pdf下载抗tnf2α治疗的最新研究进展

文章编号:1007-8738(2005)S -0068-04抗TNF 2α治疗的最新研究进展金艳艳1综述　胡　坚2审阅(1天津中医学院免疫科,天津300193;2天津市儿童医院免疫科,天津300074)收稿日期:2004-11-03;　修回日期2004-12-06作者简介:金艳艳(1980-),女,安徽蚌埠人,硕士生.Tel:(022)27490514;E mail:yy0108@[关键词]　抗T NF 2α治疗;抗T NF 2α抗体;可溶性T NF 受体[中图分类号]　R392.11 [文献标识码]　A 肿瘤坏死因子2α(tu mor necr osis fact or 2al pha,T NF 2α)是一种促炎性细胞因子,在免疫反应、炎症和对损伤反应中起重要作用,主要影响细胞增殖和细胞凋亡的调节,不仅对肿瘤细胞有细胞毒/细胞溶解、抑制增殖、诱导细胞凋亡等作用,还影响多种正常细胞的生长分化,并与其他细胞因子一起形成复杂的免疫网络。

T NF 2α主要是由单核2巨噬细胞分泌,其他类型的细胞如淋巴细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等在一定条件下也具有产生和释放T NF 2α的能力。

近年来用抗T NF 2α治疗Cr ohn ’s 病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、糖尿病、多发硬化症、脑卒中、恶性肿瘤、心肌炎和心力衰竭等疾病的新思路,我们仅就这方面作一综述。

1　抗TNF 2α治疗的机制选择各类免疫相关性疾病中,抗T NF 2α的机制选择是多角度的,归纳起来主要有以下几个方面[1]:(1)抗T NF 2α抗体:代表药物有:C BOOO6,afeli m omab,inflixi m ab,adali m u mab 等。

(2)可溶性T NF 受体:如T NFR1,T NFR2,etanercep t,onercep t等。

(3)T NF 抑制蛋白,M nS OD,内生性T NF,病毒蛋白(Cr mA ),T 细胞白血病演化因子[T cell leukem ia derived fact or (ht Rx )]等。

(4)T NF 信号转导阻滞剂:茴香烯(anethole )类。

(5)抑制T NF 产生药:β受体兴奋剂,异丙肾上腺素,磷酸二酯酶抑制剂如已酮可可碱、氨力农等。

(6)抑制T NF 的表达:如沙利度胺(thalidom ide ),格雷沙星(grepafl oxacin ),麦考酚酸(mycophenolic acid ),胺碘酮Am i odar one,毒毛花甙G (oua 2bain ),雌激素(estr ogens ),ACE 类,吡咯烷酮(pyrr olidone 2di 2thi ocarba mates ),维司力农(vesnarinone ),核苷酸,ol opata 2dine,trichodi m er ol,m ilrinone,oligodeoxy 等。

(7)T NF 介导其他作用的抑制剂:乙醇、肝素、托瑞米芬(雌激素拮抗药)。

(8)T NF 基因转录抑制剂:N 2乙酰半胱氨酸、鱼藤酮(r ote 2none ),白藜芦醇(resveratr ol )等。

2　抗TNF 2α治疗类风湿关节炎目前认为,还没有药物包括疾病修复型抗风湿性病药(DMARD s )能够逆转或抑制类风湿性关节炎(RA )的发展。

另外DMARD 在临床上产生作用很慢并有潜在的严重副作用,因此风湿病专家更愿意寻找新的更有效的药物。

类风湿性关节中T NF 2α增加,在滑膜病变和关节损伤方面有潜在的作用。

学者们注意到选择T NF 2α在RA 病理过程中的耙点拮抗治疗可以产生良好疗效,有利于制定新的RA 治疗方法[2]。

抗T NF 2α治疗可导致疾病活动性临床指标的迅速改善,包括晨僵,疼痛指数,关节指数,肿胀关节计数等。

新近在美国新奥尔良市召开了一次美国风湿病学会(ACR )的会议,在会上报告了3种抗T NF 2α单克隆制剂(I nflixi m ab,adali m u mab 和etanercep t )治疗RA 的最新进展引起了学者们的注意。

I n 2flixi m ab 和etanercep t 在美国和欧洲已用于治疗RA[3]。

adali 2mu mab 能改善RA 患者的临床反应,厂家已于2003年将其投放美国和欧共体临床使用。

I nflixi m ab 和etanercep t 的多因素双盲安慰剂控制3期临床实验,在428个活动性RA 患者中显示治疗3wk 有很好的疗效,比单独用氨甲蝶呤的患者效果为佳。

在Francesca [4]等所做的inflixi m ab 与氨甲蝶呤治疗RA 的为期78wk 的长期对照研究中,未发现不良的副作用,inflixi m ab 疗效明显优于氨甲蝶呤。

从长远来看临床功效会持续,副作用仍较温和,T NF 2α拮抗药可望替代鞍甲蝶呤作为金标准,成为RA 联合用药选择的药剂。

另外,inflixi m ab 已成功用强直性脊柱炎的治疗;同样的抗T NF 策略可治疗慢性炎症性关节炎,如银屑性关节炎、结节病、特发性幼年关节炎等。

3　抗TNF 2α治疗Crohn ’s 病(CD )目前认为T NF 2α是C D 病情发展的主要调节者,胃肠损伤的炎症细胞产生T NF 2α,它的浓度在血清、组织和大便里增加。

Present 等[5]证明单次的静脉输注inflixi m ab10mg/kg 和减少C D 活动指数,改善结肠镜检查的指标。

Haens 等[6]采用多中心、随机、双盲安慰剂做对照,研究30例C D 难治病人使用inflixi m ab 治疗前后结肠镜检和组织学改善情况,发现静脉输入0、5、10、20mg/kg 4wk 后,所有病人其总的组织学活动度分数由8.8±11.7降至2.7±1.7,病灶处中性粒细胞浸润几乎全部消失,单核细胞浸润减少,而安慰剂组无显著下降。

CD 结肠镜检严重指数明显下降与C D 活动指数呈相关性;说明CD 经inflixi m ab 治疗后临床改善的同时有明显的结肠病变好转。

现已证实I nflixi m ab 在治疗CD 瘘患者中有很好疗效,在应用etanercep t 治疗对照组也有同样的结果。

此外,也有人应用沙利度胺治疗CD,但神经系统副作用较大。

4　抗TNF2α治疗糖尿病在T NF2α和糖尿病并发症之间有着复杂关系,国内外鲜有报道,Hota m isligil认为T NF2α诱导凋亡相关配体[T NF2αrelated apop t osis inducing ligand(TRA I L)],可引发β细胞破坏导致1型糖尿病,并通过干扰胰岛素信号转导引起胰岛素耐受,也可影响糖尿病患者的动脉粥样硬化形成过程导致血管损伤[7]。

糖尿病患者的T NF2α水平增高可以测出,并且T NF2α水平可作为判定患者是否处于高危状态的一个诊断工具[8]。

据现有可用资料,可推断抗T NF2α治疗在减少糖尿病并发症方面是有利的,虽然目前还缺少长期治疗的报道。

5　抗TNF2α治疗充血性心力衰竭T NF2α和其他细胞因子可加重终末期心衰、心肌炎和局部缺血和特发性扩张心肌病(DC M)引发的心衰[9]。

在心衰中T NF2α发挥负性肌力作用,引起细胞内和生化代谢异常,从腺苷酸环化酶解开β2肾上腺素能受体,激活金属蛋白酶,促使心肌细胞的肥大。

近年来T NF2α表达/产生抑制剂的应用显示了临床治疗的实用性和有效性,抗T NF2α药物治疗心脏病不仅仅可高效降低T NF2α水平,还可有其他正性作用,还应该价格便宜且宜于口服。

Davey和A shrafian[10]报道沙利度胺及其衍化物的治疗严重心力衰竭方面更有好处。

最近有报道应用重组可溶性T NF2α蛋白受体[recombinant s oluble T NF2αp r otein recep t or(S T NFR)][11]安全而且可减少T NF2α水平的增加,减轻三级CHF心脏病患者的严重程度;静脉内注射etanercep t可增加运动耐量,射血分数[12]。

但是无论T NF2α治疗的好处有多少,心衰时心肌肥大和纤维化的仍在持续,提示应早期治疗,用抗细胞因子方法对CHF患者可能更为有利。

6　抗TNF2α治疗中风T NF2α在大脑缺血后的炎性反应中的迅速过度产生,刺激黏附分子的表达,随之白细胞在局部缺血区域积聚。

T NF2α活性主要集中在脑梗塞周围区域[13]。

T NF2α的出现也促成神经坏死,通过细胞凋亡过程促进神经元的消失。

最近的证据显示T NF2α通过抑制活性生存信号1GF2I[14],也促成神经元变性。

神经生长因子NGF(neur onal gr owth fact ors)在神经变性疾病的应用,比如脑缺血和A I D S后痴呆综合症,可中和升高的T NF2α,临床证明非常有效[14]。

7　抗TNF2α治疗哮喘和变态反应在变态反应中T NF2α从肥大细胞和巨噬细胞释放,通过I gE依赖机制增加哮喘中的气道高反应性[15]。

T NF2α基因多态性与哮喘气道病变状态和T NF的水平相关联[15]。

Hashi m2 ot o等[16]发现格雷沙星(grepafl oxacin喹诺酮类药)可通过抑制T NF2α的表达,减少诱导I L28mRNA产生从而更好地控制慢性气道炎症。

因此,通过抗T NF2α治疗抑制I L218的产生,推测能够很好地应用到慢性气道炎症疾病的临床治疗中。

定向于T NF2α活性的直接抗T NF2α治疗,作为哮喘保守治疗糖皮质激素也是有用的。

抗T NF2α也可治疗一定的变态反应疾病,包括J2H(Jarisch2Herxhei m er reacti on治疗后梅毒增剧反应)反应。

中性粒细胞和嗜酸细胞相关联的变态反应是通过T NF2α介导的[17]。

8　抗TNF2α治疗败血症和休克T NF2α是败血症病理生理过程中的主要炎症介质[18]。

败血症患者血清中T NF2α升高[19],有研究表明,在败血症和休克动物模型中,阻断T NF2α活性可改善实验动物的生存率。

在针对败血症休克患者的临床研究中,应用7.5mg/kg T NF2α单克隆抗体注射治疗患者30d后,病死率明显减少。

综合有关循证医学的证据可以看出,应用T NF2α抗体在减少早期发病率和死亡率方面是有效的,但在感染28d后应用发病率和死亡率没有减少。

实验证明,在体内改变T NF2α的合成、分泌和代谢的药物,是治疗败血症的有用成分,日后可能成为单一治疗或是联合免疫调节剂治疗的一个部分。

在7300位感染性休克的患者中进行的有关afeli m omab实验,发现该药有效且有很好的耐受性[20]。