进口药品技术评价讲习班讲义 2

· 一般包括性状、鉴别、检查以及含量测定。 · 质量标准应体现辅料在合成过程的质量控制，应 对关键中间体、副产物、使用的有机溶剂、聚合 物的取代度、分子量分布、残留单位、重金属、 氯化物、硫酸灰分、砷盐等严格控制。
方法学验证
· 目的：判断采用的分析方法是否科学、合 理，是否能有效控制产品的内在质量。从 本质上讲，方法验证就是根据检测项目的 要求，预先设置一定的验证内容，并通过 设计合理的试验来验证所采用的分析方法 能否符合检测项目的要求。
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种类和规格上都较全面，基本覆盖了近四十多类辅 料。例如卡波姆除收载其共聚物外，还收载其六种 不同规格（910，934，934P，940，941，1342）。 泊罗沙姆也有五种规格收载（124，188，237，338， 407）。收载了聚乙二醇（PEG）分子量从200到8000 的45种规格，聚山梨酯20，60，80。
结构确证的目的
确证辅料中单体的组成、分子量分布、 聚合度、单体间的连接方法和连接位点等。
结构确证的方法
化学方法：理化分析、元素分析等 物理方法：波谱方法、衍射技术 红外、可见、紫外光：红外光谱、紫外光谱等 X－射线：X－射线衍射等 电子：质谱、电镜等 其他：热分析、原子吸收、原子发射、色谱方法等
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基本内容包括 制备（合成）工艺路线 起始原料的质量标准 合成工艺过程中对试剂、反应条件、主要 中间体、残留溶剂的控制 · 纯化工艺
· 制备工艺的内容 · 提供合成的工艺路线，包括反应条件、精 制方法，对反应的起始原料应提供具体详 细的质量标准，对反应过程中的关键中间 体、副产物、使用的有机溶剂进行必要的 控制，对高分子聚合物要求提供有效控制 聚合度、取代度、残留单体、平均分子量 的措施。
辅料的特性：安全性得已确证的生理惰性物质，生 产药品所需的辅料必须符合药用要求。
辅料的分类：按照用途分，可分为溶媒、增溶剂、 助悬剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、润滑 剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料等。
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约有二十多种，具体为：预胶化淀粉、乙基纤维素、 微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基 淀粉钠、乳糖、硬脂酸镁、硬脂酸、蔗糖硬脂酸脂 （S-3，S-11，S-17）、明胶、糊精、聚丙烯树脂 （Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ）、聚山梨酯80、聚维酮K30（聚乙 烯吡咯烷酮）、聚乙二醇（400，600，1000，1500， 4000，6000）、蔗糖、糖精钠、甜菊素、山梨醇、甘 露醇、十二烷基硫酸钠、二氧化钛等。
四、申报中的主要问题以 及较好的范例
1、合成工艺过于简单 · 该部分提供的资料非常有限，对合成的 起始原料没有必要的控制，在合成过程中 对单体、关键中间体、链反应的引发剂、 终止剂没有必要的控制，没有说明合成过 程中使用的有机溶剂。合成工艺应是在线 控制过程。
Hale Waihona Puke · 例如：甘露醇是由植物淀粉经水解得到糖类（葡 萄糖、木糖、甘露醇等），甘露醇糖浆再经镍催 化和氢氧化钠作用下，得到甘露醇（粗品），经 过滤、除杂、浓缩、第一次析晶、脱色、蒸发结 晶、离心、干燥、筛析、包装得到。 · 申报资料提供了生产流程图，但淀粉水解得到糖 类，以及纯甘露醇浆如何从糖类中分离、提纯等 生产过程没有提供相应的实验资料，对甘露醇生 产过程中的关键步骤没有必要的控制措施。
· 申报资料提供了较为全面的生产工艺，提供 了起始原料的质量标准、详细的投料量和投 料比；对各步反应的反应温度、时间、压力 均有明确的数据；提供了主要设备的技术参 数；所有试剂的质量标准，对主要中间步骤 有一定的控制
· 结构确证采用三种方法（红外、核磁、凝胶 色谱法等）确定了主要官能团的结构和数量 等。并与已上市同品种同规格进行了较详细 的比较试验，进而确定该辅料的结构。 · 质量研究较全面，对主要杂质进行了研究， 并参考药典制定适合于该品种的质量标准， 各检查项目和限度与USP，JP，EP进行了比 较，以此说明该品种标准的可行性与合理性。
质量研究的质控项目与提供的生产工艺不相符， 3、质量研究的质控项目与提供的生产工艺不相符， 方法学研究以及验证资料基本不提供 · 质量研究和质量标准正是过程控制的结果。现在 的申报资料中对辅料的生产过程与质量研究和质 量标准控制和检查的项目差异较大。申报资料一 般提供的资料较简单，有的仅列出基本的检查项 目和限度，对主要检查项目缺乏必要的方法学验 证资料。 · 例如：某辅料质量标准中检查了甲醛、乙醛以及 碱性化合物，但在生产工艺中没有。
·
某辅料通过酯化反应制得，反应的温度、时间、 pH等均影响反应的程度和速度。申报资料对此没 有任何控制，同时由于本品为油状液体混合物， 在结构难以证明的情况下，为保证产品的质量以 及批件的产品质量的一致性，合成的过程控制非 常必要。
2、缺乏结构确证的试验资料 · 对于高分子聚合物，建议采用必要的方法，如IR， NMR，分子筛色谱法等，结合制备工艺等信息对结 构进行确证。 · 对高分子聚合物和某些油状混合物，采用常规的方 法较难确证，除需根据其结构特点进行必要结构 确证外，还要求在合成过程中严格控制，并在质 量标准中对主要成分进行明确的限定。
2、欧美对辅料的管理 辅料生产商向药品管理部门提供合成、质量控制、 稳定性、用途、基本安全性等技术资料，以DMF形式 报备药品管理当局。没有批准文号。
DMF文件 DMF文件 保密部分 制备工艺：包括详细的操作方法、所有原材 料及中间体的质量标准、每步反应的质控、终产 品的分离纯化。 公开部分 制备工艺-主要包括合成路线及工艺流程图。 结构确证资料。 理化性质－包括化学结构、分子式、取代度、 聚合度、平均分子量、溶解性、粒度分布等性质。 基本的药理毒理数据。
3、日本对药用辅料的管理 由厚生省药品医疗器械审评中心 （pharmaceuticals and Medical Devices Evaluation Center，PMDE Center）下属 的辅料分会进行审评，并交中央药事委员 会（Central Pharmaceticals Affairs Council，CPAC）发证审批。
药理毒理研究资料
药理毒理研究资料综述 主要药效学实验资料及文献资料 一般药理研究的实验资料及文献资料 急性毒性实验资料及文献资料 长期毒性实验资料及文献资料 过敏性、溶血性和局部刺激性以及与局部、全 身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料 致突变实验资料及文献资料 生殖毒性实验资料及文献资料 致癌性试验及文献资料
对于高分子化合物
凝胶色谱法考察分子量以及分子量分布元素分析考 察聚合物的元素组成 红外、核磁确证单体的连接方式以及取代位置
3）质量标准 ） · 目的和意义；有效控制辅料在合成过程中、 储存条件下的质量，对吃啦品进行全面的检 查，规定影响产品内在质量的限度。质量研 究在辅料申报资料占有重要地位。
质量标准的内容
2、 资料的技术要求 1） 生产工艺 · 意义和目的 · 是整个药物研发的起始阶段，是药物研发的基 础。 · 辅料生产厂进行生产的重要依据，也是药监部 门进行技术审评的重要的依据。 · 质量可控的前提与根本保证。 · 为质量研究及原料药的质量控制提供必要的信 息。 · 为辅料的结构确证提供线索与方向。
药学资料的要求
· 单独进口辅料 资料要求同原料药，包括合成工艺、结构确证、 质量研究和质量标准、稳定性研究 · 制剂中使用的辅料 新辅料 提供详细的合成工艺、质量研究和标准 ，稳定性以及必要的安全性试验数据。 常用辅料 不改变给药途径的辅料，需要提供辅 料的来源和质量标准；改变给药途径的辅料，应 结合拟给药途径提供必要的安全性数据
4、稳定性研究 · · · · 批次不够 批量不明确 缺少影响因素试验及加速实验资料 稳定性考察项目不全，缺少主要的质量监测 指标
5、基本符合要求的申报资料 · 某辅料已收载于BP，USP和JP · 通用名称按照《中国药品通用名称》、CP2000以及国 外药典和上市同品种同规格的名称确定 · 综述了该辅料在生产国以及在其他国家申请上市的基 本情况，在制剂中的用途和应该情况 · 提供了该辅料生产、销售、出口以及生产厂符合GMP 要求的证明文件，我国使领馆的认证文件
三、辅料申请的技术资料要求
1、 资料的格式要求 综述资料 药品名称 证明性文件 立题目的与依据 对主要研究结果的总结及评价 包装、标签设计样稿
药学研究综述
辅料生产工艺的研究资料以及文献资料 结构确证的实验资料或文献资料 质量研究工作的实验资料及文献资料 辅料标准草案及起草说明 样品的检验报告书 辅料稳定性研究的实验资料及文献资料 直接解触药品的包装材料和容器的选择 依据及质量标准
2）结构确证 · 结构确证研究就是采用物理和化学方法对 所制得的化合物进行结构分析，根据取得 的数据和结构信息推论或验证化合物的结 构。
· 意义：对于新辅料，结构确证的意义在于 证明终产物是什么；对于仿制的辅料，通 过结构确证证明仿制品与原研厂产品的一 致性。 · 按照《药品注册管理办法》的要求，提供 辅料结构确证的实验数据、图谱并对图谱 进行解析。
辅料申报现状
制剂研发和生产需要更多更好性能优异的辅料。
进口辅料的申报量在逐年提高，申请进口的辅料无 论在种类、用途和规格上均呈现明显的增幅
二、药用辅料的管理
1、国内对药用辅料的管理 《药品管理法》第十一条明确要求“生产 药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求”。 现行的《药品注册管理办法》规定：辅 料尚未取得国家药品监督管理局的批准，则应当 报送有关的生产工艺、质量指标和检验方法等研 究资料。 一九八八年一月二十日发布的《新药审 批管理的若干补充规定》明确要求：生产药品所 需的辅料必须符合药用要求，对新辅料均需进行 审批。
稳定性考察条件
· 加速试验：40±2℃、RH75％，时间一般 为6个月。 · 长期留样试验：25±2℃、RH60％，长期 留样的时间为有效期。