（K-F）环阳性、神经系统受累、肾功能损害等一系列表现［1，2］。

肝豆状核变性诊疗进展_美国肝病学会诊疗指南专题报道_李新华.caj

·诊疗指南·肝豆状核变性诊疗进展———美国肝病学会诊疗指南专题报道李新华，张欣欣（上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科，上海200025）关键词：肝豆状核变性；诊断；治疗中图分类号：R575文献标识码：C文章编号：1671-2870（2009）02-0222-082008年6月，Roberts和Schilsky[1]在肝脏病杂志上发表了美国肝脏疾病研究学会（AASLD）制定的“肝豆状核变性”（Wilson′s disease，WD）最新诊疗指南，本文将对该内容进行介绍。

WD为常染色体隐性遗传病，是由ATP7B基因突变导致机体铜代谢异常，过量的铜沉积在肝脏和脑等组织中所引起一系列临床表现的综合征。

WD的发病率约为3/10000，以儿童和青少年发病为主，是常见的遗传性肝病之一。

临床表现WD患者的临床表现较为多样，以肝病和神经精神症状为主，少数可出现内分泌和血液系统症状。

典型的WD诊断并不困难，常见的临床表现有包括发病年龄多在5～40岁﹑肝硬化﹑神经系统症状﹑角膜K-F环﹑血清铜蓝蛋白（CPN）降低等。

然而，近一半的WD患者临床表现并不典型，这就需依据系统分析并借助病理和基因诊断等实验室检查来确诊（见图1、2）。

一、肝病表现WD患者的肝脏表现多种多样，可表现为无症状的肝功能异常，也可表现为急性肝功能衰竭；儿童可无任何临床症状，偶尔可出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高或肝肿大；患者的临床表现可与急性病毒性肝炎相似，也可出现自身免疫性肝炎的表现；有些患者只有生化检查异常，或肝活检时仅有脂肪肝改变。

许多WD患者有慢性肝炎﹑肝功能代偿或失代偿肝硬化的表现，可出现脾肿大而肝硬化并不明显；WD患者也可出现急性肝功能衰竭，并可合并有急性溶血性贫血和急性肾功能衰竭。

一项研究表明，有11%的WD患者伴有轻度溶血，某些患者可因溶血而出现短暂的黄疸。

因WD患者可出现血清免疫球蛋白升高及非特异性的自身抗体，对于儿童自身免疫性肝炎或对治疗不敏感的成人自身免疫性肝炎，要考虑WD可能[2]。

肝豆状核变性患者的脑诱发电位和颅脑MRI表现分析

１５例ＷＤ患者中，１２例ＢＡＥＰ异常，临床有明显神经症状患者主要表现为一侧或双侧 Ⅲ、Ｖ波波峰潜
伏期（ＰＬ）， Ⅲ 一Ｖ、Ｉ—Ｖ波峰间期（ＩＰＬ）延长，临床无神经症状或症状较轻者，主要表现为一侧或双
侧Ｉ、 Ⅲ波ＰＬ，Ｉ～Ⅲ波ＩＰＬ延长；１０例ＶＥＰ异常，主要表现为Ｐ１００ＰＬ延长，其中３例为临床无明显神经症状者；１２例ＳＥＰ异常，主要表现为Ｎ２０、Ｐ４０ＰＬ、Ｎ１３．Ｎ２０ＩＰＬ延长。（２）１５例ＷＤ患者颅脑
ｉｎｃｌｕｄｅｄｉｎｆｏｒｂｒａｉｎｓｔｅｍａｕｄｉｔｏｒｙｅｖｏｋｅｄｐｏｔｅｎｔｉｌ（ａＢＡＥＰ），ｖｉｓｕａｌｅｖｏｋｅｄｐｏｔｅｎｔｉｌ（ａＶＥＰ）ａｎｄｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙｅｖｏｋｅｄｐｏｔｅｎｔｉｌ（ａＳＥＰ）ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ；１５ｃａｓｅｓｏｆＷＤｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄｉｎｈｅｔｓｔｕｄｙｏｒｆｂｒａｉｎＭＲｉｍａｇｉｎｇ
磁共振成像
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肝豆状核变性药物治疗现状及进展

肝豆状核变性药物治疗现状及进展
邓晰明
【期刊名称】《安徽医学》
【年(卷),期】2008(29)2
【摘要】肝豆状核变性（Wilson’s disease，WD）是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，由于过多的铜沉积于肝脏、基底神经节、肾脏等处，临床表现为肝脏、脑、肾脏等脏器的损害。

WD作为少数几种可治疗的遗传性疾病之一，早期、及时、有效的治疗对改善患者的生活质量、降低病死率均有重要意义。

【总页数】3页(P208-210)
【作者】邓晰明
【作者单位】230061,合肥,安徽中医学院神经病学研究所附属医院
【正文语种】中文
【中图分类】R5
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医学科普知识：肝豆状核变性

医学科普知识：肝豆状核变性肝豆状核变性（HLD)，又名Wilson病，是一种以青少年为主的少见遗传性疾病，临床上以肝硬化、大脑基底节软化、变性和角膜色素环为特征，铜代谢障碍为其根本原因。

它是一种遗传性疾病，为常染色体隐性遗传的疾病。

现就临床表现、化验检查、诊断、治疗详尽阐述如下：（一）临床表现临床主要累及神经系统、消化系统，有少数患者伴有肾损害、骨质疏松、皮肤紫癜及女性男性化。

1.神经精神症状（1）震颤常由上肢渐延及全身。

多表现为快速、节律性、似扑翼样震颤，运动时可加重。

（2）发音障碍与吞咽困难多见于儿童期发病患者，言语缓慢、含糊不清、爆发性或震颤性语言。

吞咽困难多发生于晚期患者。

（3）肌张力改变大多数患者肌张力增高，可致动作迟缓、面部表情减少、写字困难、步行障碍等。

少数患者伴肌张力减退。

（4）癫痫发作较少见。

（5）精神症状早期病人智能多无明显变化，但急性起病的儿童较早发生智力减退；大多数肝豆状核变性可有性格改变，如情绪不稳、易怒等；重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想等，可引起伤人自伤行为。

少数患者以精神症状为首发症状，易被误诊为精神分裂症。

2.消化系统症状（1）少儿期缓慢进行性食欲不振、黄疸、肝大和腹腔积液，经数月至数年，消化道症状迁延不愈或日益加重，并渐渐出现震颤、肌僵直等神经症状。

神经症状一旦出现，病情迅速恶化，多于几周至2～3个月内陷入肝昏迷。

（2）部分患者可表现缓慢进行性脾大，并出现脾功能亢进征象.3.其他系统表现：除神经系统和消化系统症状为主要表现外，有少数患者伴有肾损害、骨质疏松、皮肤紫癜及女性男性化，当铜沉积于角膜后，肉眼或裂隙灯下可见棕色K-F 环，可累及单侧或双侧眼睛。

（二）化验及检查1.肝功能、铜含量测定（1）血铜蓝蛋白常减少；（2）血铜测定常增加；（3）24小时尿铜测定常增加；（4）转氨酶、胆红素等指标常明显升高。

2.影像学检查（1）肝脏B超检查对肝豆状核变性发展至肝硬化患者具有一定诊断价值。

中国肝豆状核变性诊治指南

中国肝豆状核变性诊治指南●定义肝豆状核变性，又称 Wilson 病（Wilson′s disease），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。

●致病原因致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，该基因的致病变异导致ATP酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍●多见于5～35岁●临床表现●神经精神表现●多见于10～30岁患者●肌张力障碍●震颤：最常见粗大不规则震颤●肢体僵硬和运动迟缓：易误诊为帕金森病●精神行为异常：可早于肝脏损害和神经症状，常被忽略●其他少见的神经症状：少数患者可出现舞蹈样动作、手足徐动症、共济失调等神经症状。

Wilson病患者发生癫痫并不罕见可发生在疾病早期，更易发生在排铜治疗过程中●肝脏损害●多见于婴幼儿及儿童患者，大部分患者在 10~13 岁起病●急性肝炎①不明原因的黄疸、食欲差、恶心、乏力等急性肝炎症状。

②经护肝降酶等治疗可好转。

●暴发性肝衰竭①其中部分患者伴有溶血性贫血，若不治疗，致死率高达95% ②即便经过排铜和护肝治疗，患者的肝功能仍可能急剧恶化。

●慢性肝病或肝硬化（代偿或失代偿）：缺乏特异性●其他●骨关节病、骨骼畸形、骨质疏松●心肌病、心律失常●角膜K-F环、向日葵样白内障●皮肤黝黑●溶血性贫血等铜离子蓄积在其他系统亦表现出相应的功能异常或损害。

●症状前个体●常规体检发现转氨酶轻度增高但无症状且行 ATP7B 基因筛查确诊●意外发现角膜K‐F环但无症状且行ATP7B基因筛查确诊●Wilson 病先证者的无症状同胞行ATP7B基因筛查确诊●辅助检查●角膜K‐F环●角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环●7岁以下患者一般无法检出●铜代谢相关生化检查●血清铜蓝蛋白●检测方法：①酶学方法：复杂且昂贵②免疫比浊法●正常值：200～500mg/L●铜蓝蛋白 <80 mg/L 是诊断Wilson 病的强烈证据●若铜蓝蛋白<120 mg/L 应引起高度重视，需进行 ATP7B 基因检测明确诊断●妊娠期、接受雌激素治疗、出生后至2岁婴幼儿、20%以上的 ATP7B基因杂合致病变异携带者，以及慢性肝病、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病患者的铜蓝蛋白亦可低于200 mg/L，在临床上需进行鉴别●24h尿铜●检测方法：①电感耦合等离子体发射光谱法②石墨炉原子吸收光谱法●正常值：在规范的 24 h 尿液收集及正常肌酐清除率的前提下，正常人 24 h尿铜<100 μg●Wilson 病患者24 h 尿铜≥100 μg●不明原因肝酶增高的儿童24h尿铜≥40 μg，需进行 ATP7B基因检测明确诊断●血清铜：不推荐●肝铜量●有创检查，不推荐●正常值<40~55 μg/g（肝脏干重）●Wilson病患者>250 μg/g（肝脏干重）●血尿常规●肝脾检查●肝功能：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低●肝脾B超：常显示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变；部分患者脾脏肿大。

肝豆状核变性病例一例

5个月前就诊于吉林省精神病总医院考虑有肝病，未行具体检查及治疗。后间断服用护肝片治疗。
后赴吉林大学第一医院，于门诊行相关检查提示铜蓝蛋白 0.05g/l，肝功转氨酶异常。腹部彩超：肝实质弥漫性病变，提示肝硬化。
既往史
2年前因外伤行脾切除术，无输血史吸烟10余年，约10支/天，已戒半年，无饮酒史。否认家族性遗传性疾病。
长臂(q）和短臂(p）
ATP7B基因突变功能蛋白异常
铜蓝蛋白胆汁排铜
血游离Cu
Cu沉积于各组织脑、肝、眼、肾等
毒性作用：破坏线粒体,溶酶体,过氧化物小体
细胞损伤
其他
（血液、皮肤、骨骼疾病）
临床表现
初起症状
Text
42%为肝病表现 34%为神经系统 10%为精神症状
12%为继发于肝病的内分泌或血液系统症状
诊断及治疗经过
入院后结合其病史、辅助检查，明确诊断为肝豆状核变性，予以低铜饮食、保肝、二巯基丙磺酸钠驱铜、补钙，后病情平稳，出院继续驱铜治疗。
随访
患者目前一般状态良好，血清铜、尿铜检查未见明显异常，精神较好，肝豆状核变性引起的肝硬化并发症未见。
肝豆状核变性
概述病因和发病机制临床表现和辅助检查
药物治疗
青霉胺
二巯基丙磺酸钠
锌剂
其它
对症治疗
手术治疗：严重病例经各种治疗无效者，可考虑肝移植。
预后
本病不治疗会进展直至死亡，最大的危险是延误诊断和未治而亡。
心得与体会
1、不明原因的精神异常，家族中存在肝病史的，尤其是青少年者，需高度警惕该病。 2、对于不明原因的肝病、肝硬化、脾大应筛查该病。 3、诊断一旦明确，治疗应遵从早期、规范、终生治疗的原则。

肝豆状核变性

(ceruloplasm,CP);其余与白蛋白、氨基酸(如组氨酸、苏氨酸等)、酶类(如细胞色素氧化酶)等疏松结合成游离铜 • 游离铜经溶酶体大部分排入胆汁,少部分由尿中排出。
精选课件
4
精选课件
5
WD铜代谢异常的机制
• WD的发病机制主要为体内游离铜增多,沉积于肝、脑、肾等脏器
• 在组织内Cu2＋与蛋白、核酸、氨基酸、多肽类等过多结合,引起功能障碍
精选课件
13
近年,亚洲人WD基因突变研究也有较多报道 • 作者等(1997)收集141例WD患者的DNA样品,应用PCR-
SSCP及测序技术,对ATP7B基因第7、9、14外显子进行检测 , 突变率分别为 1.4%(4/282) 、 2.1%(6/282) 、及 14.9%(42/282); • 首次发现中国人WD患者一个新的基因致病突变类型,即 4例WD的PCR-SSCP电泳存在相同的异常迁移,DNA测序均显示第662密码子(TTC)碱基发生C→G颠换,导致其编码的丝氨酸(Ser)变为半胱氨酸(Cys)。
精选课件
41
外显型(临床表现型)
• 本组494例中484例属此型,按不同临床表现又可分为下列各型。
精选课件
42
脑型临床以神经精神症状为核心表现。484例中
占422例(87%)。 • 肝豆状核变性型临床特征: ➢ ①大多于≤14岁发病 ➢ ②震颤轻,肌僵直及肌张力障碍显著 ➢ ③晚期发展为全身高度扭转痉挛的扭转痉挛型 ➢ 本组有 142 例 (29.34%) 属肝豆状核变性型 , 另 69 例
精选课件
14
• 1998年对另122例WD应用PCR-SSCP(polymerase chain reaction-singlestrand conformation polymorphism)技术对ATP7B基因第18外显子突变频率检测,发现37例(30.3%)患者有PCR-SSCP异常迁移。提示中国人WD患者ATP7B基因第18、14外显子可能为突变高发区。

关注铁过量与神经退行性疾病

微量元素铁的过度沉积及其相关联的氧化应激效
应被认为是导致神经退行性疾病的主要原因之
一
［ｌ】
１铁过量的原因和机制
铁是人体生理活动必需的微量元素，元素缺铁少在世界各地普遍存在，铁过量则是近年被特别关
Ｔｈｍｐｏｏｓｎ和Ｊｈｎｈｄ的一项新的研究表明：ａａｓａ大
公众对补铁有知识盲点外，可能与商业推手的过也度宣传有关。然而近来很多研究发现，续增加铁持的水平，尤其在增龄因素的影响下会诱发突发性心
在少突胶质细胞中维持着铁的动态平衡。大脑中的铁浓度在出生时最低，之后慢慢增加，铁对神经
传递系统和认知方面有着复杂的、续性的影响。持缺铁饮食的儿童认识能力较差，充维生素和矿物补
质可提高儿童的认识能力和尚未开发的智力水平。
含量＿］３。尽管一些富铁食物（比如菠菜、物类、谷鱼类等）亦可提供叶酸、ｍｅａ３脂肪酸等维护大Ｏｇ－脑认知功能所必需的营养物质，从过量补铁造成但的危害角度而言应利求营养平衡，防止铁过量。对
为严重的是氧化还原平衡的破坏进一步导致线粒体电子传递链受阻内源性呼吸功能衰竭产生能量代谢障碍形成氧化应激和线粒体损伤的恶性循环最终导致da能神经元过度的损伤和缺失产生pd的临床症状
・

黄斑变性可以医,坚持治疗是关键――访上海市第一人民医院眼科临

家庭医药 2019.1230名家面对面 ·人物专访名家编辑/邱婷婷 jtyy6731@“老年相关眼底病如老年性黄斑变性患者需要长期接受抗血管内皮生长因子（抗VEGF）治疗，然而在门诊中，只有不到20%的患者会坚持随访与治疗。

”在上海市第一人民医院举行的“点亮夕阳”公益关爱老人眼健康项目启动会议上，该院副院长、眼科临床医学中心副主任孙晓东教授团队再次强调：老年相关眼底病的治疗中，“坚持”是关键。

黄斑变性可以医，坚持治疗是关键□特约记者赵非一―― 访上海市第一人民医院眼科临床医学中心副主任孙晓东教授黄斑变性是眼底病变的一种，影响的是视网膜神经组织，因其不可逆、高致盲的特性，曾被眼科界公认为非常难治疗的一种疾病。

随着抗VEGF治疗成为治疗湿性老年黄斑变性的一线治疗方案，患者的病情进展和视力减退均能得到控制。

55岁以上老人患病率非常高56岁的上海市民李女士，半年前开始发现视力越来越差，她以为是衰老的自然现象，所以就没太在意。

然而，在最近一次单位组织的退休职工体检中，医生告诉李女士，她的视力问题是黄斑变性所致。

李女士对此觉得很疑惑：“我看东西时的确会出现弯弯曲曲或视野模糊的情况，但是并没有看见黄色斑块呀，怎么会是黄斑变性呢？”生活中，和李女士有着类似困惑的中老年人并不少。

上海市第一人民医院眼科临床医学中心副主任孙晓东教授长期致力于年龄相关性黄斑变性等眼科疾病的临床和科研，他指出：“国内普通百姓对老年黄斑变性的知晓度太低。

但实际上，这种病在55岁以上的中老年人群中的患病率高达15.5%；而随着年龄增长，患病的危险性会显著增高，70岁以上可能达到20.2%。

”孙晓东教授还告诉我们，有许多患者常以眼睛上有没有黄斑色斑块来判断自己是否患有黄斑病变，这其实是一种误解。

事实上，老年性黄斑变性并非是指眼睛上有黄色斑块，黄斑是视网膜上视觉最敏锐、最精细的区域，一旦发生病变，往往会出现视物变形、眼前黑影、视功能严重损害。

肝豆状核变性的精神症状

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００８—６３１５．２０１５．０６．０２７基金项目：国家自然基金项目（８１４１０５０８００９）作者单位：上海交通大学附属第一人民医院神经内科通信作者：王晓平，Ｅｍａｉｌ：ｘ＿ｐ—ｗａｎｇ＠ｓｊｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
神经症及痴呆等精神症状。而精神异常为首发症状者无一例外被误诊。长时间的误诊往往导致治疗上的延误，影响
ＳｃａｌｅｓｏｆＰｅｒｓｏｎａｌｉｔｙ，
ＫＳＰ）的结果，出现Ｔｒｐ７７９终止突变的ＷＤ患者ＣＰＲＳ评分最低，ＫＳＰ量表分数较高，而Ｈｉｓｌ０６９Ｇｌｎ／Ａｒ９１３１９终止突变的复合杂合子ＣＰＲＳ分数最高，ＫＳＰ量表分数最低。该研究提示特定的基因型与ＷＤ精神症状表现型可能存在关联，但由于样本量较小，尚需大样本数据进一步证实。二、治疗方案ＷＤ的精神症状往往被认为是ＷＤ慢性脑病的表现之一，针对铜在脑内过量沉积的病因，驱铜治疗被认为是控制精神症状的主要治疗方法。目前国内外较常用的驱铜药物有青霉胺、二巯基丙磺酸钠、二巯丁二酸胶囊、锌剂、曲恩汀等。对于伴有精神症状的ＷＤ，驱铜治疗的效果目前仍存在争议。周香雪等¨１研究发现排铜治疗后４０％患者症状自评量表（Ｓｅｌｆ－ｒｅｐｏｒｔｉｎｇＩｎｖｅｎｔｏｒｙ，ＳＣＬ一９０）总分降低，其中躯体化、焦虑、敌对项目评分明显下降。考虑是由于驱铜治疗缓解了肢体震颤等运动症状，使ＷＤ患者与此相关的精神症状得以缓解。与此同时，其余精神症状在单独驱铜治疗１—２月的情况下未见明显好转，提示此种情况下单独驱铜治疗可能疗效欠佳。驱铜治疗针对病因，精神药物治疗针对症状。由于ＷＤ为隐匿起病慢性病程，而精神症状往往被认为是其慢性脑病的表现之一，驱铜治疗时常仅可能缓慢地部分逆转精神症状，故在此基础上需适当增加精神药物以控制可能造成不良影响的精神症状。同时需要注意的是，由于疾病本身的肝损害及锥体外系症状等临床特征，建议尽量选用锥体外系副反应小，肝毒性小的药物，且剂量不宜过大，时间不宜过长。锂剂作为情绪稳定剂，由于其不经过肝脏代谢的特性使其更加适合用于存在心理障碍的ＷＤ患者。并且有个案报导显示锂剂在妊娠期及产后ＷＤ患者使用的安全性及有效性得到肯定。１…。同时仍需注意ＷＤ患者用药需尽量避免可能引起神经精神症状的其他药物如甲氧氯普胺‘２驯等。有个案报导显示采用改良电休克等非药物治疗也可获得一定的疗效，但并不作为推荐的治疗方案，仅适用于精神症状严重，药物治疗效果欠佳的患者。三、发病机制假说关于ＷＤ精神症状发病机制的探讨主要集中在两个方面：铜代谢异常如何影响脑结构及功能；颅内特定的结构及功能损伤如何造成精神症状。铜代谢异常影响脑结构和功能的途径，一部分学者认为与铜元素直接在相关核团及皮层的沉积相关。周香雪等的研究中通过测试脑脊液的铜浓度侧面反映颅内铜的沉积量，数据表明ＷＤ患者脑脊液铜高于