外泌体在胰腺癌诊治中的研究进展
外泌体在胰腺癌中的研究进展
世界最新医学信息文摘 2019年第19卷第57期69投稿邮箱：sjzxyx88@外泌体在胰腺癌中的研究进展钱晓炜（扬州大学医学院，江苏 扬州）摘要：外泌体是直径为40-100nm 的由细胞分泌至细胞外液中的小囊泡，其广泛分布于机体各组织、器官及体液中。
外泌体的囊泡内含有多种蛋白质、脂质、糖类和核酸等生物信息分子，外泌体可以通过将这些生物信息分子靶向转移至受体细胞内来调节和影响受体细胞的生理功能。
随着我们对外泌体的研究越来越多，发现外泌体不仅参与和影响人体内分泌平衡和各项生理功能，还在肿瘤的发生、转移及治疗等过程中发挥重要的作用。
胰腺癌是一种发病隐秘、早期易转移、预后极差的消化道恶性肿瘤，外泌体作为目前研究的一大热点，发现参与胰腺癌的发生、早期转移、化疗耐药、免疫逃逸等多个重要过程。
本文着重阐述了目前外泌体在胰腺癌中的研究进展，为胰腺癌的早期诊断和治疗提供可靠的依据。
关键词：外泌体；胰腺癌；miRNA 及mRNA ；血清肿瘤标志物；转移；免疫；化疗；预后中图分类号：R739.41 文献标识码：A DOI: 10.19613/ki.1671-3141.2019.57.035本文引用格式：钱晓炜.外泌体在胰腺癌中的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(57):69-70.·综述·0 引言胰腺癌是一种恶性程度极高，诊治十分困难的消化道恶性肿瘤，具有发病隐秘、早期易转移、预后差等特点。
研究发现外泌体会参与胰腺癌发生、早期转移、化疗耐药、免疫逃逸等多个过程。
现对外泌体在胰腺癌中研究进展进行阐述。
1 胰腺癌近年来，胰腺癌的发病率正逐年上升，我国国家癌症中心发布的最新2018年肿瘤流行病学数据统计显示，目前胰腺癌在我国的总发病率已排至肿瘤第10位，男性患者的胰腺癌发病率升至肿瘤第8位。
胰腺癌早期难以发现，80%以上的患者在确诊胰腺癌的同时已经步入晚期无法行R0手术切除[1]，只能行姑息手术治疗或放化疗治疗，5年胰腺癌总存活率小于8%。
外泌体在胰腺癌中的研究进展
关键词：外泌体；胰腺癌；远处转移；预后；化疗耐药
中图分类号：R735.9
文献标志码：A
doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2019.17.09.03
胰腺癌主要起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞， 早期诊断困难，生存期短，是预后极差的恶性肿瘤 之 一 。 胰 腺 癌 主 要 为 导 管 细 胞 癌 ，少 数 为 腺 泡 细 胞 癌 ，胰 腺 棘 皮 癌 和 囊 腺 癌 等 较 少 见 等 。 胰 腺 癌 进 展 较 快 ，且 胰 腺 血 管 、淋 巴 管 丰 富 ，腺 泡 没 有 包 膜 覆 盖 ，早 期 易 发 生 远 处 转 移 。 外 泌 体 主 要 是 细 胞内 溶酶体 微粒内陷形成的多囊泡体，经多囊泡 体外膜与细胞膜融合后释放到胞外基质中。外泌 体可通过其携带的蛋白质、核酸、脂类等来调控受 体细胞的生物学活性。外泌体在胰腺癌的发生发 展 中 具 有 至 关 重 要 的 作 用 ，本 文 就 外 泌 体 在 胰 腺 癌 细 胞 增 殖 转 移 、胰 腺 癌 诊 断 及 化 疗 耐 药 中 的 作 用 进 行 综 述 ，为 早 期 诊 断 和 治 疗 胰 腺 癌 提 供 新 的 手段。
难、局部侵袭和早期转移等，且缺乏有效的治疗手段。外泌体可由多种细胞分泌，主要由蛋白质、核酸和相关脂
类构成。外泌体在肿瘤细胞和微环境间的通讯中起着至关重要的作用，主要促进肿瘤细胞的增殖和转移，刺激
新生血管生成，激活基质中的成纤维细胞，抑制宿主的免疫反应。本文就外泌体在胰腺癌细胞增殖转移、胰腺癌
诊断及对化疗耐药中的作用进行综述，为早期诊断和治疗胰腺癌提供思考和借鉴。
*综
述*
《 癌 症 进 展 》 2019 年 5 月 第 17 卷 第 9 期 ONCOLOGY PROGRESS, May 2019, Vol. 17, No. 9
外泌体miRNA与胰腺癌关系的研究进展
外泌体ｍｉＲＮＡ与胰腺癌关系的研究进展姜文凯，周文策，李 昕ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｏｆｅｘｏｓｏｍａｌｍｉＲＮＡｆｏｒｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒＪＩＡＮＧＷｅｎｋａｉ，ＺＨＯＵＷｅｎｃｅ，ＬＩＸｉｎＴｈｅＳｅｃｏｎｄＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＬａｎｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＧａｎｓｕＬａｎｚｈｏｕ７３００００，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｅｘｏｓｏｍｅｓａｒｅａｋｉｎｄｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓｗｉｔｈａｄｉａｍｅｔｅｒｏｆ４０～１００ｎｍ，ｐｒｏｄｕｃｅｄｂｙｖａｒｉｅｔｉｅｓｏｆａｃ ｔｉｖｅｃｅｌｌｓ，ａｎｄｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）ｉｎｅｘｏｓｏｍｅｓｉｓｗｉｄｅｌｙｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔｕｍｏｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｉｓｔｈｅｄｉｇｅｓｔｉｖｅｔｒａｃｔｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｗｉｔｈｏｃｃｕｌｔｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｒａｐｉｄｐｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｉｔｉｓｄｉｆｆｉｃｕｌｔｔｏｄｉａｇ ｎｏｓｅｉｎｅａｒｌｙｓｔａｇｅａｎｄｈａｓｐｏｏｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｓｏｍｅｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｅｘｏｓｏｍａｌｍｉＲＮＡｐｌａｙｅｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｉｎｖａｓｉｏｎ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ，ｗｈｉｃｈｉｓｏｆｇｒｅａｔｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｔｏｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｙｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅＥｘｏ－ｍｉＲＮＡｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｉｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｅｘｏｓｏｍｅｓ，ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ，ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ，ｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｐｒｏｇｎｏｓｉｓＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（０７）：１２６７－１２７０【指示性摘要】外泌体直径在４０～１００ｎｍ，是多种活性细胞分泌产生的胞外囊泡，其内的微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）广泛参与肿瘤疾病的发生进展。
外泌体在胰腺癌转移中的作用 李瑞
近组织诱导上皮间质转化（ ， －
ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ － ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ
皮细胞促进血管生成和改变血管通透性来促进胰腺癌的侵袭
ＥＭＴ）、促进血管生成，在远隔器官处参与形成转移前微环境以 和转移。内皮细胞是一种位于各类器官微毛细血管床上的异
及抑制机体免疫等方式参与胰腺癌的侵袭及转移。
Ｒｏｌｅ ｏｆ ｅｘｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ
， ， ， ， （ ， ＬＩ Ｒｕｉ ＺＨＡＮＧ Ｈａｉｒｏｎｇ ＺＨＡＮＧ Ｊｉｎｇｌｉ ＺＨＡＮＧ Ｙｕｙａｎ ＬＩ Ｒｕｏｃｈａｎｇ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ ， ， ） Ｋｕｎｍｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｋｕｎｍｉｎｇ ６５００３２ Ｃｈｉｎａ
外基质和其他细胞因子组成的一个复杂异质性环境，与肿瘤的 和血管内皮生长因子受体（ＶＥＧＦＲ）的水平，从而促进胰腺癌中
发生发展及转移过程密切相关［１１］。外泌体是肿瘤细胞与肿瘤 血管的生成。Ｃｈｉｂａ 等［２４］研究中，胰腺癌细胞释放的外泌体可
微环境之间信号传导的重要媒介。胰腺癌来源的外泌体通过 以促进体外人脐静脉内皮细胞（ＨＵＶＥＣ）的增殖；进一步研究
原发部位，经循环系统扩散至全身各部位，然后在转移部位定 的促进血管生成［２１］。另一方面增加血管的通透性也促进了肿
植的复杂多步骤过程。近年来研究发现外泌体在胰腺癌的转 瘤的浸润及转移。胰腺癌细胞产生的外泌体中的核酸物质、蛋
移过程中发挥着重要作用；胰腺癌来源的外泌体通过作用于邻 白质等生物活性分子释放到肿瘤微环境中，通过作用于血管内
外泌体在肿瘤转移中的作用研究进展
外泌体在肿瘤转移中的作用研究进展肿瘤是世界范围内的健康问题，其转移导致恶性肿瘤死亡率的增加，具有重要的研究价值。
近年来，越来越多的研究表明，外泌体在肿瘤转移中起着重要的作用。
外泌体是一种由多种细胞类型分泌的小膜泡，其大小约为30-100nm，它们含有微RNA、mRNA和蛋白质等分子，能够调控目标细胞的基因表达以及信号传递通路。
外泌体具有多种功能，包括分泌、激活、清除和细胞间通讯等。
肿瘤细胞通过外泌体来传递信息外泌体在肿瘤转移中的作用主要通过肿瘤细胞的信息传递来实现。
肿瘤细胞可以通过外泌体释放的信息来影响目标细胞的行为，从而达到肿瘤细胞转移的目的。
一个能够有效抑制外泌体释放的治疗策略可能有助于防止肿瘤细胞转移。
微RNA在肿瘤转移中起到调节作用外泌体微RNA具有强大的调控功能，在转移过程中具有重要作用。
研究表明，外泌体微RNA能够通过调节目标细胞基因表达来影响其生物学行为，包括增殖、血管生成、侵入和转移。
外泌体表达的微RNA已经成为向肿瘤转移控制的新靶点之一。
外泌体蛋白在肿瘤转移中起到调节作用外泌体蛋白还可以通过不同机制将其负载递送到目标细胞，影响其生物学行为。
外泌体蛋白在肿瘤细胞转移中的作用机制多种多样，涉及各种信号通路的变化，包括细胞粘附、血管生成、转移和免疫抑制等。
外泌体蛋白在防止肿瘤细胞转移中有重要的作用。
外泌体在肿瘤转移中的应用外泌体可以作为肿瘤转移诊断和治疗策略的潜在依据。
外泌体微RNA和蛋白质可以用作肿瘤转移的标志物和预测指标。
同时，肿瘤细胞可以通过调控外泌体释放来控制转移的速度和蔓延性，因此想要防止肿瘤细胞转移，就需要提高大量释放外泌体的抑制剂。
结论外泌体在肿瘤转移中可能扮演重要角色，因此，外泌体的研究可能为肿瘤治疗和诊断提供新的思路。
未来的研究有望深入探索外泌体在肿瘤转移中的作用机制，进一步阐明其可能的应用场景和限制条件。
外泌体在肿瘤中的研究进展
3]
可用于驱动基因检 测、 肿 瘤 早 期 辅 助 诊 断 以 及 靶 向 耐 药 监
体,在电子 显 微 镜 下 表 现 为 扁 形 或 球 形 小 体 或 杯 状 的 形
制形成多囊 泡 小 体, 然 后 多 囊 泡 胞 内 体 膜 与 细 胞 膜 融 合,
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抗原递呈细胞如 B 淋巴细 胞 和 树 突 状 细 胞 分 泌 的 外 泌 体 包
传递反应,参与原癌 基 因 的 抗 肿 瘤 性 以 及 抗 肿 瘤 过 程 中 内
含 MHC
-Ⅰ 类和 MHC
-Ⅱ 类 蛋 白;T 淋 巴 细 胞 分 泌 的 外 泌
环境的 形 成, 影 响 肿 瘤 发 生 发 展、 侵 袭 转 移、 血 管 生 成、
观察 外 泌 体, 了 解 外 泌 体 的 形 态 及 大 小 等 表 观 信 息 [16]。
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2) 外泌体标志 蛋 白 的 检 测: 利 用 蛋 白 质 印 迹 法 检 测 外 泌
1116种脂质。外泌体中的蛋白 质 主 要 包 括 两 大 类: 一 类 是
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外泌体在胰腺癌中的研究现状与进展
外泌体在胰腺癌诊断中的作用
， ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｅｘｏｓｏｍｅｓ ａｒｅ ｅｘｐｅｃｔｅｄ ｔｏ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｎｅｗ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅ
性囊泡结构，可以携带 ＲＮＡ、ＤＮＡ、蛋白质和脂质等多种分子，并通过与靶细胞的结合介导细胞间的信息交流和调控细胞的生理功
能。 近年研究发现，外泌体不仅在胰腺癌的发生和发展中发挥重要作用，还有助于胰腺癌的早期诊断，并有望成为新的胰腺癌诊断
标志物。 阐述了外泌体在胰腺癌早期诊断中的研究进展。
关键词：胰腺肿瘤； 外泌体； 诊断； 综述 中图分类号：Ｒ７３５． ９ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０１９ ０５ － １１６５ － ０３
腺癌早期诊断困难，尽管其相关基础、临床研究不断开展，但近 在网织红细胞向红细胞分化成熟过程中，细胞会分泌一种膜性
Байду номын сангаас
年来患者预后并未得到明显改善［４］。目前，胰腺癌患者的中位 囊泡小体，起初其功能被描述为消除细胞中的过量蛋白质或不
生存期仅为６ ～１２ 个月，５ 年生存率不足７％ ［５］。因此，寻找早 需要的细胞成分，并未引起关注。但近年来，越来越多的证据
： Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ａ ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ． Ｅｘｏｓｏｍｅｓ ａｒｅ ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ ｖｅｓｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈ ａ ｄｉａｍｅｔｅｒ ｏｆ ３０
外泌体在胰腺癌中的作用
外泌体在胰腺癌中的作用刘文明;范燕云;田钊旭;周飞;杨晓宁;胡益群【摘要】外泌体是多种活细胞分泌的囊泡小体,含有蛋白质和RNA等多种成分,在多种生理和病理过程中发挥重要作用.胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一,其发病率、死亡率较高.外泌体作为肿瘤学研究的热点,在胰腺癌发生、发展、诊断和治疗方面具有重要的研究价值.本文就外泌体在胰腺癌中的作用作一综述.%Exosomes are vesicular bodies secreted by living cells containing proteins and RNA, and play an important role in the process of physiology and pathology.Pancreatic cancer is one of the common gastrointestinal tumor with high morbidity and mortality.As a hotspot in oncology, exosomes have potential values in the research of development, diagnosis and treatment of pancreatic cancer.This article reviewed the role of exosomes in pancreatic cancer.【期刊名称】《胃肠病学》【年(卷),期】2017(022)005【总页数】4页(P312-315)【关键词】外泌体;胰腺肿瘤;诊断;治疗【作者】刘文明;范燕云;田钊旭;周飞;杨晓宁;胡益群【作者单位】厦门大学附属中山医院消化内科,361004;厦门大学附属中山医院消化内科,361004;厦门大学附属中山医院消化内科,361004;厦门大学附属中山医院消化内科,361004;厦门大学附属中山医院消化内科,361004;厦门大学附属中山医院消化内科,361004【正文语种】中文胰腺癌的死亡率目前位列世界肿瘤相关死亡的第4位[1]。
外泌体对胰腺癌的诊疗价值及应用前景
国际消化病杂志２０１８年６月第３８卷第３期 ＩｎｔＪＤｉｇＤｉｓ，Ｊｕｎｅ２５，２０１８，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．３
·综述·
外泌体对胰腺癌的诊疗价值及应用前景
查秀芳 朱峰毅 倪金良
【摘要】 外泌体是一种由多种细胞分泌的直径为３０～１００ｎｍ 的内源性囊泡，是细 胞内的多泡体（ＭＶＢ）与胞浆膜融合的产物，通过胞吐作用释放至细胞外隙或生物体液 中。因外泌体含有蛋白质、信使 ＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、微 ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）等生物信息，故可参与 胰腺癌的多种生理及病理过程，如促进肿瘤生长与迁移、修复损伤组织等，进而为胰腺癌 的早期诊断及预后判断提供一种新的方式。该文就外泌体对胰腺癌的诊疗及预后判断 等方面的潜在价值及应用前景作一综述。
作者单位：２１００００ 南京医科大学第一附属医院消化内科 通信作者：倪金良，Ｅｍａｉｌ：ｎｉｊｌ２００１＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ
等方面的潜在价值及应用前景作一综述。 １ 外泌体的概述
外泌体是一种直径为３０～１００ｎｍ 的亚细胞双 层膜囊泡，由体内多种细胞经过 “内吞—融合—外 排”等一系列过程来调控其分泌［４］，其表面富含胆固 醇、神经鞘磷脂、神经酰胺等脂类物质，其内载有蛋 白质、ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ 等 生 物 学 信 息［５］。１９８５ 年 Ｐａｎ等［６］首次报道了在网织红细胞向红细胞分化成 熟过程中出现的一种分泌到细胞外的囊泡状结构， 起初外泌体被描述为消除机制中的过量蛋白质或 不需要的细胞分子［７］。但２００７年 Ｖａｌａｄｉ等［８］发现 外泌体所携带的 ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ 均具有生物活性， 可在进入靶细胞后调节细胞中 ｍＲＮＡ 水平。其后 学者们对外泌体的组成和功能有了进一步的认识。 在人体各种体液（如血液、胆汁、尿液、恶性腹水、支 气管肺泡灌洗液和乳腺癌患者的乳液）中均可发现 外泌体，这表明外泌体不仅是细胞正常生理或病理 状态下代谢的产物，而且表明分泌外泌体是一种普 遍的细 胞 功 能［９］。 近 年 来 大 量 对 外 泌 体 的 研 究 证 实，外泌体可以参与机体的免疫应答、抗原递呈、炎 性反应、新 生 血 管 形 成、细 胞 迁 移、细 胞 分 化、肿 瘤 侵袭等［１０１７］。 ２ 外泌体在胰腺【关键词】 外泌体；胰腺癌；诊断；转移；预后 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３５３４Ｘ．２０１８．０３．００４
外泌体在肝癌中作用的研究进展
262复2学报（医学版）Fudan U n iv J M ed Sci2018 Mar.，45(2)外泌体在肝癌中作用的研究进展冯思嘉\综述）殷莲华2A(审校）(1复旦大学上海医学院2013级临床医学八年制上海200032; 2复旦大学基础医学院生理与病理生理学系上海200032)【摘要】外泌体(exosome)是一种具有脂质双分子层膜结构的微小囊泡，直径为30〜100 rnn，几乎可由所有细胞分泌，含有细胞特异的蛋白质、脂质和核酸等物质，能把信号分子传递给靶细胞从而改变其生物学功能。
目前对于外泌体在肝癌中作用的研究引起了广泛关注。
由于外泌体的内容物可以反映其来源细胞的特性，从而区分正常组织和病变组织，并在人体内广泛存在且获取便捷，故有望成为肝癌检测、诊断和治疗的生物标志物。
本文对外泌体miRNA在肝癌发展过程中潜在的生物学效应及外泌体在肝癌中的相关作用作一综述。
【关键词】外泌体；miRNA;肝癌；生物标志物【中图分类号】R329.2 【文献标识码】B doit 10. 3969/j.issn.1672-8467. 2018. 02. 019Research progress in the role of exosomes in hepatocellular carcinomaFENG Si-jia1，Y IN Lian-hua2AC1Eight-year Program o f Clinical Medicine yGrade o f 2013 9Shanghai Medical College,Fudan University,Shanghai 200032,；2Department o f Physiology and Pathophysiology, School o f Basic Medical Sciences , Fudan University 9 Shanghai200032, China)【Abstract】Exosome is a kind of microvesicles with lipid bilayer membrane and a diameterapproximately ranging from 30 to 100 nanometers > which can be secreted by almost all kinds of cells.Exosome contains cell-specific proteins ? lipids and nucleic acids, etc, and can transfer signaling moleculesto target cells and change their biological functions. Researches on the role of exosomes inhepatocellular carcinoma ( HCC) have drawn broad attention. Since the contents of exosomes can reflectthe characteristics of their source cells, which can help distinguishing diseased tissues from normalones,also for its universality in our body and convenience to obtain,exosomes are expected to serve asbiomarkers of HCC for its detection, diagnosis and treatment. This review will focus on the potentialbiological effects of exosomal miRNA in the developmental process of hepatocellular carcinoma and therelevant role of exosomes in HCC.【Key words】exosome；m iRNA；hepatocellular carcinoma；biomarker* This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81270490) and the National Science Foundationfor Fostering Talents in Basic Research (J1210041).肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC)是 成人原发性肝癌中最常见的类型，也是导致全球癌症相关死亡的首要原因之一[1]。
外泌体miRNA 作为癌症早期诊断标志物的研究进展
doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2020.22.020㊃专题综述㊃外泌体miRNA 作为癌症早期诊断标志物的研究进展①余昌敏 张 丹② 闵 明③ 王婷婷 张继东③ (遵义医科大学免疫学教研室,遵义563000) 中图分类号 R392.1 文献标志码 A 文章编号 1000⁃484X (2020)22⁃2786⁃05①本文为国家自然科学基金项目(NFSC⁃31660338)㊁贵州省科技计划项目(黔科合基础[2016]1167)㊁贵州省普通高等学校科技拔尖人才支持计划(黔教合KY 字[2016]079)㊁贵州省留学人员科技创新项目(黔人项目资助合同(2016)20)和遵义医学院博士科研启动基金(F⁃739)㊂②遵义医科大学图书馆,遵义563000㊂③同时供职于贵州省基因检测与治疗特色重点实验室,遵义563000㊂作者简介:余昌敏,女,主要从事肿瘤免疫方面的研究,E⁃mail:2933451894@㊂通讯作者及指导教师:张继东,男,博士,副教授,主要从事肿瘤免疫㊁生殖免疫方面的研究,E⁃mail:choukeitou @㊂[摘 要] 外泌体是直径为30~100nm 的囊泡,参与多种生理过程的调控㊂此外,由于其在疾病侵袭机体时数量增加㊁在体液中稳定存在且易获取㊁不易被酶解的特点,被认为是癌症早期诊断的理想生物标志物㊂因此,检测外泌体在体液中的表达水平有可能作为癌症早期诊断的方法㊂研究发现,外泌体miR⁃21㊁CD82等生物活性分子有潜力成为癌症早期诊断的新型生物标志物㊂本文主要对外泌体miRNA 作为肺癌㊁胰腺癌㊁结肠癌㊁乳腺癌等癌症早期诊断生物标志物的研究进展进行综述㊂[关键词] 外泌体;癌症;生物标志物;早期诊断Research progress of exosomes miRNA as biomarkers for early diagnosis in cancerYU Chang⁃Min ,ZHANG Dan ,MIN Ming ,WANG Ting⁃Ting ,ZHANG Ji⁃Dong .Department of Immunology ,Zunyi Medical University ,Zunyi 563000,China[Abstract ] Exosomes are 30-100nm extracellular vesicles,which playing a major role in regulation of various physiologicalprocesses.Besides,exosomes are considered as ideal biomarkers in early detection and diagnosis of cancer,due to their unique characteristics include increased amounts,stable presence in body fluids and obtaining easily and not easily degraded by enzymes whenbody attacked by diseases.So detecting expressions level of exosomes maybe as a way to diagnose early stage cancer.It is reported that exosomal contents,such as miR⁃21,CD82and so on,have great potential to be a new type biomarkers for early diagnosis of lung cancer.In this paper,study progress of miRNA exosomes are reviewed as biomarkers for early detection and diagnosis of pancreaticcancer,colorectal cancer and breast cancer.[Key words ] Exosomes;Cancer;Biomarkers;Early diagnosis 癌症是严重威胁人类生命的疾病之一,多种癌症在早期没有任何症状㊂大部分癌症晚期患者的5年存活率较低,难以治愈,给患者家属带来极大的痛苦㊂此外,癌症的高治疗费用也给普通家庭带来极大的经济负担㊂目前,临床对癌症的早期诊断存在困难,急需一种能够用于早期癌症诊断的生物标志物,实现癌症的早发现㊁早诊断㊁早治疗,减轻患者痛苦,降低治疗费用,提高患者生存率及幸福指数㊂1 外泌体简介外泌体是直径约为30~100nm 的囊性小泡,可以从尿液㊁唾液㊁血液㊁羊水㊁母乳等体液中获取[1,2]㊂研究发现,外泌体借助其内容物(包括蛋白质㊁核酸㊁脂类等生物活性分子)参与人体多种重要生理活动㊂在外泌体中发现了4万余种蛋白质㊁5000余种核酸及近千种脂类,其中蛋白质包括参与外泌体跨膜转运四跨膜蛋白超家族CD63㊁CD9等㊁融合的flotillin 以及多囊泡胞内体相关蛋白,核酸包括DNA㊁RNA㊁mRNA㊁miRNA㊁非编码RNA (noncoding RNA,ncRNA)等[3⁃5]㊂当机体被疾病侵袭时,血液㊁组织液中的外泌体大量增多,其内容物借助于囊泡的保护,从而避免被体液中的酶降解[6]㊂因此通过检测体液中增加的㊁未被酶降解的外泌体的表达水平,可用于癌症早期诊断㊂与直接可在血液中检测到的蛋白质㊁核酸相比,外泌体具有更高的敏感性㊁特异性及稳定性,因此外泌体比传统的血清学标记物在癌症早期诊断中更有意义[7]㊂近年关于外泌体作为诊断早期癌症的潜在生物标志物的研究备受关注,其中关于外泌体miRNA的研究较多㊂故本文将从外泌体的2个重要内容物miRNA和蛋白质作为癌症早期诊断标志物的研究进展进行综述㊂2 外泌体用于癌症早期诊断的研究进展2.1 肺癌与外泌体 肺癌分为非小细胞肺癌(non⁃small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC),其中NSCLC占肺癌总数的80%以上,其死亡率居高不下,部分原因是晚期肺癌的生存率较低,若早期能及时发现,做到早诊断㊁早治疗,可显著降低其死亡率[8,9]㊂Jin等[10]报道称NSCLC患者的血浆外泌体let⁃7b⁃5p㊁miR⁃24⁃3p和miR⁃486⁃5p水平比健康志愿者高,而外泌体let⁃7e⁃5p的水平显著降低㊂为进一步评估外泌体miRNAs 对NSCLC的早期诊断价值,该团队联合检测60例未确诊的NSCLC患者血浆中4种外泌体let⁃7b⁃5p㊁let⁃7e⁃5p㊁miR⁃23a⁃3p和miR⁃486⁃5p的差异表达,最终鉴别出43例NSCLC患者㊂因此,研究NSCLC的无创㊁高敏感性诊断方法可提高非小细胞肺癌的早期诊断和预后㊂但鲜有研究报道外周血中的外泌体miRNA可用于鉴别早期NSCLC中的腺癌(adenocarcinoma,AC)和鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)㊂该研究发现AC患者的血浆外泌体miR⁃181⁃5p和miR⁃361⁃5p是SCC患者的10~20倍,SCC患者血浆中外泌体miR⁃320b的表达水平是AC患者的20倍以上,miR⁃10b⁃5p表达水平较健康志愿者显著下降㊂联合检测外泌体miR⁃181b⁃5p㊁miR⁃361b⁃5p㊁miR⁃10b⁃5p和miR⁃320b水平,可进一步从43例NSCLC患者中鉴别出31例AC患者和11例SCC患者㊂miRNAs有望成为早期NSCLC诊断的高敏感性㊁高特异性的非侵入性生物标志物㊂Kanaoka等[11]研究发现血浆外泌体miR⁃451a在早期NSCLC患者中的表达水平明显高于健康志愿者,且外泌体miR⁃451a的表达与肺癌分期显著相关㊂此外,在对NSCLC患者和健康志愿者的血清进行ELISA检测时发现,a2⁃HS⁃糖蛋白(alpha⁃2⁃HS⁃glycoprotein,AHSG)㊁细胞外基质蛋白(extracellular matrix protein1,ECM1)2种外泌体蛋白的表达在患者与健康志愿者间具有显著差异㊂与健康志愿者相比,NSCLC患者(P<0.0001)或早期NSCLC患者(P=0.0039)血清中外泌体AHSG水平明显升高,同时外泌体ECM1的表达升高,AUC为0.656(95% CI:0.528~0.785),敏感性为75%,特异性为56.6%㊂研究发现,联合2个新的生物标志物AHSG和ECM1检测早期NSCLC时,AUC为0.739 (95%CI:0.621~0.858),敏感性为87.5%㊁特异性为54.3%,显著提高了NSCLC诊断的敏感性[12]㊂综上可知外泌体AHSG㊁ECM1对早期NSCLC诊断具有重要意义㊂临床常用癌胚抗原CEA作为癌症诊断的标志物,将CEA与ECM1㊁AHSG联合用于早期NSCLC诊断,对提高诊断敏感性和特异性有重要价值㊂Poroyko等[13]在NSCLC患者的血清中发现7个外泌体miRNAs(hsa⁃miR⁃451a㊁hsa⁃miR⁃486⁃5p㊁hsa⁃miR⁃363⁃3p㊁hsa⁃miR⁃660⁃5p㊁hsa⁃miR⁃15b⁃5p㊁hsa⁃miR⁃25⁃3p和hsa⁃miR⁃16⁃2⁃3p)的表达水平与健康志愿者具有显著差异,且7个外泌体miRNAs的特异性均≥87.50%,敏感性均≥83.33%,AUC 均≥0.88,说明血清外泌体有成为NSCLC早期诊断生物标志物的潜力,但化疗后的NSCLC患者血清样本中无特异性的miRNA可用于鉴别治疗前㊁后的NSCLC患者和健康志愿者㊂而肺癌患者血清中的3个miRNAs(hsa⁃miR⁃331⁃5p㊁hsa⁃miR⁃451a和hsa⁃miR⁃363⁃3p)依靠几乎100%的敏感性和特异性鉴别出未经过任何治疗的SCLC患者和NSCLC患者㊂说明血清外泌体miRNAs不仅具有诊断早期肺癌的潜力,还具有鉴别NSCLC和SCLC的潜力㊂2.2 胰腺癌与外泌体 胰腺癌进展迅速,早期检出率较低,预后差,生存率极低[14,15]㊂胰腺癌以血清生物标志物和影像学诊断为主,早期诊断较难㊂肿瘤标志物糖类抗原19⁃9(carbohydrate antigen19⁃9, CA19⁃9)是FDA批准的检测胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)的生物分子,但在慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)患者中也有可能检测到CA19⁃9高表达,因此CA19⁃9的特异性和敏感性不高[16]㊂外泌体作为一种新型生物标志物,有望用于胰腺癌的早期诊断㊂最常见的胰腺癌是PDAC[17]㊂Nakamura等[18]发现早期PDAC患者的胰液样本中外泌体miR⁃21和miR⁃155表达水平显著高于CP患者,但直接存在于胰液样本中的miR⁃21和miR⁃155的表达水平在PDAC和CP患者中无明显差异㊂该团队还发现用外泌体miR⁃21和miR⁃155以及胰液细胞学(pancreatic juice cytology,PJC)鉴别PDAC患者和CP患者的精确度分别为83%㊁89%和74%,多种PJC检测结果呈假阴性的PDAC患者通过检测胰液外泌体miR⁃21和miR⁃155的表达水平确诊,外泌体miR⁃21和miR⁃155分别与PJC联合诊断早期PDAC,其敏感性均为93%,特异性均为88%,精确度均为91%㊂表明包括胰液外泌体miR⁃21㊁miR⁃155在内的外泌体miRNAs可能是诊断早期PDAC的生物标志物㊂在血浆中,PDAC患者的外泌体miR⁃196a水平明显高于健康对照组,且miR⁃196a在PDAC患者的外泌体中高度富集[19]㊂有研究报道外泌体miR⁃10b㊁miR⁃21㊁miR⁃30c㊁miR⁃181a在早期PDAC患者中高表达,miR⁃let7a低表达,单独比较PDAC患者与健康对照组的miRNAs,ROC曲线显示外泌体miR⁃10b㊁miR⁃21㊁miR⁃30c㊁miR⁃181a和miR⁃let7a的AUC值较高,提示miRNAs在PDAC早期诊断时具有高敏感性和高特异性㊂而行PDAC切除术后,升高的外泌体miR⁃10b㊁miR⁃21㊁miR⁃30c和miR⁃181a会降低到正常水平[16]㊂表明患者血浆外泌体miRNAs水平的变化对PDAC的早期诊断具有重要意义㊂Melo 等[20]研究发现胰腺癌患者血清中外泌体糖原1 (glypican⁃1,GPC1)明显高于健康对照组,虽然外泌体GPC1与胰腺癌分期无关,但其在鉴别胰腺癌与非胰腺癌时具有高敏感性和特异性,在胰腺癌的早期检测中具有良好的应用前景㊂2.3 结肠癌与外泌体 研究发现血清外泌体miR⁃622在早期结肠癌患者中高表达,但对晚期结肠癌患者的鉴别敏感性下降,而血清外泌体miR⁃139⁃3p的表达水平在结肠癌早㊁晚期诊断中均具有较高的敏感性和特异性,ROC分析显示血清miR⁃139⁃3p的AUC为0.9935,高于血液癌胚抗原CEA在结肠癌早期中的AUC0.7515[21]㊂在比较结肠癌患者和健康对照组血清外泌体的表达水平时,共鉴定出39种异常表达的外泌体miRNAs,其中外泌体miR⁃486⁃5p和miR⁃4180⁃5p表达显著上调[22]㊂提示血清外泌体miRNAs对结肠癌早期的诊断具有重要价值㊂在研究50名早期结肠癌患者和50名健康志愿者的血浆外泌体miRNA时,发现患者血浆外泌体miR⁃125a⁃3p的表达水平明显高于健康志愿者,ROC曲线显示外泌体miR⁃125a⁃3p水平可用于早期结肠癌预测[23]㊂Krawczyk等[24]通过定量聚合酶链反应测定56例结肠癌早期患者和70例健康志愿者血浆标本,发现血浆外泌体miR⁃506和miR⁃4316在早期结肠癌患者中表达水平显著升高,且miR⁃506和miR⁃4316表达不依赖于结肠癌患者的性别㊁年龄㊁疾病分期和肿瘤定位㊂此外,有研究指出,与健康志愿者相比,结肠癌患者血浆中外泌体细胞角蛋白19 (cytokeratin19,CK19)㊁肿瘤相关糖蛋白72(tumor associate glycoprotein⁃72,TAG72)㊁肿瘤标志物糖类抗原125(carbohydrate antigen125,CA125)的表达水平均升高,其中血浆外泌体蛋白CK19表达水平的升高对结肠癌早期的诊断具有指导意义[25]㊂2.4 乳腺癌与外泌体 乳腺癌严重危害广大女性身心健康,且呈上升㊁年轻化趋势㊂目前,乳腺癌诊断的金标准仍为病理诊断,因此探寻一种可靠的乳腺癌生物标志物用于其早期诊断尤为重要㊂研究发现血浆外泌体miR⁃21㊁miR⁃1246和血清外泌体miR⁃101㊁miR⁃372的表达水平在乳腺癌患者中明显升高,提示以上外泌体miRNAs可作为诊断早期乳腺癌的潜在生物标志物[26,27]㊂蛋白质磷酸化是多种细胞功能的主要调控机制,但由于存在活性磷酸酶,蛋白质被降解,在体液中很难发现用于疾病诊断的磷酸化蛋白㊂而外泌体特殊的结构可保护磷酸化蛋白质不被体液中的磷酸酶降解,因此从体液外泌体中分离出的磷酸化蛋白质有可能成为鉴别早期癌症的潜在生物标志物㊂Chen 等[28]的报道中提到蛋白质磷酸化可能是癌症早期发生发展的关键因素,该团队从乳腺癌患者的血浆外泌体中鉴定出100余种磷酸蛋白表达水平较健康志愿者显著升高,提示血浆外泌体中的磷酸蛋白有可能成为诊断早期乳腺癌的生物标志物㊂CD82是四跨膜蛋白超家族成员,与肿瘤的发生㊁发展相关㊂研究发现,与良性乳腺疾病患者及健康志愿者相比,乳腺癌患者血浆及血清外泌体中CD82表达明显增高(P<0.05),随乳腺癌分期上升,血清外泌体CD82表达明显升高[29]㊂Li等[30]通过比较32例健康志愿者和32例乳腺癌患者的血液样本中循环外泌体miRNAs的表达水平,发现乳腺癌患者血清中有4个外泌体miRNAs(miR⁃106a⁃5p㊁miR⁃19b⁃3p㊁miR⁃20b⁃5p和miR⁃92a⁃3p)水平显著升高,同时发现3个血浆来源的外泌体miRNAs(miR⁃106a⁃3p㊁miR⁃106a⁃5p和miR⁃92a⁃2⁃5p)水平较健康志愿者升高[30]㊂提示以上7个循环外泌体miRNAs有望成为乳腺癌早期诊断的生物标志物㊂乳腺癌患者的外泌体miR⁃106a⁃5p无论是在血浆还是在血清中的表达都高于健康志愿者,提示外泌体miR⁃106a⁃5p有可能成为乳腺癌早期诊断的特异性生物标志物㊂表1为根据文章表1 癌症患者与健康体检者体液中表达水平有差异的外泌体Tab.1 Exosomes differentially expressed in body fluids of cancer patients and healthy volunteersItems High expression Lowexpression References Lung cancer let⁃7b⁃5p,miR⁃24⁃3p,miR⁃486⁃5p let⁃7e⁃5p[10]miR⁃451a-[11]AHSG,ECM1-[12]Pancreatic cancer miR⁃10b,miR⁃21,miR⁃30c,miR⁃181a miR⁃let⁃7a[16]miR⁃21,miR⁃155-[18]miR⁃196a-[19]GPC1-[20] Colon cancer miR⁃486⁃5p,miR⁃4180⁃5p-[22]miR⁃125a⁃3p-[23]miR⁃506,miR⁃4316-[24]CK19-[25] Breast cancer CD82-[29]miR⁃106a⁃5p,miR⁃19b⁃3p,miR⁃20b⁃5p-[30] miR⁃92a⁃3p,miR⁃106a⁃3p,miR⁃106a⁃5p,miR⁃92a⁃2⁃5p-内容归纳整理的在癌症患者和健康志愿者体液中表达具有显著差异的外泌体㊂3 小结与展望综上,外泌体有望成为癌症早期诊断的新型生物标志物㊂为加速外泌体对癌症早期诊断的应用,不仅需要提高外泌体提取技术的敏感性和特异性,还需在较大的癌症患者群体样本中进行外泌体研究,以及在不同肿瘤阶段和肿瘤亚型的患者中量化miRNAs表达㊂在评价这些测量值时,还必须考虑到其随时间和环境的变化,特别是包括预分析和分析因素在内的方法必须标准化㊂如在样品制备㊁miRNA提取和定量方面要尽量遵循控制变量原则㊂在处理数据时,如果各实验室采用不同的内源性miRNA量化其数据,则数据不具有可比性㊂参考文献:[1] Clark DJ,Fondrie WE,Yang A,et al.Triple SILAC quantitativeproteomic analysis reveals differential abundance of cell signalingproteins between normal and lung cancer⁃derived exosomes[J].JProteomics,2016,133:161⁃169.[2] An T,Qin S,Xu Y,et al.Exosomes serve as tumour markers forpersonalized 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外泌体长链非编码RNA在胰腺癌发病机制及分子诊断中的研究进展
2021年2月第11卷第3期·综 述·外泌体长链非编码RNA在胰腺癌发病机制及分子诊断中的研究进展万 君1 崔 洁1 焦曙光1 赵 双1 刘 敏1 李青桐1 柯 红2▲1.三峡大学第三临床医学院 国药葛洲坝中心医院药学部，湖北宜昌 443002;2.三峡大学第三临床医学院 国药葛洲坝中心医院肿瘤科，湖北宜昌 443002[摘要]胰腺癌是严重威胁人类健康的消化系统疾病之一，研究其发病机制，尽早开发用于体外诊断的方法对胰腺癌的预防和治疗具有重要意义。
外泌体中含有信号分子，在癌细胞的对话机制中发挥着重要作用，而长链非编码RNA作为一类单链RNA同样在肿瘤中发挥着重要作用。
锁定外泌体中lncRNAs作为研究对象，借助现代分子生物学、生物信息学及药理学等实验技术，研究外泌体lncRNAs在胰腺癌中的作用，对胰腺癌发病机制做深入探讨，可为胰腺癌的临床治疗提供新的基因治疗靶点和策略，为胰腺癌早期筛查及分子诊断提供理论依据和实验基础。
[关键词] 胰腺癌；外泌体；长链非编码RNA；发病机制；分子诊断[中图分类号] R735.9 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2021）03-0041-05 Research progress of exosomes long chain non-coding RNA in pathogenesis and molecular diagnosis of pancreatic cancerWAN Jun1 CUI Jie1 JIAO Shuguang1 ZHAO Shuang1 LIU Min1 LI Qingtong1 KE Hong21. Department of Pharmacy, the Third Clinical Medical College of China Three Gorges University, Sinopharm Gezhouba Central Hospital Hubei, Yichang 443002, China;2. Department of Oncology, the Third Clinical Medical College of China Three Gorges University, Sinopharm Gezhouba Central Hospital, Hubei, Yichang 443002, China[Abstract] Pancreatic cancer is one of the digestive system diseases that seriously threatens human's health. It isof great significance to research its pathogenesis and develop methods for in vitro diagnosis as soon as possible forthe prevention and treatment of pancreatic cancer. Exosomes contain signaling molecules, which play an importantrole in the dialogue mechanism of cancer cells, while long non coding RNA, as a kind of single-stranded RNA, also plays an important role in tumors. The lncRNAs in exosomes are selected as the research object. By referring to the modern molecular biology, bioinformatics, pharmacology and the other experimental technologies, the role of exocrine lncRNAs in pancreatic cancer is studied to further investigate the pathogenesis of pancreatic cancer, which can provide new gene therapy targets and strategies for clinical treatment of pancreatic cancer, and provide theoretical foundation and experimental basis for early screening and molecular diagnosis of pancreatic cancer.[Key words] Pancreatic cancer; Exosomes; Long non coding RNA; Pathogenesis; Molecular diagnosis胰腺癌是严重威胁人类健康的消化系统疾病之一，处于癌症患者死亡率的第四位，其总体五年生存率小于5%，并且这一数据在将近50年内保持不变[1]。
CAFs来源的外泌体在肝癌中的研究进展
CAFs来源的外泌体在肝癌中的研究进展2内蒙古自治区人民医院/内蒙古大学人民医院肿瘤内科，呼和浩特 0100173包头医学院研究生学院，包头 0140404北京大学肿瘤医院内蒙古医院/内蒙古自治区肿瘤医院放射治疗中心，呼和浩特 0100205深圳市人民医院核医学科，深圳市 518020[摘要]原发性肝癌是一种同时有着高发病率和高死亡率特征的恶性肿瘤，易耐药、易复发转移、预后差。
在肝癌恶性发展中肿瘤微环境起着关键性作用。
其与肿瘤微环境中肿瘤相关成纤维细胞(Cancer associated fibroblasts，CAFs)有关，CAFs可通过分泌各种物质参与调节肿瘤细胞的发生发展和多种信号传导通路。
而外泌体作为CAFs分泌物质之一，在肿瘤微环境诱导肝癌恶性转化可发挥着重要功能。
外泌体是指一种能够承载各种蛋白质、脂类、核酸等关键信息的小分子物质，在细胞间发挥传递物质和信息的重要作用。
CAFs来源的外泌体更是在调控肝癌细胞干性转化、增殖、侵袭转移、耐药和治疗等多方面扮演着重要角色。
本文就 CAFs 来源的外泌体在肝癌中的研究进展现状作一综述，以期为该领域今后进一步深入研究奠定基础。
[关键词] CAFs；外泌体；肝癌原发性肝癌（PHC）是目前所有癌种中常见的恶性癌症一类。
在世界范畴内，原发性肝癌的患病率处于第六，死亡率则处于前三位，而在中国，原发性肝癌的患病率处于第四，死亡率则处于第二[1-2]。
对于原发性肝癌的治疗一般取决于肿瘤分期，早期PHC常采用手术切除或肝移植治疗，中晚期目前常采用介入治疗和序贯靶向治疗或者免疫治疗［1，3］，但复发率仍然较高，而高复发率正是PHC预后差的主要原因之一。
其中，按照原发性肝癌发生的来源不同，占比最多的是肝细胞癌（HCC,简称肝癌），大约为90%，其常起病隐匿，多数的肝癌病人在到院诊治时已达到了疾病的中、晚期阶段，无法进行手术切除等根治性治疗，即使部分中晚期肝癌患者可进行手术切除，但也难以达到肿瘤根治的目的[4]。
外泌体在肝癌发生中的参与研究
外泌体在肝癌发生中的参与研究肝癌是一种常见的恶性肿瘤，其复杂性和发病机制一直是研究学者们的热点。
外泌体作为一种新兴技术，通过细胞内外膜囊泡的形式，将具有生物学功能的分子物质传递给其他细胞，参与了多种疾病的形成和发展过程。
随着外泌体的发现和研究，越来越多研究表明外泌体在肝癌发生中的参与。
本文主要讲述了外泌体在肝癌发生机制中的作用和最新研究进展。
一、外泌体的基本概念和作用首先需要了解的是外泌体的基本概念和作用。
外泌体是一种细胞膜包裹的小型囊泡，直径大约为30至100 nm，可以由多种细胞分泌，包括肿瘤细胞、免疫细胞和神经系统细胞等。
外泌体内含有脂质、蛋白质、核酸和微小RNA等生物学活性分子物质。
通过外泌体，这些分子物质可以在细胞内外传递，实现多种信号通讯和生物学作用。
二、外泌体在肝癌发生中的参与肝癌的发生涉及多个环节，包括肝细胞损伤、炎症反应、恶性转化等，外泌体在其中的作用也是多方面的。
1. 外泌体在肝细胞损伤中的作用肝细胞损伤是肝脏疾病的重要特征之一，而外泌体在肝细胞损伤中的作用也引起了研究者的注意。
一些研究表明，外泌体内的特定生物学物质可以促进细胞自噬和凋亡，从而引起肝细胞损伤。
2. 外泌体在肝炎症反应中的作用肝炎是肝癌发生的重要危险因素之一。
一些研究表明，外泌体可以改变肝细胞的炎症反应性，增强炎性细胞的活性，从而影响肝炎的发生和发展。
3. 外泌体在肝癌细胞恶性转化中的作用外泌体在肝癌细胞恶性转化中的作用也值得关注。
研究发现，肝癌细胞释放的外泌体可以传递特定的生物学分子，从而增强其自身的增殖、迁移和侵袭能力。
三、外泌体在肝癌治疗中的应用前景外泌体虽然在肝癌发生中的作用已经被证实，但其在肝癌治疗中的应用前景也是备受关注的研究方向之一。
一些研究表明，外泌体可以作为一种新型的治疗载体，将具有特定生物学功能的分子物质传递给特定的肝癌细胞，从而实现肝癌的精准治疗。
四、外泌体研究的现状和未来目前，外泌体在肝癌发生和治疗中的作用已经得到了充分的研究，但仍需要进一步深入探索。
外泌体释放作用在癌症发生中的研究
外泌体释放作用在癌症发生中的研究随着近年来生物技术的不断发展，越来越多的发现表明，细胞通信是生物体正常功能的重要基础，而这种通信很大程度上是通过外泌体实现的。
外泌体是一种类似细胞质囊泡的小颗粒，其直径约为30~150nm，可由多种细胞产生，并在体液中广泛存在，包括血清、唾液、乳汁、尿液、脑脊液等。
不同类型的细胞可以通过释放的外泌体“传递信息”，从而影响其他细胞的功能。
一些研究还表明，外泌体释放在肿瘤发展过程中也发挥了重要的作用。
外泌体的特性外泌体有很多不同的来源和组成，包括细胞膜蛋白、核酸、磷脂等等。
在外泌体发放过程中，细胞将这些物质包裹在细胞膜的小囊泡中，并将其释放到细胞外环境中，用以与其他细胞进行通讯。
这个过程具有高度特异性，不同来源细胞的外泌体具有不同的特征。
可以通过分析外泌体组分和特征，对来源细胞进行检测和鉴定。
外泌体的参与肿瘤发展越来越多的研究表明，外泌体的释放与肿瘤发展密不可分。
细胞的肿瘤变异会影响外泌体释放的量和内容，从而影响肿瘤发展。
外泌体在肿瘤发展过程中有以下主要作用：1. 促进肿瘤细胞生长和转移癌细胞通过释放特定的外泌体，可以向周围细胞释放促进细胞生长和转移的信息。
这些信息可能同时影响临近的正常细胞和肿瘤内的其他癌细胞。
通过这种方式，癌细胞可以促进自己的生长和扩散。
2. 使肿瘤细胞逃避免疫防御外泌体释放还可以导致肿瘤细胞逃避免疫防御。
外泌体中含有的特定表面蛋白能够与充当免疫系统识别器的抗原表位结合，从而干扰细胞免疫系统的功能。
3. 促进血管新生和肿瘤侵袭肿瘤细胞释放的外泌体也可以影响肿瘤周围的组织环境，促进肿瘤侵袭。
外泌体可以刺激其周围组织的血管新生，从而为肿瘤提供良好的血液供应。
外泌体在癌症发生中的研究外泌体释放在多种癌症发生过程中都发挥了重要的作用。
研究人员可以通过分析体液中的外泌体，一方面了解体内癌细胞的状态和状况，另一方面寻找肿瘤标志物并揭示其确切作用。
目前，研究人员已经成功地从多种外泌体中筛选出一些特定标志物，如“肿瘤形成蛋白”等。
外泌体在胰腺癌中的研究意义及应用
·173CHINESE JOURNAL OF CT AND MRI, NOV. 2023, Vol.21, No.11 Total No.169【通讯作者】童明敏Significance and Application of中国CT和MRI杂志 2023年11月 第21卷 第11期 总第169期要的意义。
胰腺癌患者体液中的外泌体基因磷脂酰肌醇蛋白聚糖1(glypican-1，GPC-1)对早期胰腺癌的特异性和准确性诊断可达100%[13]，国内学者郭等[14]研究认为外周血中的外泌体中GPC-1的检测对术前诊断胰腺癌有着重要的意义，单独检测GPC-1的诊断效率与CA19-9联合GPC-1诊断并无显著的统计学差异。
可以用来鉴别胰腺癌、慢性胰腺炎及正常的健康人群。
谢等研究发现血清外泌体人膜联蛋白Annexin 11联合CA19-9的检查方法能够提高胰腺癌的诊断敏感率[15]。
有学者研究发现新发糖尿病可以提示早期胰腺癌的诊断，其机制可能是胰腺癌细胞分泌的外泌体中的某个基因影响了骨骼肌细胞的胰岛素抵抗和对PI3K/Akt/FoxO1信号通路的影响[16]。
Vicentini等[17]实验通过分析140例胰腺导管腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、导管内乳头状粘液性肿瘤和壶腹癌患者的血浆标本的外泌体miRNA，实验结果推断胰腺疾病可能具有特征性的外体miRNA，这些miRNA将会是有效的诊断胰腺癌的候选生物标志物。
Wang等[18]研究发现miR-301a-3p在低氧环境下的胰腺癌细胞中高表达，并在低氧胰腺癌细胞的外泌体中聚集。
miR-301a-3p的表达水平与胰腺癌浸润深度，淋巴结转移，TNM的分期和预后密切相关，可作为胰腺癌诊断和治疗一个潜在分子靶点。
有学者通过研究胰腺癌血清中外泌体中的几种信使RNA及小核RNA的表达差异，发现WASF2 mRNA与胰腺癌 有着高度相关性，可能是早期诊断胰腺癌的有效分子标记物[19]。
细胞外泌体在癌症转移中的作用研究
细胞外泌体在癌症转移中的作用研究癌症是一种危害人类健康的恶性疾病，其主要特征是细胞无节制增殖和迁移，导致肿瘤的形成。
在癌症治疗中，癌症转移是一个非常重要的问题，因为癌症转移是导致癌症死亡的主要原因之一。
为了探究癌症转移的机制，科学家们开始关注细胞外泌体的作用。
细胞外泌体（extracellular vesicles，EVs）是一种由细胞分泌的小型囊泡，其大小范围通常在30nm至1000nm之间。
EVs在细胞生理过程中发挥着重要的作用，包括间质细胞和癌细胞间的信息交流、信号转导等。
EVs中富含miRNA、蛋白质、DNA等生物分子，这些分子的存在对细胞生命活动的调控非常重要。
近年来，科学家们开始研究细胞外泌体在癌症转移中的作用。
癌症细胞通过细胞外泌体来促进转移。
细胞外泌体可以通过无需与受体结合便能渗透到其他细胞中，从而转移癌症细胞。
通过促进基质透明化作用，细胞外泌体也可以加速癌症细胞的转移。
这发生在癌症细胞释放的胶原酶和木质素酶之后，这些酶促进了基质的降解。
此外，细胞外泌体中的miRNA和蛋白质分子还可以调节癌症细胞的增殖、迁移和转移等信号通路，增强癌症细胞的存活能力。
细胞外泌体在癌症治疗研究中逐渐受到了重视。
透过细胞外泌体研究癌症转移的新方法。
在过去的几十年里，科学家们研究癌症转移所发现的主要作用途径与癌症细胞的遗传特征相关。
但是，最近的研究表明，细胞外泌体释放是不受癌症细胞遗传特征影响的，因此，研究细胞外泌体释放可以为解决之前研究难题提供新思路。
同时，细胞外泌体作为一种信号传递工具，其在癌症细胞转移中的作用也是一个新的研究热点。
发展新药物治疗癌症转移。
一些细胞外泌体分子指标对于癌症诊断和治疗具有潜在的价值。
因此，寻找这些分子指标可以帮助开发新的癌症药物，从而为治疗癌症转移提供新的手段。
除了寻找可能的药物靶标，科学家们还需要制定新的检测方法来评估细胞外泌体状态以及反应癌症细胞在相关治疗下的传递方式和潜在结果。
外泌体与肿瘤侵袭转移相关研究进展
外泌体与肿瘤侵袭转移相关研究进展王超群;孙豪庭【摘要】外泌体(又称外泌小体,exosomes)是一种能由绝大多数细胞释放的、具有脂质双分子层和丰富内容物的微囊泡结构,直径约30～100 nm.1981年科学家首次发现肿瘤源性外泌体,近10年来发现外泌体中不仅包含功能性蛋白,还有功能性核酸物质,这些蛋白质、核酸等对肿瘤侵袭转移具有促进作用,成为肿瘤相关研究的热点.外泌体以其独特的方式包裹蛋白质和核酸物质,稳定有效地进行细胞间信号的传递和交换.更好地了解外泌体促进肿瘤侵袭转移的机制,将有助于明确肿瘤侵袭转移的关键环节,进而有针对性地研发有效的防治策略,改善肿瘤患者预后.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2016(043)001【总页数】5页(P99-103)【关键词】肿瘤;转移;外泌体【作者】王超群;孙豪庭【作者单位】复旦大学附属华山医院普外科上海200040;复旦大学肿瘤转移研究所上海200040;复旦大学附属华山医院普外科上海200040;复旦大学肿瘤转移研究所上海200040【正文语种】中文【中图分类】R730.1;R730.7肿瘤源性外泌体 (exosomes)的研究始于1981年,Trams等[1]首次发现肿瘤源性外泌体包含具有生物活性的核苷酸酶,根据其大小可以分为直径500～1 000 nm和40 nm左右两类。
1987年,Johnstone等[2]在对网织红细胞成熟的研究过程中同样发现了外泌体的释放,重新定义了外泌体的直径为30～100 nm[2],这一定义也为之后的多数科学家所认可。
此后的25年间,外泌体研究相对比较缓慢。
一直到最近10年,尤其是近5年来,外泌体与肿瘤的相关研究迅速增加,掀起了外泌体的研究热潮,主要原因在于肿瘤相关的外泌体无论是在肿瘤转移机制、肿瘤诊断与监测以及肿瘤治疗等方面都表现出了相对强大的优势。
外泌体是由细胞膜内陷后通过一系列复杂的机制形成多囊泡小体(multivesicular bodies,MVBs),然后MVBs与细胞膜融合,释放外泌体至细胞外。
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doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2019.19.0046外泌体在胰腺癌诊治中的研究进展张驰综述，任庆兰审校Advances of Exosomes in Diagnosis and Treatment of Pancreatic Cancer ZHANG Chi, REN Qinglan Department of Oncology, The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, ChinaCorresponding Author: REN Qinglan, E-mail: renqlwu@Abstract: Exosomes are a kind of multivesicular bodies with dynamic subcellular structure. Most of living cells can produce and secrete exosomes. Exosomes are involved in many physiological and pathological processes, and play an important role in the occurrence, development, invasion and distant metastasis of various tumors, including pancreatic cancer. Pancreatic cancer is a kind of digestive system tumor with high malignancy, characterized by insidious onset, rapid progress, high mortality and poor prognosis. Exosomes show great values in the research of occurrence, development, diagnosis, treatment and prognosis of pancreatic cancer. In this article，we provide a review on the recent advances of exosomes in pancreatic cancer.Key words: Exosomes; Pancreatic cancer; Diagnosis; Treatment摘 要: 外泌体是一种具有动态亚细胞结构的多囊泡体，绝大多数活细胞可产生和分泌外泌体。
外泌体参与多种生理和病理过程，包括胰腺癌在内的多种肿瘤的发生、发展、侵袭、远处转移等过程中扮演重要角色。
胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，发病隐匿，进展迅速，病死率高，预后差。
外泌体在研究胰腺癌的发生、发展、诊断、治疗及预后判断方面具有重要价值。
本文就外泌体在胰腺癌中的研究进展进行综述。
关键词：外泌体；胰腺癌；诊断；治疗 中图分类号：R735文献标识码：A 开放科学(资源服务)标识码(OSID)：收稿日期：2019-01-14；修回日期：2019-06-10作者单位：400016 重庆，重庆医科大学附属第一医院肿瘤科通信作者：任庆兰，E-mail: renqlwu@作者简介：张驰（1994-），男，硕士在读，主要从事肿瘤综合治疗的研究·综 述·0 引言胰腺癌是一种高度恶性的消化系统肿瘤。
绝大部分胰腺癌患者确诊时已是晚期，其中不能手术切除和发生远处转移的分别占27%和53%[1]。
故胰腺癌的早期诊断和治疗显得尤为重要。
近期研究表明，外泌体能够促进胰腺癌细胞增殖、新生血管生成及转移前微环境形成，介导机体免疫抑制，参与化疗耐药性形成等。
本文将对外泌体在胰腺癌的发生发展、诊断、治疗及预后等方面的研究进展进行综述，旨在为胰腺癌早期诊治提供新思路。
1 外泌体的概述1.1 生物学特性 外泌体在1983年被首次报道，4年后研究者运用离心分离法从羊网织红细胞中分离出具有一定生物学活性的囊泡状结构并正式命名为“外泌体”。
目前研究表明，外泌体是直径为30~100 nm的来源于核内体的一种细胞外囊泡结构，包含核酸、蛋白质等多种活性成分，通过传递内部的活性成分参与细胞间通讯从而发挥多种生物学作用[2]。
各种生理或病理状态下，外泌体可由造血细胞、血小板、神经元细胞、免疫细胞、上皮细胞、间充质细胞及肿瘤细胞等不同类型细胞合成分泌，在血浆、尿液、唾液、恶性胸腹腔积液等体液中广泛分布[3-4]。
外泌体形成过程：首先通过细胞内吞产生早期核内体，随后核内体膜向内凹陷在其内部形成许多小囊泡，称为晚期核内体或多囊泡体，最后，多囊泡体与胞膜融合将管腔内的核内体小囊泡释放到胞外形成外泌体[5]。
外泌体通过介导细胞信号转导、调节细胞稳态、影响机体免疫应答、参与炎性反应和凝固反应等方式影响多种生理病理过程，对研究肿瘤、神经退行性变、感染和自身免疫性疾病等多种疾病的发生发展、诊断、治疗具有重要价值[6-7]。
1.2 组成成分 外泌体由蛋白质、核酸和脂质构成，据外泌体内容物数据库官网（）最新统计，在不同组织及细胞来源的外泌体中存在有41 860种蛋白质、4 946种mRNA和1 116种脂质。
几乎所有外泌体有如下蛋白质[8]：（1）细胞骨架蛋白，如肌动蛋白；（2）与多囊泡体生物起源相关的蛋白质，如肿瘤易感基因101蛋白（TSG101）；（3）膜转运及融合蛋白，包括膜联蛋白、Rab蛋白；（4）四次跨膜蛋白超家族，如CD9、CD63、CD81。
外泌体包含不同种类的核酸，如双链DNA（dsDNA）、单链DNA （ssDNA）、线粒体DNA（MtDNA）、信使RNA （mRNA）、微小RNA（microRNA）、核小RNA （snRNA）、非编码RNA（ncRNA）和小细胞质RNA（small cytoplasmic RNA）等[9]。
外泌体还含有丰富的脂质，包括胆固醇、甘油二酯、鞘磷脂、神经酰胺、磷脂酰丝氨酸等。
其外膜由富含胆固醇、鞘磷脂和神经酰胺的脂质双分子层组成，具有较高的稳定性，使其内部活性物质免受降解[10]。
2 外泌体与胰腺癌2.1 外泌体促进胰腺癌细胞增殖及新生血管形成 Takikawa等[11]报道胰腺星状细胞活化产生的miR-21-5p阳性的外泌体能显著促进胰腺癌细胞增殖、迁移。
磷脂酰肌醇蛋白聚糖1（glypican 1, GPC1）是肿瘤源性外泌体内的一种蛋白多糖，Whipple等[12]通过动物实验发现GPC1阳性组的胰腺癌细胞增殖速率和新生血管形成速率均显著高于GPC1阴性组，提示GPC1阳性的外泌体能促进胰腺癌细胞增殖及新生血管形成。
另有研究表明，胰腺癌细胞可分泌富含miR-1246和miR-1290的外泌体，高表达的miR-1290通过增加胰腺星状细胞中平滑肌肌动蛋白及纤维化相关基因表达促进胰腺癌细胞增殖和细胞间质增生[13]。
2.2 外泌体促进胰腺癌侵袭及远处转移 Costa-Silva等[14]发现，胰腺癌分泌的外泌体中的巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory factor, MIF）通过激活纤维化信号通路使肝脏星状细胞产生大量纤连蛋白并募集大量巨噬细胞及中性粒细胞促进转移前微环境形成，介导胰腺癌肝转移。
有报道称胰腺癌细胞可产生环状RNA IARS（Circular RNA IARS, Circ-IARS）阳性的外泌体，Circ-IARS过表达使miR-122、ZO-1表达下调，RhoA、F-actin表达上调，并增加血管内皮细胞通透性，促进胰腺癌侵袭及远处转移[15]。
Wang等[16]发现低氧情况下胰腺癌外泌体中的miR-301a-3p通过刺激PTEN/PI3Kγ信号途径诱导巨噬细胞向M2亚型转化促进胰腺癌的迁移、侵袭及远处转移，且外泌体miR-301a-3p水平与胰腺癌的侵袭深度，淋巴结转移，晚期TNM阶段和不良预后呈正相关。
2.3 外泌体可介导机体免疫抑制 肿瘤源性外泌体通过抑制免疫细胞生长、分化、成熟或通过调节相关细胞因子表达水平影响细胞信号转导通路从而抑制机体免疫功能。
Javeed等[17]发现胰腺癌分泌的外泌体通过诱导精氨酸酶和活性氧表达、影响STAT3信号通路使正常单核细胞转变为具有免疫抑制作用的单核细胞，抑制机体免疫功能。
Zhou等[18]研究指出胰腺癌外泌体中高表达的miR-203通过下调肿瘤坏死因子α（TNFα）、toll样受体4（TLR4）、白细胞介素12（IL-12）等细胞因子表达水平抑制树突状细胞的抗原提呈及激活作用，从而干扰抗肿瘤免疫应答。
肿瘤源性外泌体通过干扰白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子β（TNFβ）等细胞因子相关的免疫活化通路引起免疫抑制，还可激活FasL途径、半乳糖凝集素9途径诱导肿瘤细胞周围的免疫细胞凋亡[19]。
2.4 外泌体介导胰腺癌化疗耐药形成 Patel等[20]研究证实暴露于吉西他滨的胰腺癌细胞分泌的外泌体能介导化疗耐药形成，基因分析提示胰腺癌耐药细胞中SOD2、CAT基因（用于编码活性氧物质降解酶的基因）表达上调，而DCK 基因（用于编码吉西他滨代谢酶的基因）表达下调，当miR-155功能抑制或者DCK表达恢复可解除胰腺癌细胞获得性耐药。
另有研究发现肿瘤相关巨噬细胞分泌的外泌体通过传递miR-365到胰腺导管腺癌细胞内使胞苷脱氨酶表达增加，后者可使吉西他滨代谢失活，诱导胰腺癌化疗耐药形成[21]。
2.5 外泌体在胰腺癌诊断中的价值 目前针对胰腺癌常规的检查手段主要包括CT、MRI等影像学检查及CA19-9等肿瘤标志物检测，其对早期胰腺癌诊断效果欠佳，大部分患者确诊时已是中晚期，寻找准确、敏感的胰腺癌早期检测手段是胰腺癌诊疗的重中之重。
美国安德森癌症中心一项研究证实，早期胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）患者血清中的GPC1阳性的循环外泌体（GPC1+crExos）水平显著高于无病人群或慢性胰腺炎患者，行肿瘤切除术后的患者体内GPC1+crExos 水平显著下降，其特异性及敏感度均优于目前常用的CA19-9，可将胰腺癌患者与胰腺良性病变及无病人群有效区分开[22]。
该研究还发现，与MRI等传统影像学检查相比，GPC1+crExos敏感度更高，假阳性率更低。
且GPC1+crExos水平增高与肿瘤大小和肿瘤负荷呈正相关。