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非酒精性脂肪性肝病合并T2DM_患者血清成纤维细胞生长因子-21_和分泌型卷曲相关蛋白5_水平变化及

∗基金项目:山东省自然科学基金面上项目(编号: ZR2021MH148)作者单位:264100山东省烟台市滨州医学院附属烟台医院消化内科(孙世磊,刘翠翠,李曙光);胃肠外科(鲁科翔)第一作者:孙世磊,男,34岁,医学硕士,主治医师㊂E-mail:ss-lyy0329@通讯作者:李曙光,E-mail:lsg_why@ ㊃非酒精性脂肪性肝病㊃非酒精性脂肪性肝病合并T2DM患者血清成纤维细胞生长因子-21和分泌型卷曲相关蛋白5水平变化及其临床意义探讨∗孙世磊,刘翠翠,李曙光,鲁科翔㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探讨非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)合并T2DM患者血清成纤维细胞生长因子-21(FGF21)和分泌型卷曲相关蛋白5(SFRP5)水平变化及其临床意义㊂方法㊀2020年5月~2023年3月我院诊治的NAFLD患者101例ʌ单纯性脂肪肝(NAFL)64例㊁非酒精性脂肪性肝炎(NASH)25例和肝硬化(LC)12例ɔ和NAFLD合并T2DM患者81例(NAFL58例㊁NASH16例和LC7例),检测空腹血糖(FBG)㊁空腹胰岛素(FINS),计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)㊂采用ELISA法检测血清FGF21和SFRP5水平㊂结果㊀NAFLD合并T2DM患者FBG㊁血清FINS㊁HOMA-IR和血清FGF21水平分别为(8.7ʃ1.4)mmol/L㊁(28.9ʃ5.8)μIU/mL㊁(11.1ʃ2.7)和(304.8ʃ36.0)pg/mL,均显著高于NAFLD患者ʌ分别为(5.5ʃ1.2)mmol/L㊁(20.8ʃ4.1)μIU/mL㊁(5.1ʃ1.5)和(267.6ʃ34.5)pg/mL,P<0.05ɔ,而血清SFRP5水平为(6.8ʃ1.2)pg/mL,显著低于NAFLD患者ʌ(10.3ʃ2.2)pg/mL,P<0.05ɔ;NAFLD合并T2DM患者血清TC㊁TG㊁HDL-C和LDL-C水平分别为(6.7ʃ1.0)mmol/L㊁(3.7ʃ0.6)mmol/L㊁(1.3ʃ0.2)mmol/L和(3.4ʃ0.8)mmol/L,与NAFLD患者ʌ分别为(6.2ʃ0.9)mmol/L㊁(4.1ʃ0.5)mmol/L㊁(1.3ʃ0.3)mmol/L和(3.2ʃ0.7)mmol/Lɔ比,差异无统计学意义(P>0.05);T2DM合并NAFL㊁合并NASH和合并肝硬化患者血清SFRP5水平分别为(7.8ʃ1.1)pg/mL㊁(6.4ʃ0.8)pg/mL和(5.1ʃ0.7)pg/mL,显著低于NAFL㊁NASH和肝硬化患者ʌ分别为(11.9ʃ2.1)pg/mL㊁(9.8ʃ1.6)pg/mL和(8.4ʃ1.1)pg/mL,P<0.05ɔ,而血清FGF21水平分别为(295.6ʃ31.2)pg/mL㊁(316.8ʃ32.9)pg/mL和(353.6ʃ36.7)pg/mL,显著高于NAFL㊁NASH和肝硬化患者ʌ分别为(255.1ʃ32.5)pg/mL㊁(279.5ʃ33.4)pg/mL和(309.7ʃ35.8)pg/mL,P<0.05ɔ㊂结论㊀NAFLD合并T2DM患者血清FGF21水平显著升高,而血清SFRP5水平显著降低,可应用于对病情严重程度的评估,值得深入研究㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀非酒精性脂肪性肝病;2型糖尿病;成纤维细胞生长因子-21;分泌型卷曲相关蛋白5㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2024.03.010㊀㊀Changes of serum fibroblast growth factor-21and secreted frizzled related protein5in patients with non-alcoholic fatty liver disease and T2DM㊀Sun Shilei,Liu Cuicui,Li Shuguang,et al.Department of Gastroenterology,Yantai Hospital Affiliated to Binzhou Medical College,Yantai264100,Shandong Province,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀The aim of this study was to explore the changes and clinical implications of serum fibroblast growth factor-21(FGF21)and secreted frizzled related protein5(SFRP5)in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)and diabetes mellitus type2(T2DM).Methods㊀101patients with NAFLD,including nonalcoholic fatter liver(NAFL) in64cases,nonalcoholic steatohepatitis(NASH)in25cases and liver cirrhosis(LC)in12cases,and81patients with NAFLD and T2DM,including NAFL in58cases,NASH in16cases and LC in7cases,were enrolled in this study between May2020and March2023,and the fasting blood glucose(FBG)and fasting insulin(FINS)levels were detected,and the homeostasis model assessment of insulin resistance(HOMA-IR)was calculated.Serum FGF21and SFRP5levels were detected by ELISA.Results㊀The FBG,serum FINS,the HOMA-IR and serum FGF21levels in patients with NAFLD and concomitant T2DM were(8.7ʃ1.4) mmol/L,(28.9ʃ5.8)μIU/mL,(11.1ʃ2.7)and(304.8ʃ36.0)pg/mL,all significantly higher than[(5.5ʃ1.2)mmol/L, (20.8ʃ4.1)μIU/mL,(5.1ʃ1.5)and(267.6ʃ34.5)pg/mL,respectively,P<0.05],while serum SFRP5level was(6.8ʃ1.2)pg/mL,much lower than[(10.3ʃ2.2)pg/mL,P<0.05]in patients with NAFLD;serum total cholesterol,triglyceride,high-density lipoprotein cholesterol and low-density lipoproteincholesterol levels in patients with NAFLD and T2DM were(6.7ʃ1.0)mmol/L,(3.7ʃ0.6)mmol/L,(1.3ʃ0.2)mmol/L and(3.4ʃ0.8)mmol/L,all not significantly different as comparedto[(6.2ʃ0.9)mmol/L,(4.1ʃ0.5)mmol/L,(1.3ʃ0.3)mmol/L and(3.2ʃ0.7)mmol/L,respectively]in patients withNAFLD(P>0.05);serum SFRP5levels in patients with T2DM and underlying NAFL,NASH and LC were(7.8ʃ1.1)pg/mL, (6.4ʃ0.8)pg/mL and(5.1ʃ0.7)pg/mL,all significantly lower than[(11.9ʃ2.1)pg/mL,(9.8ʃ1.6)pg/mL and(8.4ʃ1.1) pg/mL,respectively,P<0.05],while serum FGF21levels were(295.6ʃ31.2)pg/mL,(316.8ʃ32.9)pg/mL and(353.6ʃ36.7)pg/mL,all significantly higher than[(255.1ʃ32.5)pg/mL,(279.5ʃ33.4)pg/mL and(309.7ʃ35.8)pg/mL, respectively,P<0.05]in patients with NAFL,with NASH or with LC.Conclusion㊀Serum FGF21level significantly increases, while serum SFRP5level significantly decreases in patients with NAFLD and concomitant T2DM,which might be applied to predict the severity of the entity in clinical practice.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Non-alcoholic fatty liver diseases;Type2diabetes mellitus;Fibroblast growth factor-21;Secreted frizzled related protein5㊀㊀非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver diseases,NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(insulin re-sistance,IR)和遗传易感性相关的代谢应激性肝损害,包括非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatter liver, NAFL),也称单纯性脂肪肝,由此演变的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)及其相关的肝硬化,甚至原发性肝癌[1]㊂T2DM主要是因为胰岛β细胞功能出现缺陷,导致胰岛素分泌相对不足或出现IR状态,从而导致血糖升高[2]㊂NAFLD 发生T2DM的发病原因尚无明确的定论㊂相关研究[3,4]显示,NAFLD诱发或加重IR和体内糖代谢紊乱是引发糖尿病的重要因素㊂同时,它还是心血管疾病的主要诱因之一㊂因此,严格控制NAFLD病情发展,及时诊断T2DM,对防止心血管疾病的发生,提高患者生活质量具有重要的意义㊂成纤维细胞生长因子-21(fibroblast growth factor21,FGF21)是由肝脏产生和分泌的一种内分泌因子,可以改善IR㊁增强胰岛素敏感性㊂既往研究[5]报道,合并有糖尿病的NASH患者血清FGF21水平升高㊂分泌型卷曲相关蛋白5(secreted frizzled related protein5,SFRP5)是一种由脂肪细胞产生和分泌的抗炎细胞因子[6],可能参与了NAFLD和T2DM发病的病理生理学过程㊂本研究旨在探讨NAFLD合并T2DM患者血清FGF21和SFRP5水平变化的临床意义,现报道如下㊂1㊀资料与方法1.1病例来源㊀2020年5月~2023年3月我院诊治的NAFLD患者101例,男58例,女43例;年龄为31 ~67岁,平均年龄为(49.1ʃ9.0)岁㊂诊断依据2018年中华医学会更新的‘非酒精性脂肪性肝病防治指南“[7]的标准,其中NAFL64例㊁NASH25例和肝硬化12例㊂NASH的诊断为在NAFLD的基础上,出现血清ALT㊁AST或/和GGT水平持续增高半年以上㊂非酒精性脂肪性肝硬化的诊断为超声或CT检查提示有肝硬化的改变或内镜检查发现食管胃底静脉曲张㊂另收治NAFLD合并T2DM患者81例,男45例,女36例;年龄为33~66岁,平均年龄为(49.9ʃ8.4)岁㊂T2DM诊断依据2019年中华医学会制定的‘中国2型糖尿病医学诊疗标准“[8],其中NAFL 58例㊁NASH16例㊁肝硬化7例㊂排除标准:非T2DM的其他类型糖尿病;存在严重的心脑血管疾病;存在恶性肿瘤;近期使用过影响糖脂代谢的药物㊂本研究已经我院医学伦理委员会批准,患者及其家属签署知情同意书㊂1.2血清检测㊀使用日本日立1780型全自动生化分析仪检测血生化指标;采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)水平;采用化学发光法检测空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)水平,计算稳态模型胰岛素抵抗(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)指数(HOMA-IR=FPGˑFINS/22.5;采用双抗体夹心ELISA法检测血清FGF21和SFRP5水平(上海酶研生物科技有限公司)㊂1.3统计学处理㊀应用SPSS22.0和MedCalc20.0软件进行统计学分析㊂应用Shapiro-Wilk进行正态性检验,对符合正态分布的计量资料以(xʃs)表示,采用t检验,以P<0.05为差异有统计学意义㊂2㊀结果2.1两组糖代谢及血清SFRP5和FGF21水平比较㊀NAFLD合并T2DM患者FBG㊁FINS㊁HOMA-IR和血清FGF21水平均显著高于NAFLD患者,而血清SFRP5水平显著低于NAFLD患者(P<0.05,表1)㊂2.2两组血脂水平比较㊀两组血脂水平比较,无显著性差异(P>0.05,表2)㊂2.3不同类型NAFLD与对应合并T2DM患者血清FGF21和SFRP5水平比较㊀T2DM合并NAFL㊁合并NASH和合并肝硬化患者血清FGF21水平显著高于NAFL㊁NASH和肝硬化患者(P<0.05),而血清SFRP5水平显著低于NAFL㊁NASH和肝硬化患者(P<0.05,表3)㊂表1㊀两组糖代谢及血清SFRP5和FGF21水平(xʃs)比较例数FBG(mmol/L)FINS(μIU/mL)HOMA-IR SFRP5(pg/mL)FGF21(pg/mL)合并T2DM818.7ʃ1.4①28.9ʃ5.8①11.1ʃ2.7① 6.8ʃ1.2①304.8ʃ36.0①NAFLD101 5.5ʃ1.220.8ʃ4.1 5.1ʃ1.510.3ʃ2.2267.6ʃ34.5㊀㊀与NAFLD组比,①P<0.05表2㊀两组血脂水平(xʃs)比较例数TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)合并T2DM81 6.7ʃ1.0 3.7ʃ0.6 1.3ʃ0.2 3.4ʃ0.8 NAFLD101 6.2ʃ0.9 4.1ʃ0.5 1.3ʃ0.3 3.2ʃ0.7表3㊀不同类型NAFLD与对应合并T2DM患者血清FGF21和SFRP5水平(xʃs)比较例数SFRP5(pg/mL)FGF21(pg/mL) T2DM合并NAFL587.8ʃ1.1①295.6ʃ31.2①㊀合并NASH16 6.4ʃ0.8①316.8ʃ32.9①㊀合并肝硬化7 5.1ʃ0.7①353.6ʃ36.7①NAFL6411.9ʃ2.1255.1ʃ32.5 NASH259.8ʃ1.6279.5ʃ33.4肝硬化128.4ʃ1.1309.7ʃ35.8㊀㊀与NAFL㊁NASH和肝硬化组比,①P<0.053㊀讨论NAFLD是一种肝脏脂肪沉积性疾病,往往无大量饮酒史,影像学或组织学检查证实存在肝细胞脂肪变㊂依据病程的进展可分为NAFL㊁NASH及其相关的肝硬化㊂由于脂肪肝发病初期症状不明显而被大多数人所忽视㊂一旦诊断,往往已经存在明显的肝细胞损伤㊂针对初期NAFLD患者,首要的防治办法在于生活方式的干预㊂T2DM是最常见的糖尿病类型之一,其重要的发病机制是出现IR状态,从而导致血糖升高[9,10]㊂近年来,多项研究[11-13]表明NAFLD发生T2DM风险较其他人群明显增加,且有研究[14]发现,随着NAFLD的改善或缓解,发生T2DM事件的风险也会随着时间的推移而降低㊂NAFLD发生T2DM的发病机制尚无明确的定论,最新研究[15]发现NAFLD患者肝脏糖异生显著增加,糖的氧化和肝糖原的分解加快,肝脏输出葡萄糖增加,成为T2DM发生的重要机制㊂T2DM是一种终身性疾病,无法从根本上治愈,需要通过饮食控制㊁适当的运动㊁药物治疗和血糖监测等长期控制血糖在平稳状态㊂若未长期控制血糖在达标状态,可能出现心脑肾神经系统等并发症,部分病情严重者甚至危及生命[16]㊂因此,对NAFLD患者早期诊断是否发生T2DM,及时采取干预措施控制病情发展具有重要的临床意义㊂本研究NAFLD合并T2DM患者FBG㊁FINS㊁HO-MA-IR水平显著高于NAFLD患者㊂有研究[17]指出,存在糖代谢紊乱的患者患NAFLD的几率明显增高㊂IR是外周组织对胰岛素的敏感性下降,包括肌肉组织,脂肪组织和肝脏,是糖代谢紊乱的主要原因[18],而肝脏是IR的主要部位㊂随糖代谢紊乱的加重IR程度明显加重,NAFLD的发病率也随之升高㊂有研究[19]指出过高的游离脂肪酸可使人体内细胞对葡萄糖需求的摄取和利用减弱,导致糖代谢失衡㊂再者,游离脂肪酸抑制肌糖原的合成,导致血糖升高㊂长期高血脂导致的脂毒性使胰岛β细胞功能受损,无法正常分泌胰岛素调节血糖水平,进一步损害葡萄糖内环境稳定,进一步加重IR㊂人体在摄入含脂肪的食物后,脂肪会通过肝脏代谢㊂当摄入的脂肪性食物过多,超过了肝脏的代谢能力,导致脂肪沉积于肝细胞内,肝脏无法代谢完全,肝脏就会呈现一个脂肪样变,从而形成肝细胞脂肪变[20]㊂合并T2DM会进一步加重NAFLD患者糖脂代谢异常,使病情加重㊂本研究发现NAFLD合并T2DM患者血清FGF21水平显著高于NAFLD患者,而血清SFRP5水平显著低于NAFLD患者㊂FGF21是一种主要由肝脏分泌的生长因子,也是脂肪组织和胰腺分泌的一种生长因子[21]㊂既往研究[22]报道,FGF-21是一种能够调节糖脂代谢㊁具有内分泌性质的激素,在许多代谢性疾病,包括T2DM㊁肥胖㊁慢性肾病等人群其水平升高,故血清FGF-21水平异常升高可增加T2DM发生风险㊂SFRP5是一种新型的抗炎脂肪因子,已被证实与糖尿病相关肥胖有关㊂血清SFRP5水平下降可能会减弱WNT-JNK通路的抑制作用,从而激活炎症反应,促进糖尿病的发生发展[23]㊂本研究结合上述报道,提示FGF21可能会促进NAFLD 患者T2DM病情发生和发展,而SFRP5对T2DM发生和发展有一定的阻碍作用㊂FGF21对能量平衡㊁葡萄糖代谢和脂质代谢有重要的影响[24]㊂本组T2DM基础合并NAFL㊁合并NASH或合并肝硬化患者血清FGF21水平显著高于NAFL㊁NASH 或肝硬化患者,而血清SFRP5水平显著低于NAFL㊁NASH或肝硬化患者㊂随着NAFLD病情的加重,血清FGF21和SFRP5水平呈规律性的变化,表明NAFLD合并T2DM患者血清FGF21和SFRP5水平与肝脏病变严重程度有关㊂肝组织FGF21过度表达限制了肝脏脂肪毒性㊁炎症和纤维化,因此NASH和肝硬化患者血清FGF21水平显著高于NAFL[25]㊂NAFL患者肝组织SFRP5mRNA水平显著高于健康人或NASH患者[26]㊂我们认为血清FGF21和SFRP5水平与NAFLD合并T2DM患者病情严重程度密切相关,临床可早期监测这些指标,早期诊断并及时给予干预措施,控制病情进一步发展或可降低各种并发症发生的风险㊂ʌ参考文献ɔ[1]Pouwels S,Sakran N,Graham Y,et al.Non-alcoholic fatty liverdisease(NAFLD):a review of pathophysiology,clinical management and effects of weight loss.BMC Endocr Disord,2022, 22(1):63.[2]Tinajero MG,Malik VS.An update on the epidemiology of type2diabetes:a global perspective.Endocrinol Metab Clin North Am, 2021,50(3):337-355.[3]Stefan N,Cusi K.A global view of the interplay between non-alco-holic fatty liver disease and ncet Diabetes Endocrinol, 2022,10(4):284-296.[4]Lee CH,Lui DT,Lam KS.Non-alcoholic fatty liver disease andtype2diabetes:An update.J 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新型自噬抑制剂杨橄榄叶素elai...

目录第一部分Elaiophylin可激活内质网应激相关性凋亡，发挥抗TP53突变型多发性骨髓瘤细胞的生物学效应 (1)1. 中文摘要 (2)2. Abstract (4)3. 前言 (6)4. 材料与方法 (8)4.1 细胞来源及细胞分选培养方法 (8)4.2 实验动物来源及饲养条件 (9)4.3 实验试剂来源及配制 (9)4.4 实验方法 (10)5. 结果 (22)5.1 Elaiophylin抑制多发性骨髓瘤细胞的体外存活能力 (22)5.2 Elaiophylin发挥了促进细胞凋亡和抑制细胞增殖的作用 (23)5.3 Elaiophylin具有阻断多发性骨髓瘤细胞自噬流的效应 (24)5.4 Elaiophylin诱导致死性内质网应激 (27)5.5内质网应激相关性凋亡部分参与了elaiophylin所致的细胞死亡 (29)5.6利用斑马鱼异种移植肿瘤模型快速评估Elaiophylin体内药效和安全性 (31)5.7利用NOD/SCID小鼠皮下瘤模型评估Elaiophylin在体抗瘤效应 (34)5.8 Elaiophylin有效治疗剂量的体内安全性评估 (35)6. 讨论 (37)7. 参考文献 (39)第二部分综述 (46)内质网应激：一把决定肿瘤命运的双刃剑 (46)参考文献 (54)附录 (64)在攻读学位期间发表的论文目录 (64)中英文缩略词表 (65)主要仪器和器材 (66)致谢 (67)1第一部分Elaiophylin激活内质网应激相关性凋亡途径发挥抗TP53突变型多发性骨髓瘤细胞的生物学效应中文摘要［目的］：本研究旨在评估该药物对多发性骨髓瘤细胞的生物学效应，尤其是临床预后差的TP53突变型，并探索可能涉及的分子作用机制。

［方法］：应用Cell Counting Kit-8 (CCK8)和克隆形成实验，分析药物对细胞株生存能力和克隆形成能力的影响。

通过流式技术检测Edu阳性和AnnexinV/PI双阴细胞比例，评估药物对细胞株增殖和凋亡的作用。

双去甲氧基姜黄素对小鼠乳腺癌的抗肿瘤作用及机制

双去甲氧基姜黄素对小鼠乳腺癌的抗肿瘤作用及机制李学瑛;徐阳;王秘【期刊名称】《国际医药卫生导报》【年(卷),期】2022(28)16【摘要】目的本研究旨在研究双去甲氧基姜黄素(bisdesmethoxycurcumin,BDMC)对小鼠乳腺癌的影响及机制。

方法采用小鼠乳腺癌4T1细胞,分为Control组及不同剂量(3、9、27μM)BDMC组,通过CCK8法检测BDMC对小鼠乳腺癌4T1细胞增殖的影响,TUNEL染色检测BDMC对4T1细胞凋亡的影响,Western blot检测BDMC对4T1细胞Bax、Bcl-2及cleaved caspase-3表达的影响;采用4T1乳腺癌荷瘤小鼠模型,分为Control组及不同剂量(10、30 mg/kg)BDMC组,检测BDMC对小鼠肿瘤体积及体质量的影响,Western blot检测BDMC对乳腺癌小鼠肿瘤组织Bax、Bcl-2及cleaved caspase-3表达的影响。

采用单因素方差分析。

结果与Control组相比,9、27μM BDMC均能明显抑制4T1细胞增殖(均P<0.01),促进其凋亡(均P<0.01),同时上调细胞Bax/Bcl-2比值及cleaved caspase-3表达(均P<0.01);10、30 mg/kg BDMC均能明显抑制乳腺癌小鼠肿瘤体积的增长(均P<0.05),同时明显上调肿瘤组织Bax/Bcl-2比值及cleaved caspase-3表达(均P<0.05),但对体质量无明显影响。

结论BDMC对乳腺癌小鼠模型具有明显的抗肿瘤作用,其机制与激活线粒体凋亡通路有关。

【总页数】5页(P2311-2315)【作者】李学瑛;徐阳;王秘【作者单位】滨州职业学院健康学院;上海市医药学校生物技术制药系【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.双去甲氧基姜黄素抑制肝癌细胞增殖并诱导凋亡的机制2.双脱甲氧基姜黄素抗血管生成作用分子学机制研究3.双去甲氧基姜黄素对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的保护作用及机制4.双脱甲氧基姜黄素对db/db小鼠胰岛素抵抗和糖稳态作用及机制研究5.双去甲氧基姜黄素对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的保护作用及机制因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

一种聚乙二醇修饰的重组人粒细胞集落刺激因子及其制备方法[发明专利]

专利名称：一种聚乙二醇修饰的重组人粒细胞集落刺激因子及其制备方法
专利类型：发明专利
发明人：徐明波,杨仲凡,连治国,王俊玲,许可,刘迎,梁果义,吴彦卓
申请号：CN200810223549.1
申请日：20081008
公开号：CN101711876A
公开日：
20100526
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种聚乙二醇修饰重组人粒细胞集落刺激因子偶联物及其制备方法，具体地涉及一种聚乙二醇定点修饰重组人粒细胞集落刺激因子N端脯氨酸的偶联物，此物质是该技术领域中所没有的，与国外已上市同类产品相比，该物质具有更低的免疫原性，更少的活性损失和更高的制备收率。

申请人：北京双鹭药业股份有限公司
地址：100041 北京市石景山区八大处高科技园区中园路9号
国籍：CN
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博舒替尼合成新方法

博舒替尼合成新方法博舒替尼是一种广泛用于治疗多种癌症的抗癌药物。

它属于一种叫做酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的药物，通过抑制酪氨酸激酶Bcr-Abl和C-Kit，从而阻断癌细胞的增殖和生存。

然而目前制备博舒替尼的方法并不高效，价格昂贵，因此有必要开发一种更简单、更经济的合成方法。

在博舒替尼的合成过程中，最具挑战性的步骤是合成草酰胺和异吲哚酰氯的步骤。

草酰胺是博舒替尼的重要前体之一，而异吲哚酰氯则是草酰胺合成中的关键中间体，因此合成这两个化合物的方法研究非常重要。

对于草酰胺的合成，传统的方法通常采用胺和酰氯之间的缩合反应。

然而这种方法的主要缺点是选择性低，容易产生副反应。

近年来，有研究人员发现利用C-H键活化的方法可以高效地合成草酰胺。

这种方法通过直接在草酰胺的芳环上进行官能团的引入，从而避免了传统方法中的副反应。

例如，研究人员可以通过使用催化剂以及氧化剂，将芳基胺和醛反应，得到草酰胺。

这种方法具有选择性高、反应条件温和等优点。

异吲哚酰氯的合成同样具有挑战性。

通常的方法中，需要使用无机氯化合物或有机氯化合物与异吲哚反应，得到相应的氯化物，再经过进一步的转化得到异吲哚酰氯。

然而这种方法的缺点是需要多步反应和使用特殊试剂，工艺复杂且不环保。

最新研究发现，可以利用有机酸作为氯源，代替氯化物合成异吲哚酰氯。

例如，研究人员可以使用邻苯二甲酸等有机酸与异吲哚反应，即可得到异吲哚酰氯。

这种方法具有步骤简单、试剂易得等优点。

这样通过以上两步的改进，可以极大地简化博舒替尼的合成过程，提高合成效率，降低成本。

此外，还可以进一步研究优化博舒替尼其他关键步骤，如分子内环化反应和氧化反应等，以进一步提高合成效率。

总结来说，为了合成博舒替尼，可以采用C-H键活化的方法合成草酰胺，利用有机酸代替氯化物合成异吲哚酰氯，从而简化合成过程，提高合成效率和降低成本。

进一步的研究可以优化合成过程中的其他关键步骤，以实现更高效的合成方法。

medip实验流程

medip实验流程English Response:MeDIP-seq (Methylated DNA Immunoprecipitation sequencing) is an experimental technique used to identify and characterize methylated regions of DNA. It involves immunoprecipitating methylated DNA fragments using an antibody specific to 5-methylcytosine (5mC), followed by sequencing the precipitated DNA.Key steps in the MeDIP-seq workflow:1. DNA fragmentation: Genomic DNA is fragmented using sonication or enzymatic digestion to generate DNA fragments of an appropriate size for immunoprecipitation.2. Immunoprecipitation: Fragmented DNA is incubated with an antibody specific to 5mC. The methylated DNA fragments are immunoprecipitated using magnetic beads or protein A/G beads conjugated to the antibody.3. DNA library preparation: Immunoprecipitated DNA is purified and used to generate a DNA library for sequencing. This typically involves end-repair, dA-tailing, andligation of sequencing adapters.4. Sequencing: The DNA library is sequenced using a next-generation sequencing platform.5. Data analysis: Sequencing reads are aligned to the reference genome, and bioinformatic tools are used to identify methylated regions and analyze methylation patterns.MeDIP-seq provides valuable insights into the epigenetic landscape of the genome. It has been widely used to study DNA methylation in various biological contexts, including development, disease, and environmental exposure.中文回答：MeDIP 实验流程。

丹参治疗肝癌分子机制的网络药理学探讨

丹参治疗肝癌分子机制的网络药理学探讨An network pharmacological study on molecular mechanism ofsalvia miltiorrhiza on liver cancer徐倩1曾柏荣2*（1.湖南中医药大学，湖南　长沙，410208；2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南　长沙，410007）中图分类号：R285文献标识码：A文章编号：1674-7860（2020）31-0001-07证型：IAD【摘要】目的：基于网络药理学方法预测丹参治疗肝癌的可能作用靶点及机制。

方法：通过中药系统药理学数据库和分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）收集中药丹参的活性成分及其对应的靶基因，运用GeneCards数据库、DrugBank数据库获得肝癌相关靶基因，匹配共同基因作为丹参治疗肝癌的潜在靶标。

应用Cytoscape软件完成“中药-活性成分-作用靶点-疾病”网络，通过String数据库完成蛋白相互作用（Protein-protein interaction，PPI）网络，最后基于Metascape数据库进行基因本体论（Gene Ontology，GO）及京都基因和基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析。

结果：获得丹参酮ⅡA、隐丹参酮等59个丹参治疗肝癌的活性成分，作用于77个潜在靶标，预测可能与磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（Phosphatidylinositol 3-Kinase/Protein KinaseuB，PI3K-AKT）、乙型肝炎、人类T细胞白血病病毒1型（Human T Cell Leukemia Virus Type 1，HTLV-1）感染、癌症中的miRNAs 等信号通路有关。

碱基切除修复抑制剂甲氧胺联合β-榄香烯治疗恶性脑胶质瘤的实验研究

序言β-榄香烯属国家二类非细胞毒性抗肿瘤新药，临床研究证实其对包括脑胶质瘤在内的多种肿瘤疗效确切，且无其他传统化疗药常有的骨髓抑制、肝肾功能损害等毒副作用。

但目前临床应用的榄香烯乳注射液因其存在静脉炎发生率很高、剂型性质不稳定等缺点，其进一步的应用受到了较大的限制。

碱基切除修复抑制剂甲氧胺（Methoxyamine），可通过裂解核酸内切酶破坏DNA碱基切除修复过程，从而抑制肿瘤细胞对损伤作用的修复反应。

据此，可认为抑制DNA 碱基切除修复可能是增强肿瘤细胞化疗敏感性的潜在靶点，目前多项实验报道也已证实了甲氧胺可增强烷化剂和放疗的抗肿瘤效果。

近年来，通过纳米技术构建的纳米脂质体在提高药物溶解度、增加药物稳定性、降低药物副作用、缓控释给药等方面较普通的脂质体有了显著的提高。

研究表明，纳米脂质体对正常细胞和组织无损伤作用，并可长时间吸附于靶细胞周围，因此使药物能充分向靶组织渗透，也可以通过静电吸附效应与细胞膜接触而融合而进入细胞内。

因此将药物包封于纳米脂质体被认为可以改变被包封药物的体内分布，提高药物治疗指数，降低药物毒性。

基于增强β-榄香烯的疗效，减少毒副作用的目的，本课题研究内容分两部分：（一）联合碱基切除修复抑制剂甲氧胺，探讨是否在体内外抗瘤活性上具有协同作用，以期减少榄香烯用量，降低毒副反应，为其在临床的应用提供实验和理论依据。

（二）、利用纳米脂质体技术构建新型的β-榄香烯-纳米脂质体药物传递系统，初步探讨其体外抗瘤活性。

II碱基切除修复抑制剂甲氧胺联合β-榄香烯治疗恶性脑胶质瘤的实验研究中文摘要胶质瘤是成人神经系统最常见的原发性肿瘤，手术全切除率很低，复发率高，当前多种治疗效果仍不理想。

榄香烯属国家二类非细胞毒性抗肿瘤新药，临床研究发现其对多种肿瘤疗效确切，而且还具有提高和改善机体免疫功能，与放化疗协同作用等独特效果。

但是肿瘤细胞具有强大的DNA损伤修复机制，会对化疗药物产生抗性。

因此抑制这种内在的DNA修复过程，如碱基切除修复抑制剂甲氧胺的联合应用有利于提高化疗药物的抗瘤效果。

天冬酰胺合成酶通过促进β-catenin核转位驱动胆管癌转移

天冬酰胺合成酶通过促进β-catenin 核转位驱动胆管癌转移*褚珍珍1，2，周栩萱1，2，刘力豪1，张鲍欢3△，姚楠1，2△（1暨南大学基础医学院病理生理学系，广东广州 510632；2国家中医药管理局病理生理科研实验室，广东广州510632；3暨南大学基础医学院形态学实验教学中心，广东广州 510632）［摘要］目的：检测天冬酰胺合成酶（ASNS ）在胆管癌（CCA ）中的表达情况，探讨ASNS 在CCA 转移中的作用及其机制。

方法：通过公共数据库分析各肿瘤组织中ASNS 的mRNA 表达；收集CCA 患者病理组织（n =27），构建硫代乙酰胺诱导的大鼠自发CCA 模型和左中位胆管结扎联合二乙基亚硝胺诱导的小鼠自发CCA 模型，通过免疫组化、Western blot 和免疫荧光法检测ASNS 蛋白表达。

采用CCK8、划痕和Transwell 实验检测ASNS 对人CCA 细胞HuCCT1和HCCC -9810增殖、迁移和侵袭的影响。

构建ASNS 稳定敲减的CCA 细胞株HuCCT1shNC 、HuCCT1shASNS 、HCCC -9810shNC 和HCCC -9810shASNS ，通过肝原位种植和尾静脉注射研究ASNS 对CCA 细胞肝内生长和肺转移的影响。

利用公共数据库富集与ASNS 相关的信号通路，并用免疫荧光和Western blot 验证相关分子机制。

结果：无论在人或动物CCA 组织中，ASNS 表达水平均高于癌旁组织（P <0.01）。

ASNS 以酶活性非依赖性方式促进CCA 细胞HuCCT1和HCCC -9810的增殖、迁移与侵袭。

生物信息学分析显示，β-catenin 在ASNS 高表达的CCA 组织中富集，ASNS 通过促进β-catenin 核转位，启动CCA 细胞上皮-间充质转化（EMT ）。

β-catenin 抑制剂XAV -939可显著抑制CCA 细胞的侵袭与迁移。

治疗转移性乳腺癌新药——甲磺酸阿贝西尼(abemaciclib mesylate)

治疗转移性乳腺癌新药——甲磺酸阿贝西尼(abemaciclibmesylate)陈本川【摘要】治疗转移性乳腺癌新药甲磺酸阿贝西尼(abemaciclib mesylate)是周期蛋白依赖激酶(CDK) 4/6抑制药,由美国礼来公司(Eli Lilly and company)研发,曾用名为Bemaciclib,用于治疗激素受体(HR)阳性(HR+)及人表皮生长因子受体2(HER2)阴性(HER2-),经内分泌治疗后乳腺癌已进展或转移的成人晚期患者.阿贝西尼于2015年10月9日获得美国食品药品管理局(FDA)突破性疗法的认定,给予在HR+/HER2-乳腺癌患者中优先评审资格,2017年9月28日批准上市,商品名为Verzenio@.该文对甲磺酸阿贝西尼的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2018(037)006【总页数】9页(P783-784,后插1-后插7)【关键词】阿贝西尼,甲磺酸;Abemaciclib mesylate;癌,乳腺,转移性;人表皮生长因子受体2【作者】陈本川【作者单位】湖北丽益医药科技有限公司,武汉430205【正文语种】中文【中图分类】R979.1;R737.9乳腺癌是全球妇女最常见的癌症，2012年新确诊病例接近170万例。

2013年美国新确诊侵袭性乳腺癌病例约246 660例，约有40 450例患者死于乳腺癌。

2017年预计约63 410例女性确诊为原位乳腺癌，女性3种最常见癌症是乳腺癌、肺癌、支气管癌，总计约占一半；仅乳腺癌预计将占女性新发癌症的30%。

据估计，2017年将有600 920例美国人死于癌症，相当于每天约1 650人死亡。

在美国确诊的所有早期乳腺癌病例中，约30%会成为转移性乳腺癌，扩散至身体其他部位。

此外，在全部乳腺癌病例中，有6%～10%患者一开始便诊断为Ⅳ期或转移性疾病。

香烟提取物对肺癌细胞中MTA1 mRNA表达的影响

变性３，８ｏ０Ｓ５Ｃ退火３，２ ℃延伸３，８个循０Ｓ７０ｓ２环，后７最２℃延伸１ｉ。将ＰＲ产物置于含有０ｍｎＣ０１ｇＬ溴化乙锭的１５．／．％琼脂糖凝胶中电泳，用凝胶图像分析系统分析电泳结果，算ＭＡ１物与计Ｔ产ＧＤＨ产物的光密度积分比值，量分析ＣＥ处ＡＰ定Ｓ
ＲＡ，转录、ＭＡＮ逆行Ｔ１及内参ＧＤＨ扩增，ＴＡＰＭＡ１
弓物：ｗＡＣＡＧＧＡＣＣＡＧＧＴ３，ＩＦｄ５一ＧＴＣＡＣＧＡＡＣＧＧ一
Ｒｖ５．ＡＧｒＧＩ℃ＣＡＧＴ３，ＡＰ弓ｅＣＣＣＧＴＧＧＡ一ＧＤＨｆｒＩ
达最弱。ＣＥ干预后，组ＭＴ１ｍＮＳ三ＡＲＡ表达均明显高于对照组（Ｐ均＜．５，图１００）见。
３讨论
（ｅｍｎｓ美国）Ｆｒｅｔ，ａ。１２ＣＥ干预取对数生长期肺癌细胞系Ｂ１．ＳＥ（Ｅ组）Ｌ７Ｌ７组）Ａ４（５９组）种于培Ｂ１、Ｈ（Ｈ、５９Ａ４接养皿中，其贴壁后弃培养液，别加入２％ＣＥ待分０Ｓ的１４６０培养基，细胞系均设相应未做处理的对照各
１３ＭＡＲＡ表达检测．Ｔ１ｍＮ
采用Ｒ —ＣＴＰＲ法。用
１ＭＴ１是近年来新发现的一种与肿瘤浸润、移，Ａ）转密切相关的基因，究表明其编码的ＭＴ１蛋白在研Ａ

bimekizumab成分

bimekizumab成分
Bimekizumab是一种新型的生物制剂，属于单克隆抗体类药物。

其主要成分是一种叫做bimekizumab的单克隆抗体。

这种单克隆抗
体是针对IL-17A和IL-17F的，这两种细胞因子在炎症过程中起着
重要作用。

bimekizumab通过结合IL-17A和IL-17F，阻止它们与受
体结合，从而抑制炎症反应。

这种药物被用于治疗类风湿性关节炎、牛皮癣和脊柱关节炎等自身免疫性疾病。

从化学结构上来看，bimekizumab是一种重组的人源IgG1kappa
单克隆抗体，它是通过基因工程技术在体外培养的哺乳动物细胞中
生产的。

这种单克隆抗体具有特异性和高亲和力，能够精确地识别
并结合IL-17A和IL-17F，从而发挥治疗作用。

总的来说，bimekizumab的主要成分是一种针对IL-17A和IL-
17F的单克隆抗体，通过干预炎症反应的关键细胞因子，达到治疗
自身免疫性疾病的效果。

希望这样的回答对你有所帮助。

瑞格列奈片有关物质的HPLC测定

瑞格列奈片有关物质的HPLC测定胡士现;蒋成猛;张华州【期刊名称】《中国药品标准》【年(卷),期】2015(0)3【摘要】Objective:To establish an HPLC method for the determination of related substances in Repaglinide Tablets.Methods:The separation was performed on an Agilent ZORBAX SB-Aq column(4.6 mm ×150 mm, 5 μm ) with phosphate buffer(4.0 g· L-1 po-tassium dihydrogen phosphate solution, adjusted to pH 3.2 with dilute phosphoric acid) as mobile phase A, mobile phase A-acetonitrile (30∶70) as mobile phase B, gradient elution fiow rate was 1.5 mL· min-1.The detection wavelength was 240 nm and the column temperature was 45 ℃.Results:The prominent peak was well separated from other impurities.Conclusion:The method is specific, accurate and reliable, It can be used to determine the related substances in Repaglinide Tablets.%目的：建立高效液相色谱法测定瑞格列奈片中有关物质的方法。

罗米地辛类抗癌药物的生物合成

罗米地辛类抗癌药物的生物合成童甜甜;云轩;程义强;邓子新;朱冬青【摘要】罗米地辛（又称FK228）是紫色色杆菌中非核糖体肽合酶（NRPS）和I 型聚酮合酶（PKS）催化合成的一种缩酚酸肽类天然产物,具有组蛋白脱乙酰基酶抑制剂活性,现被用于皮肤T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤的临床治疗。

我们对已发现的罗米地辛类天然产物的化学结构,生物合成基因簇和生物合成途径的研究现状进行了总结,在此基础上初步探讨了通过基因组挖掘和组合生物合成等生物学手段获取新的罗米地辛类天然产物的可能性。

【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2017(036)012【总页数】7页(P683-688)【关键词】罗米地辛组蛋白脱乙酰基酶抑制剂生物合成基因簇基因组挖掘组合生物合成【作者】童甜甜;云轩;程义强;邓子新;朱冬青【作者单位】[1]武汉大学药学院,组合生物合成与新药发现教育部重点实验室,湖北武汉430071;;[1]武汉大学药学院,组合生物合成与新药发现教育部重点实验室,湖北武汉430071;;[1]武汉大学药学院,组合生物合成与新药发现教育部重点实验室,湖北武汉430071;[2]北德克萨斯大学健康科学中心大学药学UNT系统学院,美国德克萨斯76107;;[1]武汉大学药学院,组合生物合成与新药发现教育部重点实验室,湖北武汉430071;;[1]武汉大学药学院,组合生物合成与新药发现教育部重点实验室,湖北武汉430071【正文语种】中文【中图分类】R979.1表观遗传失调在癌症发生中起到至关重要的作用。

组蛋白乙酰化修饰属于表观遗传的一种，由组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)所控制[1]。

组蛋白一些亚基的尾巴上含有带有正电荷的赖氨酸残基，结合在带有负电荷的DNA 骨架上以及其他核小体上，形成紧密的结构，基因处于沉默状态。

HAT将赖氨酸乙酰化，正电荷丧失而失去结合能力，染色体结构变松散，导致相应基因开始有机会转录表达。

阿可拉定长循环脂质体的制备与药效学评价

阿可拉定长循环脂质体的制备与药效学评价付淑凤;马丽霞【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2023(38)1【摘要】目的制备阿可拉定长循环脂质体(icaritin PEGylated liposomes,Ica-Lips),并评价其对人源肝癌细胞(hepaloblasloma G2,HepG2)的体内抗肿瘤效果。

方法采用冷冻干燥-水化法制备Ica-Lips,并在透射电镜下观察Ica-Lips的微观形态,测定Ica-Lips的包封率、粒径分布、Zeta电位,以及在pH7.4磷酸盐缓冲液(PBS)以及大鼠血浆中的药物释放特性;并考察了Ica-Lips的稳定性;比较了Ica-Lips与Ica原料药在大鼠体内的药动学行为,评价Ica-Lips对小鼠接种人源肝癌细胞(HepG2)的抑瘤效果。

结果制备的Ica-Lips呈类球状分布,其包封率为96.4%±0.3%,平均粒径为(108.4±3.6)nm,Zeta电位为(-12.9±0.2)mV;与Ica-Lips 在pH7.4 PBS中的释药速率相比,其在大鼠血浆中的释药速率明显加快;Ica-Lips在低温条件下保存3个月,稳定性良好;药动学研究表明,Ica-Lips可显著延长药物在大鼠体内的滞留时间,增加药物的生物利用度;药效学研究表明,Ica-Lips对小鼠接种人源肝癌细胞(HepG2)的抑瘤效果显著高于Ica溶液(P<0.05)。

结论将阿可拉定制备成长循环脂质体,提高了抗肿瘤效果,具有潜在的临床应用价值。

【总页数】5页(P113-117)【作者】付淑凤;马丽霞【作者单位】咸阳职业技术学院;西安交通大学医学部【正文语种】中文【中图分类】R94【相关文献】1.槲皮素长循环纳米脂质体的制备与质量评价2.乳铁蛋白修饰的去氢骆驼蓬碱长循环磁纳米脂质体的制备和体外性质评价3.柚皮素脂质体冻干粉的制备及其药效学评价4.鸦胆子油脂质体冻干粉的制备及其药效学评价5.奥沙利铂长循环脂质体的制备及其在小鼠体内的药效学研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

Nanomedicine：牛奶来源的外泌体包裹紫杉醇可作为口服用药

Nanomedicine：牛奶来源的外泌体包裹紫杉醇可作为口服用药图：牛奶外泌体携带紫杉醇进行口服给药具有治疗有效性和低组织免疫毒性紫杉烷、紫杉醇（PAC）和多西紫杉醇（DOC）代表了一类重要的抗肿瘤药物，已被证明是治疗晚期卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌及其他癌症的重要手段。

PAC的临床应用由于其水溶性差而受到限制。

尽管通过使用50:50的Cremophor EL（CrEL）和乙醇的混合物能够克服这个限制提高紫杉醇额溶解性，但是这种组合与剂量相关的毒性有关。

特别是，CrEL具有生物学和药理学活性，能够引起超敏反应、高脂血症、异常脂蛋白情况、红细胞聚集，以及可能与脱髓鞘和轴索变性相关的长期不可逆的感觉神经病变。

为了克服这些局限性，Abraxane®是一种白蛋白结合的无CrEL 的PAC纳米制剂，2005年被美国FDA批准生产上市；该制剂已经显示能够增强药代动力学和治疗功效。

与基于CrEL的PAC相比，在转移性乳腺癌妇女的III期临床试验中，基于Abraxane®的PAC表现出更强的反应性和更长的肿瘤进展时间。

虽然，Abraxane®已经表现出一些优于CrEL-PAC的优点，但其会造成白细胞和红细胞显著减少，这也是常规静脉注射药物的一个局限性。

口服治疗是一种有希望规避静脉注射治疗缺点的好方法，能够提高药物使用的灵活性，减少住院服务相关的医疗资源，提高生活质量。

PAC的口服治疗似乎不存在静脉治疗的一些局限性，但由于PAC非常低的水溶性（〜0.4μg/ mL），小肠中首次代谢和β-糖蛋白介导的外排、生物利用度差是PAC口服的主要障碍。

在这项发表在Nanomedicine杂志的研究中，来自美国路易斯维尔大学的研究人员利用牛奶来源的外泌体通过口服来递送化疗药物PAC，成为了一种新型纳米递送技术。

外泌体是存在于所有生物流体中的生物囊泡，尺寸范围为30-100nm，并且越来越多的研究开始探讨外泌体作为递送载体的潜力。