乳腺癌新辅助化疗共识与进展

CTNeoBC：汇集分析结果
● 12项新辅助随机对照研究 ● 明确定义了pCR ● 收集了所有需要的数据 ● 收集了长期EFS与OS数据
研究 GBG/AGO:7 患者数 6377
NSABP:2
EORTC/BIG:1 ITA:2 总计
3171
1856 1589 12993
● 共纳入12993例患者
研究目的
研究
乳腺癌保乳手术
Lithuania ECTO EORTC NSABP
新辅助疗法 局部复发率
2% 2.1% 17.2% 10.7%
辅助疗法 局部复发率
6% 3.4% 18.2% 7.6%
权重
2.98 9.74 17.08 35.78
风险比
0.33 0.63 0.95 1.41
（固定效应模型）
相对风险
NEOADJUVANT BREAST CANCER WORKSHOP
CTNeoBC
10
pCR：研究终点
J Clin Oncol. 2014; 32:3883-91. Lancet 2014: 384 (9938):164-172
pCR：预后替代研究终点
JCO
这项共计纳入 29 项 研 究 14641 名 患者的 mata 回归 分析并不支持 pCR 可作为预测 DFS 和 OS 的 替 代终点
合计
异质性检验
7.4%
5.0%
P = 0.55, I2
34.41
= 0%
1.14
合并效应量检验 总计
异质性检验
8.2%
Z = 0.58, P = 0.56 5.9% 100
P = 0.53, I2 = 0%
1.13
合并效应量检验
Z = 0.94, P = 0.35
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
新辅助治疗优选人群
在TNBC亚组和使用曲妥珠单抗的HER2阳性且激素受体阴性肿瘤亚组中，pCR与长 期预后关系最为密切
Cortazar P, et al. Lancet. 2014; 384: 164–72
HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略
2015年St Gallen投票
对于 HER2-阳性 肿瘤， 何为首选方案? 尚无答案!
了解药物敏感性 加速新药研究？？？
Smith I, et al. BMJ. 2006 Jan 28;332(7535):223-4
新辅助治疗优选人群
获得pCR的HER2阳性(非Luminal型)和TNBC患者可显示非常优异的生存预后
von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol. 2012; 30:1796-1804.
对于II期TNBC患者，如果给予新辅助化疗，首选方 案是？
• High-dose alkylating agent
• Platin • Anthracycline –> taxane • Nab-paclitaxel -> EC
●明确与长期预后联系最密切的的pCR定义 ●明确pCR与EFS，OS之间的关系 ●确定pCR与长期预后联系最紧密乳腺癌亚型 ●评估不同治疗组提高pCR率能否预示EFS和OS提升
Cortazar P, et al. Lancet,2014,(13):62422-8.
荟萃分析结果同样显示获得pCR的 患者预后更好
有利于新辅助治疗
有利于辅助治疗
J. S. D. Mieog et al., British Journal of Surgery 2007;94:1189–200.
pCR患者预后显著优于non-pCR患者
B-18
B-27
B18/B-27：pCR与OS相关
Rastogi P, et al.J Clin Oncol. 2008 Feb 10;26(5):778-85.
合计
异质性检验
8.6%
7.0%
65.50
1.13
P = 0.26, I2 = 24.5%
合并效应量检验 乳房切除术
ECTO Japan EORTC Bordeaux 1.3% 10% 9.7% 16.3%
Z = 0.74, P = 0.46
2.1% 12% 8.9% 8.8% 5.02 2.65 20.42 6.32 0.63 0.83 1.08 1.85
分层 • 年龄 • 临床肿瘤大小 • 临床淋巴结状态 R
多柔比星(60 mg/m2) 环磷酰胺(600 mg/m2) q3w，4周期
手术
手术
NSABP B-27
多柔比星(60 mg/m2) 环磷酰胺(600 mg/m2) q3w 4周期 可手术的原发性 乳腺癌 HER2状态未确定 (N=2404) 1:1:1 随机化分组 多柔比星(60 mg/m2) 环磷酰胺(600 mg/m2) q3w 4周期 手术 手术
HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略
三阳性患者：抗HER2+化疗 vs 抗HER2+化疗+内分泌治疗 vs 抗HER2+内分泌治疗
ADAPT
Adjuvant Dynamic marker-Adjusted Personalized Therapy trial
375例 ；50％T1 ；70％N0 T-DM1 vs T-DM1+ET vs Herc+ET
新辅助治疗的发展
一、NSABP B18/B27 模式： 选择需要辅助化疗的人群予以统一的新辅助化疗
二、当前模式： 基于分子亚型给予不同新辅助治疗
三、今后模式： 基于疗效预测marker和分子亚型高选有效人群给予个 体化新辅助治疗
充分提高保乳保腋窝率 避免无效患者丧失手术机会 探索精准治疗策略
不同分子分型乳腺癌的PCR率
HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略
蒽环、紫衫基础上联合双靶（曲妥珠单抗+拉帕替尼）提高pCR
HR-
HR+

共1155例患者，483例(41.8%)HR-，672例(58.2%)HR+ 拉帕替尼联合曲妥珠单抗双阻断对比曲妥珠单抗单药，pCR率显著提高了13%，HR-患者提高18%
Clavarezza M, et al. Clin Cancer Res. 2016 May 2. pii: clincanres.1881.2015.
这项共计纳入 12 项 研 究 11955 名 患者的联合分析 并不支持 pCR 可 作为预测 EFS 和 OS的替代终点
LANCET
pCR与预后的关系
Patient level Trial level
5-yr EFS rate Δ = 2%
pCR Non-pCR
HR=0.98 (95% CI: 0.84, 1.15)
pCR
1 Herc+ET:疗效不佳
2 TDM-1单药疗效较好
3 增加ET不增加pCR率
HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略
三阳性患者：抗HER2+化疗 vs 抗HER2+化疗+内分泌治疗
HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略
三阳性患者：抗HER2+化疗仍是治疗标准
TNBC新辅助化疗策略
2015年St Gallen投票
pCR与预后的关系
假设 pCR患者，预后好 5年DFS 95% 未pCR患者，预后差 5年DFS 70% 80% 20%
整体5年DFS
[100-（20*5%+80*30%）]/100
=75%
A方案：20%pCR+80%未pCR B方案：40%pCR+60%未pCR
[100-（40*5%+60*30%）]/100 40%
HR=0.48, P* < 0.001
HR=0.36, P* < 0.001
pCR=ypT0/is ypN0
Cortazar
Individual patients who attain a pCR have a more favorable long-term outcome
* Nominal p-value
HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略
Gepar Quattro: 化疗方案加卡培他滨
pCR : ypT0 ypN0/+
All
445例
EC-T+H
146例
EC-TX+H
144例
EC-T-X+H
136例
含紫杉类和蒽环类的方案再加卡培他滨并未改善HER2+BC的pCR
Untch M, et al. J Clin Oncol. 2010 Apr 20;28(12):2024-31
HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略
蒽环、紫衫基础上联合双靶（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）提高pCR
NeoSphere研究：联合帕妥珠单抗
双靶提高了16.8%的bpCR
HR-亚组人群获益更高
Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32. Lancet Oncol. 2016 May 11.
=80%
取决于： • 提高pCR的比例 • 该患者群pCR与非pCR预后差异
60%
残余肿瘤负荷与预后明显相关
Symmans, W. F. et al. J Clin Oncol; 25:4414-4422 2007
新辅助化疗的意义
临床价值
使不可手术者可手术 使不可保乳术患者可保乳

科研价值
• • • • • Taxane + trastuzumab only Taxane, trastuzumab and pertuzumab
7.7% 23.1%
Platin, taxane, trastuzumab ± pertuzumab12.8% Non-taxane regimen containing platin, trastuzumab ± pertuzumab Anthracycline -> taxane and anti-HER2
60 50
50
40 30
30 31
. 34
20
16
18
10
7
0
Grade 1‐2 Grade 3
No Tras
Yes Tras
No Tras
Yes Tras
HR+ Cortazar
HER2+ HR+
HER2+ HR-
TRIPLE NEG
CTNeoBC
8
NEOADJUVANT BREAST CANCER WORKSHOP
乳腺癌新辅助化疗共识与进展
提纲
• 新辅助化疗的意义
• pCR作为预后替代的研究终点 • 新辅助化疗优选人群及优化方案 • 新辅助化疗的发展
早期新辅助化疗的研究:新辅助vs辅助
NSABP B-18
可手术的 乳腺癌患者 (N=1523) • T1-3, N0-1, 排除炎性乳腺癌 • HER2状态不确定 1:1 随机化分组
HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略
GBG 66: 化疗方案再加卡铂
P=0.585
373例 HER2+ II-III期
R
Leabharlann Baidu手 术
P=0.581

HER2+人群 新辅助两药化疗再加卡铂，未改善pCR

卡铂组：血液学毒性和非血液学毒性比例更高
von Minckwitz G, et al. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):747-56
0 56.4%
HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略
NOAH研究 化疗+Herceptin > 化疗
如何进一步提高疗效呢？
增加化疗药物的配伍？ 增加靶向药物的配伍？
Gianni L, et al. Lancet. 2010 Jan 30;375(9712):377-84. Lancet Oncol. 2014 May;15(6):640-7.
新辅助 vs 辅助
NSABP B-18/B-27：术前与术后化疗远期生存相似
B-18 16年随访
术前或术后AC方案对 OS/DFS没有影响： 新辅助与辅助化疗长 期生存相似
B-27 8年随访
术前或术后AC-T方 案对OS/DFS没有影 响：新辅助与辅助化 疗长期生存相似
新辅助 vs 辅助
局部复发无差异
Exp pCR No pCR 21% 79%
Ctrl 10% 90%
Although patients with pCR have better EFS irrespective of treatment. There is no difference on EFS between the two randomized treatment arms.
多柔比星(60 mg/m2) 环磷酰胺(600 mg/m2) q3w，4周期
R R
多柔比星(60 mg/m2) 环磷酰胺(600 mg/m2) q3w 4周期
多西他赛 100 mg/m2 q3w 4周期
手术
多西他赛 100 mg/m2 q3w 4周期
Bear H, et al. J Clin Oncol 2006; 24:2019-2027.; Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2008; 26:778-785. Wolmark N, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2001; 31:95-102.