贝特类研究综述

贝特类研究综述
高脂血症的药物治疗专题
贝特类调脂药物研究进展
龚海荣,李向平*,梁思宇(中南大学湘雅二医院心血管内科,长沙410011)
关键词:调脂药物;贝特类;血脂异常;动脉粥样硬化
中图分类号:R972文献标识码:B文章编号:1672-2981(2011)07-0539-04 do i:1013969/j1issn11672-2981120111071017 贝特类药物又称苯氧芳酸类药物,是指包括吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特和环丙贝特等在内的一类调脂药物。

这类药物口服吸收快而完全,服药后1~2h内即可检测到血浆中药物浓度,与血浆蛋白结合率高。

贝特类药物的半衰期从数小时至24h不等。

大部分经肝脏与葡萄糖醛酸结合,少量以原形经肾脏排出。

目前认为贝特类药物最主要获益的人群是以高三酰甘油(t rig lyceride,T G)、小而密低密度脂蛋白胆固醇(small dense lo w densit y lipo protein-cho lestero l,sdL DL-C)升高,高密度脂蛋白胆固醇(hig h density lipopro tein-cho lestero l,H DL-C)降低为特征的动脉粥样硬化血脂异常的患者,其临床应用对减少冠心病(cor-o nar y heart disease,CH D)患者剩留心血管风险可能有重要意义[1]。

1贝特类药物的作用及机制
111调脂作用
贝特类药物通过激活过氧化物酶增殖体活化受体A (pero xiso me pr oliferato r activ ated r ecepto r-alpha,P PA R-A),刺激脂蛋白脂酶(lipo proteinlipase,L PL)、载脂蛋白A?(apolipopro tein A?,apoA?)、载脂蛋白Aò(apo Aò)、载脂蛋白A V(a po A V)基因的表达,增强LP L 活性,去除血浆中富含T G的脂蛋白,从而降低T G和升高HDL-C 水平,促进胆固醇的逆向转运,并使L DL亚型由小而密颗粒向大而疏颗粒转变。

贝特类药物能降低血浆T G水平30%~50%,降低L DL-C水平15%~20%,显著增加HDL-C水平5%~15%,但依基线血脂和血脂亚型
而异[2]。

贝特类药物对血脂的调节作用,至少部分是通过转录基因编码,进而控制脂蛋白代谢。

贝特能激活PP AR-A,进一步激活L PL、apoA V和减少L PL抑制剂载脂蛋白C III (apoC III)的产生,从而增加脂肪的溶解和清除血浆中致动脉粥样硬化的T G[2]。

贝特类药物治疗也能促进脂肪酸的B-氧化,减少游离脂肪酸合成T G。

此外,贝特通过降低乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶的活性从而抑制脂肪酸的从头合成,进而减少脂肪酸向T G的合成。

P PA R-A的激活也增加高密度脂蛋白中的主要蛋白质apo A?、apoA I I合成。

K iy anag i等[3]报道贝特类药物还能降低胆固醇酯转运蛋白(cho lestery l ester transfer pro tein,CET P)的活性,以及减低CET P介导的脂质从HDL-C转运到L DL的能力,因而使血浆HDL-C水平增加。

已知LD L颗粒亚型与致动脉粥样硬化程度有关, sdLD L较大而疏的LD L具有更强的致动脉粥样硬化作用,主要由于sdL DL经血浆L DL 受体途径的清除较慢,颗粒小,更易进入动脉壁内,更易被氧化有关;而较大的L DL 颗粒具有较高与细胞LD L受体结合的能力,也不易被氧化。

代谢综合征人群的血脂异常特点是具有较高的T G,低H DL-C,尽管血清L DL-C水平无明显增高,但LD L颗粒较小,因此这类人群致动脉硬化的L DL颗粒实际上却相对增加。

血脂所致的心血管风险,更多地认为是由L DL颗粒或载脂蛋白B(apo B)水平引起,而不是血浆L DL-C[4]。

贝特类药物能使L DL颗粒亚型分布正常[5],即减少sdL DL颗粒数量和升高H DL。

退伍军人高密度脂蛋白干预试验(V A-H IT)研究发现,吉非贝齐治疗能增加L DL颗粒大小,减少5%L DL总颗粒,同时增加约10%HDL 颗粒数量和21%小HD L颗粒亚型。

其他的研究也表明,非诺贝特、苯扎贝特和环丙贝特也有类似促进L DL亚型重新分布的益处[6],其中非诺贝特调节LD L的大小和亚型效果显著。

112其他作用
贝特类药物除了具有调脂作用外,还具有抗炎、降低纤维蛋白原、改善内皮功能、改善胰岛素敏感性等调脂以外的抗动脉粥样硬化作用。

贝特类药物作为P PA R A配体,能激活主要分布在肝脏、骨骼肌、心肌中的PPA R A,后者在延缓动脉粥样硬化进展中起重要作用[7]。

贝特激
活P PA R A能调节抗炎反应,通过对转录因子N F J B的的抑制作用,减少多种促炎因子(包括白细胞介素-6、各种前列腺素)的产生以及急性期蛋白(纤维蛋白原、C反应蛋白)的产生。

苯扎贝特能减少氧化应激和纤维蛋白原水平高达20%,还有明显的抗血小板作用[8],环丙贝特和非诺贝特也被证实对高胆固醇血症人群有抗血小板聚集作用。

Jeanpierr e 等发现苯扎贝特通过激活PP AR A增加内皮细胞生长,增强患者的内皮作者简介:龚海荣,男,硕士研究生,主要从事血脂异常与动脉粥样硬化研究,T el:135********,E-mail:gon ghairon g26@sina1com *通讯作者:李向平,女,教授,博士生导师,主要从事血脂异常与动脉粥样硬化研究,T el:(0731)85360309,E-mail:lix p@med-m ail1com1cn 539
功能,下调组织因子的表达进而减轻斑块的致血栓性,从而增强斑块的稳定性[9]。

T enenbaum等发现苯扎贝特激活PP AR特别是直接激活PP A R-C,增强胰岛素敏感性,对冠心病患者为期2年的随访证实苯扎贝特能明显延缓胰岛素抵抗[10]。

2临床试验证据
211单用贝特类药物
赫尔辛基心脏研究(H elsinki hear t study,HH S)是一项以LD L-C 水平较高但没有CH D的男性为研究对象,以非致死心肌梗死(myocar dial infar ction,M I)或CH D死亡作为终点事件,为期5年的随机、双盲试验。

研究表明吉非贝齐(112g#d-1)可明显减少主要CH D事件的发生。

吉非贝齐组患者H DL-C升高10%,非HDL-C下降14%,T G 下降43%,主要心血管事件减少34%。

吉非贝齐能使血脂异常(T G>213mmo l#L-1,HD L-C<1108mmo l#L-1)患者的心血管风险下降78%,而T G处于较低水平者死亡率和安慰剂组相比则没有显著的差异。

整个研究期间的心血管死亡率在吉非罗齐组较安慰剂对照组稍微偏高,但无统计学意义[11]。

因吉非罗齐降T C的效果很弱,这一研究结果对贝特类药物的使用未引起普遍重视。

糖尿病动脉粥样硬化干预研究(the diabetes athero scle-r osis interv ention study,DA IS)是一项共纳入384例,平均随访38个月的
安慰剂对照、双盲、随机临床实验,目的是观察糖尿病患者接受非诺贝特(200mg#d-1)延缓动脉粥样硬化进展的疗效。

受试者年龄40~65岁,血糖控制良好, LDL-C315~415mo l#L-1,T G[512mol#L-1,至少一处可见的冠状动脉病变。

该研究发现非诺贝特治疗组T C下降10%,L DL-C下降5%,T G下降29%,H DL-C升高8%。

结果显示通过血管造影术检查动脉粥样硬化进程治疗可减少局灶损伤(后者可代表不稳定的粥样硬化斑块)40%;与治疗前比较,非诺贝特治疗组平均管腔直径减少程度低于安慰剂组,冠脉管腔变化在非诺贝特治疗组管腔为-0105mm,在安慰剂组为-0110mm[12],2组间比较有显著性差异(P =01029)。

该项研究证实,非诺贝特治疗可延缓冠状动脉粥样硬化狭窄的进展。

非诺贝特治疗组事件发生率下降,但与安慰剂组比较,无显著性差异,2组间死亡率亦无差异。

退伍军人高密度脂蛋白干预试验(veterans affair s HD L interventio n t rial,V A-H IT)是一项为期5年的临床试验,目的是观察吉非贝齐(112g#d-1)是否可减少低HD L-C水平的男性CH D患者非致死性M I和CH D死亡率。

研究结果发现,吉非贝齐治疗组HD L-C 水平增高6%,T G水平降低31%,T C水平降低4%,LDL-C无明显变化。

V A-HI T试验亚组分析显示,贝特治疗使血浆LD L和H DL亚型颗粒出现有益的变化,并且其变化与这些脂蛋白中胆固醇含量的改变无关。

吉非贝齐使合并糖尿病者的心血管联合终点事件减少32%,CH D死亡减少了41%;无糖尿病但血浆胰岛素水平\271pmol#L-1者心血管事件风险下降了35%;伴胰岛素抵抗者的心血管事件减少28%[13]。

非致死性M I或发生CH D死亡相对风险降低22%,脑卒中发生率降低29%,但死亡的危险性下降未达到统计学差异,没有发现自杀及癌症死亡的危险性增加。

苯扎贝特心梗预防试验(bezafibrate infarction pr ev en-tio n,BI P)是一项以低H DL-C水平的CHD患者为研究对象,非致死性M I或猝死作为终点事件,为期6年的临床追踪试验。

2组患者分别给予苯扎贝特400mg#d-1或安慰剂治疗。

结果显示苯扎贝特组HDL-C上升18%,T G降低21%,非致死性M I和猝死减少914%,但无统计学差异,
总死亡及心血管死亡有增高趋势,也未达统计学差异。

BI P 试验亚组分析发现苯扎贝特能选择性地显著降低高T G水平和低H DL-C者的心血管事件,当基线T G\2126mmo l# L-1时,苯扎贝特使患者主要心血管终点事件累计减少3915%;而治疗后TG水平降低较少或没有降低的患者,苯扎贝特则不能减少其心血管事件。

而在HDL-C<0191mmol# L-1,T G\2126mmol#L-1的亚组患者中,苯扎贝特治疗组心血管事件发生下降42%。

H DL-C水平的升高与心血管事件的减少独立相关,H DL-C 每升高0113mmo l#L-1,心血管病死亡率就下降27%[14]。

BIP实验还发现,苯扎贝特能显著减少代谢综合征患者主要心血管终点死亡;而在无代谢综合征的人群中,苯扎贝特组与安慰剂组终点事件发生率相当[15]。

非诺贝特干预及减少糖尿病心脏事件的研究(Fenof-i brate inter vention and event L ow ering in diabet es,F IEL D), F IELD研究是为期5年的随机、对照临床试验,分别给予微粒化非诺贝特200mg#d-1或安慰剂治疗,观察微粒化非诺贝特能否减少糖尿病患者的CH D事件。

结果表明非诺贝特使L DL-C水平降低11%,使T G水平降低29%,但H DL-C水平仅升高5%,远低于期望值。

非诺贝特使M I显著降低24%,但主要CH D次要终点事件仅下降了11% (P=0116),CHD总死亡也增加19%(P=0122),这个结果或许与非诺贝特对血脂的改变有关[16]。

因FI EL D研究中的安慰剂组约有17%的患者、非诺贝特组约有8%的患者合并服用了他汀类药物。

在校正影响因素后,即在既往无心血管疾病的亚组中非诺贝特使主要CH D终点事件减少了19% (P=0101)[17]。

CH D总死亡增加,特别是以前有CH D史的死亡增加还可能与非诺贝特使半胱氨酸水平升高有关[16]。

F IELD研究结果还发现:只有在T C<415mmo l#L-1或L DL-C<310mmol#L-1的亚组患者,非诺贝特才可明显降低心血管事件的发生,提示只有在T C或L DL-C达标的前提下,贝特类药物才能产生临床益处;在T G\117mmol# L-1的亚组患者中,心血管事件有降低的趋势(P=0107)。

该研究也表明T G水平升高的患者,能从贝特类药物中得到更多获益。

212与他汀类药物联合应用
尽管当前动脉粥样硬化临床标准防治策略能有效控制L DL-C、血压和血糖,但大血管事件和微血管并发症等的剩留心血管风险仍然在大多数患者中持续存在。

此类患者的血脂异常表现为T G水平升高、HD L-C水平较低。

目前,他汀类药物未能很好地解决这些问题,仍有60%~70%的心血管事件未得到有效控制。

随着循证医学证据的不断积累,贝特类药物的调脂作用逐渐受到重视,他汀类与贝特类药物540
联合应用的临床策略也为指南和专家所推荐。

2007年中国成人血脂异常防治指南建议,混合型高脂血症的患者,T G >2126mmo l#L-1但<4152mmo l#L-1时,首选他汀类药物,可使T G水平下降30%,待LDL 达标后再根据血脂情况选择单药治疗或联合治疗[18]。

2009年中国/降低剩留风险的行动0专家指导委员会强调了致动脉粥样硬化性血脂异常在心血管剩留风险中的重要作用,并考虑在使用他汀类药物的基础上联合贝特类等降脂药纠正高T G和低H DL-C水平使血脂谱全面达标。

氟伐他汀单独或联合治疗混合型高脂血症研究(F ACT 研究)表明氟伐他汀与苯扎贝特合用有效降低L DL-C水平24%,降低T G水平38%,升高H DL-C水平22%,优于单药治疗时的降脂疗效[19]。

辛伐他汀联合非诺贝特治疗高脂血症研究(SAF AR I研究)纳入618例致动脉粥样硬化血脂异常的患者,分别接受辛伐他汀联合非诺贝特和单用辛伐他汀治疗。

结果显示两药联合治疗较单一治疗进一步显著降低T G23%和LDL-C514%,同时进一步显著升高H DL-C水平819%[20]。

上述研究表明,他汀与贝特联合能达到协同的调脂作用,并有助于血脂全面达标。

积极控制糖尿病患者心血管危险因素的作用研究(ac-t ion to contro l cardiov ascular r isk in diabetes,ACCORD), ACCOR D研究包含3个部分:血糖控制试验、血脂控制试验、血压控制试验。

其中血脂控制试验是一项随机、双盲研究,目的是在血糖控制良好的情况下,评估加用贝特类药物治疗与单用他汀类药物降L DL-C,增加H DL-C和降低T G 水平的作用,以及是否可进一步减少大血管事件和微血管并发症的发生率。

患者分为2组:常规治疗组采用辛伐他汀治疗,强化治疗组采用辛伐他汀加非诺贝特治疗,平均随访417年。

该研究的主要终点为首
次出现心血管死亡、非致死性M I、非致死性脑卒中。

治疗后2组L DL-C水平均达标, 2组L DL-C水平均控制良好;联合治疗组的T G与H DL-C 均得到明显改善[21]。

A CCORD血脂试验预先设定的亚组分析显示,对于T G\213mmol#L-1同时H DL-C[0191 mmol#L-1的2型糖尿病(ta pe2diabet es mellitus,T2DM)患者,在他汀类药物治疗的基础上,加用非诺贝特可使高的剩留心血管风险降低31%。

年死亡率在非诺贝特和安慰剂组分别为115%和116%(P=0133)。

研究结论认为,辛伐他汀加用非诺贝特治疗在主要复合结果中没有得到显著改善[22]。

尽管ACCORD血脂控制实验不建议在T2D M患者中常规使用他汀加贝特降脂治疗,但亚组分析提示,存在严重血脂异常的T2DM患者使用贝特能明显获益。

因此在持续高T G(\213mmo l#L-1)和低HD L-C([0191mmo l# L-1)的T2DM患者中可他汀类联用贝特类药物[23]。

贝特类与他汀类药物联用可能有叠加的抗炎和改善血管内皮功能作用。

多项临床研究报道,阿托伐他汀或辛伐他汀与非诺贝特联合治疗可显著降低患者血浆C反应蛋白水平。

W?g ner等采用随机、交叉研究比较了2型糖尿病使用阿托伐他汀和吉非贝齐对炎症标志物的影响,研究发现两药联合叠加效应明显,能显著减少炎症标志物[24]。

有研究表明,阿托伐他汀、非诺贝特联合治疗较单一用药能显著改善血管内皮功能,此作用与T C、T G和apo B的水平下降相关。

由于贝特类药物与他汀类药物均具有潜在肝功能损害、肾功能损害、肌病发生的风险,应警惕联合应用时的安全性问题,特别是发生横纹肌溶解等严重不良反应事件。

最近Camerino等发现他汀类与贝特类药物均影响细胞内应激相关蛋白的表达,提示两药影响肌肉相关蛋白的表达可能是引起肌病的潜在机制[25]。

FA CT、SA F ARI等相关研究提示,他汀类与贝特类药物联合治疗混合型血脂异常有效且耐受性良好,无临床肌病或严重肝功能异常[26-27]。

最新A CCO RD 血脂研究也证实,非诺贝特与辛伐他汀联合治疗具有良好的耐受性。

联合治疗组与单药治疗组的肌病、肌炎或横纹肌溶解症的发生率相等(均为011%)。

试验结束时,联合治疗组有7713%的患者仍在服用该药物,显示非诺贝特联合他汀具有良好的依从性。

在各种贝特药物中,非诺贝特与他汀联用的
试验证据最多,欧洲药品管理局贝特与他汀联用中推荐考虑非诺贝特[28]。

但有研究报道,吉非贝齐与他汀类药物联用时肌病发生率较高,尤其是西立伐他汀与吉非贝齐联用时,发生致命性横纹肌溶解的风险明显增高,应避免吉非贝齐与他汀类药物的联用[29]。

3展望
多项临床试验研究(HH S、BIP、D AIS、F IEL D、A C-CORD试验)表明贝特类药物单用或与他汀类药物合用可有效的改善血脂谱尤其是致动脉粥样硬化性的血脂异常,但贝特类药物能否降低心血管事件,特别是降低总死亡率,各项临床试验的研究结果存在差异。

此外目前微粒化、纳米化的贝特类药物在不断被研发、运用。

微粒化的非诺贝特可迅速暴露于溶解媒质,溶解度可以得到明显的提升。

纳米化的非诺贝特较普通型、微粒化具有更好的药物动力学特性,有更高的生物利用度,在空腹和餐时吸收无明显差别[30-31]。

更多有关微粒化及纳米化的贝特类药物、贝特类药物联合他汀类药物治疗相关的临床研究正在进行中,届时将为贝特类药物的使用提供更多循证医学证据。

参考文献
[1]Fruchart JC,Sacks FM,Hermans M P,et al.Th e Residual
Risk Reduction Initiative:a call to action to reduce residual vas-
cular ris k in dys lipidaemic patient[J].Diab Vasc Dis Res,
2008,5(4):319-335.
[2]Chapman M J.Fibrates:th erapeu tic review[J].Br J Diabetes
Vasc Dis,2006,6(1):11-18.
[3]Kiyanagi T,M iyaz aki T,Kume A,et al.Decrease in CE TP
activity by fenofibrate may increas e LDL particle s ize measured by H PLC method in patients w ith coronary artery diseas e[J].
Atherosclerosis,2006,7(3Suppl):559.
[4]Riz zo M,Bern eis K.Th e clinical sign ificance of the size of low-
dens ity-lipop roteins an d the m odulation of subclas ses by fib rates [J].Curr M ed Res Opin,2007,23(5):1103-1111.
[5]Superko RH,Bern eis KK,W illiams P,et al.Gem fib roz il re-
duces small low-density lipoprotein more in normolip emic su b-jects clas sified as low-density lipoprotein pattern B com pared w ith pattern A[J].Am J Cardiol,2005,96(9):1266-1272.
541
[6]Rizz o M,Rini GB,Bern eis K.Effects of statins,fibrates,rosu-
vastatin and ezetimibe bey on d ch olesterol:the m odulation of LDL size and subclas ses in high-risk patients[J].Ad v Th er, 2007,24(3):575-582.
[7]van Bilsen M,van Nieuw enh oven FA.PPARs as therapeutic
targets in cardiovascular disease[J].Expert Opin Th er Tar-gets,2010,14(10):1029-1045.
[8]Undas A,Celi iska-Lêw enhoff M.An tiplat elet effects of m-i
cronized fen ofibrate in sub jects w ith dyslipidemia[J].Pol Arch M ed Wew n,2007,117(5-6):235-240.
[9]J ean pierr e E,Le T ourneau T,Zaw adz ki C,et al.Beneficial
effects of fenofibr ate on plaqu e th rombogenicity and plaque s ta-bility in atherosclerotic rab bits[J].Cardiovasc Pathol,2009, 18(3):140-147.
[10]T enenbaum A,Fisman EZ,Boyko V,et al.Attenuation of
progression of in sulin resistance in patients w ith cor onary ar-
tery disease by bezafibrate[J].Arch Intern M ed,2006,166
(7):737-741.
[11]Frick M H,Elo O,Haapa K,et al.H elsinki H eart Study:
primary p reven tion trial w ith gemfibrozil in middle-aged m en
w ith dyslipidemia.Safety of treatment,changes in ris k fac- tors,and incidence of coronary heart disease[J].N Engl J M ed,1987,317(20):1237-1245.
[12]Effect of fen ofibrate on prog ress ion of coron ary-artery diseas e
in type2diabetes:the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study,a ran dom ised study[J].Lancet,2001,357(9260):
905-910.
[13]Rubins H,Daven por t J,VA-H IT S tu dy Group,et al.Reduc-
tion in s troke w ith gemfibrozil in men w ith coronary heart dis-ease and low H DL choles terol:Th e Veteran s Affairs H DL In-tervention T rial(VA-HIT)[J].Circulation,2001,103
(23):2828-2833.
[14]Goldenberg I,Goldb ou rt U,Boyko V,et al.Relation b e-
tw een on-treatment increments in serum high-dens ity lipopro-tein ch olesterol levels an d cardiac mortality in patients w ith coronary heart disease(from the Bez afibrate Infarction Preven-tion trial)[J].Am J Cardiol,2006,97(4):466-471. [15]T en enbaum A,M otro M,Fisman EZ,et al.Bezafib rate for
the secondary prevention of myocardial infar ction in patients w ith the metabolic syndrome[J].Arch Intern M ed,2005, 165(10):1154-1160.
[16]Burgess DC,H unt D,Li L,et al.In ciden ce and predictors of
silent myocardial infarction in type2diabetes and the effect of fenofibrate:an analys is from the Fenofib rate In terven tion and Even t L ow ering in Diabetes(FIELD)study[J].Eu r H eart J, 2010,31(1):92-99.
[17]Rob ins SJ,Bloom field H E.Fibric acid derivatives in cardiovas-
cular disease prevention:resu lts from the large clinical trials [J].Cu rr Opin Lipidol,2006,17(4):431-439.
[18]中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会.中国成人血脂
异常防治指南[J].中华心血管病杂志,2007,35(5):390-
409.
[19]Pauciullo P,Borgnino C,Paoletti R,et al.Efficacy and safety
of a combination of flu vastatin and bezafibrate in patients w ith mixed hyperlipidaem ia(FACT study)[J].Ath eroscleros is, 2000,150(2):429-436.
[20]Grundy SM,Vega GL,Yuan Z,et al.Effectivenes s and toler-
ability of s imvas tatin plus fenofibrate for combined hyperlip-i
demia(th e SAFARI trial)[J].Am J Car diol,2005,95(4):
462-468.
[21]胡大一,马长生.心脏病学实践2010[M].北京:人民卫生
出版社,2010:638-642.
[22]Elam M,Lovato LC,Gin sberg H.Role of fib rates in cardio-
vascular diseas e prevention,the ACCORD-Lipid per spective.
Curr Opin Lipidol,2011,22(1):55-61.
[23]Reyes-Soffer G,Rondon-Clavo C,Ginsberg H /doc/b811727416.html
bina-
tion therapy w ith statin and fib rate in patients w ith dyslip-i
d emia as sociated w ith insu lin resis tance,metabolic syndrome
and type2diabetes mellitus[J].E xpert Opin Ph armacother, 2011,12(9):1429-1438.
[24]W?gner AM,S nchez-Qu esada JL,Ben tez S,et al.Effect of
statin an d fibrate treatmen t on inflammation in
type2diabetes.
A randomiz ed,cross-over study[J].Diabetes Res Clin Pract,
2011,3,25.[Epu b ahead of print]http://w w w.science-
/doc/b811727416.html
/science/article/pii/S0168822711001288.
[25]Cam erino GM,Pellegrino M A,Brocca L,et al.Statin or f-i
b rate chroni
c treatment modifies the pr oteom ic profile of rat
skeletal mu scle[J].Biochem Pharmacol,201181(8):
1054-1064.
[26]Goldberg AC,Bittn er V,Pepine C J,et al.E fficacy of fenof-i
bric acid plus statin s on multiple lipid param eters and its safety
in w om en w ith mixed dyslipidemia[J].Am J Cardiol,2011,
107(6):898-905.
[27]Enger C,Gately R,M ing EE,et al.Pharmacoepidemiology
safety s tu dy of fibrate and statin concomitant therapy[J].Am J Cardiol,2010,106(11):1594-1601.
[28]Fenofibrate pr ofiled as the fibrate w ith additional new data,
supporting its use w ith statins in the European M edicin es A-
gency recommendation s[J].Cardiovasc J Afr,2011,22
(1):55.
[29]Staffa JA,Chan g J,Green L.Cerivastatin and reports of fatal
rhabdomyolysis[J].N Engl J M ed,2002,346(7):539-
540.
[30]M ochalin VN,Sagar A,Gour S,et al.M anufactu ring nan os-
ized fenofib rate b y s alt assis ted milling[J].Pharm Res,
2009,26(6):1365-1370.
[31]Juenem ann D,Jantratid E,W agner C,et al.Biorelevant in
vitro dissolution tes tin g of products containing microniz ed or
nanosized fen ofibrate w ith a view to pr edicting plasm a profiles
[J].Eur J Ph arm Biopharm,2011,77(2):257-264.
(收稿日期:2011-04-29;修回日期:2011-05-18)
542。