PPARγ激动剂通过Nrf2介导的抗氧化通路改善体内外高脂诱导的氧化应激和炎症反应

胃肠病学2020年第25卷第2期-455-
PPARy激动剂通过Nrf2介导的抗氧化通路改善体内外高脂诱导的氧化应激和炎症反应**
李晓芸*倪茜茜华静&
上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科上海市消化疾病研究所(200001)
背景:氧化应激在非酒精性脂肪性肝病的发生、发展中起重要作用。

近年研究表明过氧化物酶体增殖物激活受体y(PPAR y)激动剂具有抗炎、抗氧化活性。

目的:探讨PPAR y激动剂罗格列酮和GW222对体内外高脂诱导的肝细胞氧化应激损伤的保护作用及其可能机制。

方法：C57BL6J小鼠喂饲高脂饮食并予罗格列酮灌胃干预(32me/kg,每日一次，连续4周)；分离小鼠原代肝细胞，以GW229预处理后予混合游离脂肪酸(FFA)孵育。

以HE染色和油红染色评估肝脏组织病理学改变和脂质沉积;测定血清丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性;DCFH-DA荧光探针检测肝细胞内活性氧(ROS)含量;Real-time PCR和蛋白质印迹法检测氧化应激和炎症相关基因表达。

结果:高脂饮食小鼠肝脏显著脂肪变性,肝内炎症相关基因表达上调，血清MDA含量升高,SOD活性和GSH含量降低。

罗格列酮干预可显著减轻高脂饮食诱导的肝脏脂质沉积，下调炎症相关基因表达，改善血清氧化应激相关指标。

FFA孵育的原代肝细胞内ROS大量生成，GW229预处理可显著减少FFA诱导的ROS生成和炎症相关基因表达，并上调抗氧化因子核因子E2相关因子2(NrfO)及其下游靶基因血红素氧合酶2(HO2)表达。

结论:体内外高脂环境均可诱导肝细胞脂肪变性，发生显著的氧化应激和炎症反应。

PPAR y激动剂可通过减少ROS产生、激活Nea/HO2抗氧化通路改善高脂诱导的氧化应激损伤和炎症反应。

关键词过氧化物酶体增殖物激活受体Y；氧化应激；活性氧；炎症；罗格列酮；
精性性病
PPARy Agonists Allyviaty the High Fat-induced Oxidative Stress and Inflammatory Response in vitro and in vivo Through NrE-mediated Anhoxidanh Pathway LI Xiaoyun,NI Xixi,HUA Jing.Division of Gastroenterology and, Hepatology,Reg HospitoO,Schon0of Medicigr,Shanghai Joe Tong Universite;Shanghai Onstitute f Diaestive Disease, Shanghai(200001)
Correspondence to：HUA Jina,EmaiO hua」ina88@
Background:Oxidative stress is imporAnt foe the deveUpmedt and proeress of vou-21coho/o fatth/vee disease.
Receni stuUies have demousAaAd the anti-inVammaAra and800x16800activities of peroxisome proliferaAr-2ctiveAd receptor了(PPARy)agonists.Aims：To ivvestAate the protective effect of PPARy agonists(!'00/0200and GW222) ox high fat-induced hepatocyte oxidative s tress injuf ig vitro and in ie and the underlying mechanism.Methods: C57BL/LJ mice were fed with high-fat P c-and aUministered inAaaasAically with081§/07003。

ma/6a pee dag0)4 weeds.The primare moese hepatocytes were isolated and ivcaUated with mixed free fatth acids(FFA)after GW1922 preAeatAent.HE staining and oil red staining were Used te evalUate the0310X81000x001changes and lipid66)08100)in the/vee Serum c ontents of maUndiaUehyge(MDA),superoxide dismutase(SOD) and aluAthionc(GSH) were measyred.Reactive oxysen species(ROS)in hepatocytes was detected by DCFH-DA flUorescence proXc.Real-time PCR and Westeei blotang were Used to detect the expressions of eenes related to oxidative stress and inflammation.Respite: High-fat diet indUced significant hepatic steatosis and uU-reaulated86X1expressions of inflammaAre cytohives.Serum MDA content was significantly increased,and SOD activity and GSH content were significantly decreased.Rosig/mzone intervention cop IU reduce the high fat-induced hepaUe steatosis:inflammation and improve the serum indicators of oxidative
DOI： 2.3949/j.imv.1008-2725.2020.2.003
*基金项目：国家自然科学基金(83770574,8270842)
#EmaU：lxg_5434@
&本文通信作者,Email:hua_jino88@
-65/-Chia J GasRoenteui,2028,Vol.25,No.11
stress.Primary h epatocytes inchUaten with FFA proXucen a larye amoxut of R0S,whereas GW1929pretreatment coxlf diminish the FFA-inducen R0S proXuction,myammaCon and increase the antioxidant Sactors,nuclear factor erythroid2-relateC factor2(NrfU )and i ts downstream tarhet hene heme oxypenase-1(H0-1) expression.Conclusion::High-fat environment can induce steatosis,oxidative stress and inyammaCon in hepatocytes it vitro and t owe.PPARy ahonists may alleviate the high fat-induceC oxidative stress injury and inUammatop response thuuph indibitina R0S proXuction and activatma NU2/H0-1antioxidant pathway.
Key word：Peroxisome PuPfeutouActivated Receptor gamma；0xidative Stress；Reactive Oxypen Species；
Ineammation；Rosiglitazone;Non-Alcohofc Fatty Liver Disease
非酒精性脂肪性肝病(dox-alcoXolle fatty livar disease,NAFLD)是一种除外乙醇和其他明确致病因素、以肝细胞异常脂肪蓄积为主要特征的临床病理综合征，其发生与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关⑴。

目前被广泛认可的“二次打击”学说认为,肝脏脂质沉积触发一系列氧化应激和炎症反应是促进NAFLD发生、发展的始动因素⑵。

因此，抑制氧化应激和炎症反应已成为治疗和改善NAFLD的重要途径。

近年研究发现，过氧化物酶体增殖物激活受体Y(peroxisome hroliferatpr-6ctivated recector p, PPAR y)在改善胰岛素抵抗、平衡脂质代谢、调节免疫和炎症反应方面发挥重要作用。

PPAR y激动剂可改善NAFLD小鼠的胰岛素抵抗和肝脏损伤，但其对抗高脂诱导的氧化应激损伤的作用机制尚不清楚。

本研究分别应用ppar7激动剂罗格列酮(roUglitazoxa)和GW1922,对高脂诱导的NAFLD模型小鼠和脂肪变性肝细胞模型进行干预，旨在探讨PPAR y激动剂对体内外高脂诱导的肝细胞氧化应激损伤的保护作用，并探讨其可能作用机制，为NAFLD的临床治疗提供理论依据。

材料与方法
一、实验动物和主要试剂
健康雄性SPF级8周龄C57BL/6J小鼠由上海交通大学医学院附属仁济医院实验动物中心提供;高脂饲料(44%脂肪,44%碳水化合物,22%蛋白质；Research Diets)。

棕植J酸(palmitlc acid,PA)、油酸(olelc acid,OA)、罗格列酮、GW1929、I型和W型胶原酶、台盼蓝染料(Sigma-Aldrich,Merch KGaA)；D-Hands液、DMEM培养基、胎牛血清(Gibco,Theuno FisUar Scientific t;鼠尾胶原蛋白I 型(上海创赛科技有限公司)；油红0染色液(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；丙二醛(1310X1diameCyde,MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、还原型谷胱甘肽(glutathioxa, GSH)检测试剂盒(南京建成生物工程研究所)；DCFH-DA活性氧(reactive oxygen suecies,ROS)荧光探针(上海碧云天生物技术有限公司)；RNA抽提试剂、逆转录试剂盒、readtime PCR试剂盒(Tadara Big Inc.);PCR引物［生工生物工程(上海)股份有限公司］;各兔抗鼠单克隆抗体(Abeam pie.；Cell Signaling Technomxy,Inc.);ECL化学发光试剂盒(Pierce,Theuno FisUar Scientific)。

二、方法
1.实验动物分组和造模⑶：30只C57BL/6J小鼠随机分为正常饮食组(normal coxtroi,NC组)、高脂饮食组(hmUAat diet,HF组)和罗格列酮干预组(hige-fat diet+rosiglitazona,HF+RSG组)，每组各6只。

NC组予普通饮食16周；HF组予高脂饮食16周；HF+RSG组予高脂饮食12周后，在高脂饮食的同时予罗格列酮灌胃4周(30mh/kh,每日一次)。

造模结束后颈椎脱臼处死小鼠，取肝脏组织和眼球血用于后续实验。

2.肝脏组织病理学检查和油红染色:肝脏组织标本4%甲醛溶液固定，常规石蜡包埋、切片、HE染色，光学显微镜下观察肝脏组织病理学表现。

另使用最佳切削温度包埋剂进行包埋，制备冰冻组织切片，油红0染色,光学显微镜下观察脂质沉积情况。

3.血清氧化应激相关指标检测：眼球血标本4七、3008r/mid离心19min,取血清备用。

参照试剂盒说明书，分别采用TBA比色法、轻胺法和微板法检测MDA含量、SOD活性和GSH含量。

4-小鼠原代肝细胞分离、培养：8周龄正常饮食C57BL/6J小鼠以4%水合氯醛麻醉后打开胸腹腔,24G穿刺针穿刺插管下腔静脉，灌注D-Hands 液，至肝脏呈土黄色后继以灌注含8.825%I型胶原酶和8.35%W型胶原酶的DMEM培养基，至肝
胃肠病学鸟。

?/年第25卷第/期-655-
组织变软后取下、剪碎，置于含胶原酶溶液中37°C 水浴消化,108^m无菌筛网过滤,获得细胞悬液，离心获得肝细胞。

台盼蓝染色检测细胞活力＞85%,调整细胞浓度至2x164/mL,接种于铺有鼠尾胶原蛋白I型的培养皿中，以含16%胎牛血清的培养基于37C、5%CO/恒温培养箱内静置培养4h,洗去未贴壁细胞。

5-原代肝细胞的干预处理:按PA与0A1：2（PA：8.C3mmol/L,OA:8.66mmol/L）的比例配制终浓度为1mmol/L的混合游离脂肪酸（f/a fatty acid,FFA）⑷。

原代肝细胞培养4h后换液，设立正常对照组（NC组）、脂肪酸孵育组（FFA组）和预先以GW1922（22^mol/L）处理3h后再加入含FFA培养基的干预处理组（GW1929+FFA组），于37C、5%CO/恒温培养箱内培养4h或24h,洗去培养基，收集细胞待测。

4.肝细胞内ROS含量检测：各组肝细胞孵育24h后，加入DCFH-DA荧光探针（16pno-L）,避光孵育30min,PBS洗涤细胞3次，荧光显微镜下观察并拍照。

收集各组细胞,228pL PBS重悬，接种于99孔板,以荧光酶标仪检测激发波长485nm、发射波长528nm处荧光强度。

7.氧化应激和炎症相关基因表达检测:取少量冻存肝组织,研磨后提取总RNA；同时收集各组孵育4h后的肝细胞提取总RNA o将RNA逆转录合成cDNA,以之为模板行readtime PCR扩增,检测氧化应激和炎症相关基因表达，实验操作按试剂盒说明书进行。

目的基因引物序列见表1。

反应条件: 95C预变性38s；95C变性5s,64C退火30s, 48个循环。

2-AA Ct法计算目的基因mRNA相对表量。

8-蛋白质印迹法：收集各组孵育24h的肝细胞，以细胞裂解液抽提细胞总蛋白。

取蛋白样品行SDS-AAGE电泳，湿法电转至PVDF膜,5%脱脂牛奶封闭2h,分别加入兔抗鼠Keap1抗体（1：1008）、N/e抗体（1：1008）、HO-1抗体（1：1008）、GAPDH 抗体（1：18008）,4C孵育过夜;洗膜，加入HRP耦联的羊抗兔二抗（1：16008）,室温孵育1h；洗膜, ECL显色，暗盒X线曝光，常规显影、定影，应用ImageJ软件定量分析蛋白条带灰度值，计算目的蛋相对量。

三、统计学分析
表1Real-time PCR引物序列
目的基因引物序列
Keap1F5'-AGA GCG GGA TGA GTG GCAA'
R5，-GCT GAA TTA AGG CGG TTT GTC-3-
N/e F5'-CTT TAG TCA GCG ACA GAA GGA C6-
R5-AGG CAT CTT GTT TGG GAA TGT G6-
HO6F5'-A ga CCG CCT TCC TGC TCA ACA T6-
R5-A ct GAC GAA GTG ACG CCA TCT GT6-
IE-6F5'-GTT CTC TGG GAA ATC GTG GA6-
R5-GGA AAT TGG GGT AGG AAG GA6-
TNF-c F5'-ACT TCT CAT TCC TGC TTG TGG6-
R5-GGT CTG GGC CAT AGA ACT GAG-
ING0F5'-ACT TTG AAG TTG ACG GAC CCG-
R5-AGA GTG ATA CTG CCT GCC TGC-
p-actia F5'-TGT TAC CAA CTG GGA CGA CA6-
(内参照)R5-CTG GGT CAT CTT TTC ACG GTT-
Keap1：Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白T(kemhCike epichm/PyP/d-ssociated proteia-f)；NUU:核因子E2相关因子2(vucmas factor erythroid2-relateC factor2)；HO-f:血红素氧合酶G(heme0X7,6X38)-1);IE-6:白细胞介素T(intermcUia-6)；TNF-c:肿瘤坏死因子c (tumor vecrosis factor-c);IE-f0:白细胞介素G0(intermcUia-f0);0-activ：0-肌动蛋白
应用GraphPad P/sm6软件进行统计学分析。

计数资料以x±i表示,组间比较采用单因素方差分析,两两比较采用LSD法,P<8.85为差异有统计学意义。

结果
一、PPAR y激动剂对高脂饮食小鼠肝脏脂肪变性和炎症反应的影响
HF组小鼠经高脂饮食喂饲16周后，肝脏组织可见大量空泡样脂肪变性，油红染色显示大量脂质沉积;经罗格列酮干预4周的HF+RSG组/J、鼠肝脏组织脂肪变性明显减轻，油红染色显示中等量脂质沉积(图1A)。

高脂饮食可上调肝脏组织炎症相关基因IL-6、TNF-c、、LG0mRNA表达(P<8.81,P< 8.81,P<8.81),罗格列酮干预则可下调上述基因mRNA表达(P<8.85,P<8.85,P<8.81；图IB)。

二、PPAR y激动剂对高脂饮食小鼠血清氧化应激相关指标的影响
与NC组小鼠相比,HF组小鼠血清MDA含量明显升高,SOD活性和GSH含量降低，差异均有统
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Chia J GasAoextercC , HQ Voh 25, Nv 2
计学意义（P<2.22 P <2.95, P <2.22；罗格列预能明显改善高 的 激，与HF 组相比，HF + RSG 组MDA 含量降低，SOD 活性和
GSH 含量升高，差异均有统计学意义（P <2. 25, P<2.22 P<2.22 图 2）o
三、 PPAR y 激动剂对 的肝细胞内 ROS 生成的影响
DCFH-DA ROS 荧光探针检测显示，FFA 可诱
导肝细胞内ROS 大量生成,FFA 组与NC 组相比差 异有统计学意义（P<2.22； GW1022预处理可显
著减少FFA 诱导的ROS 生成,GW1929 + FFA 组与 FFA 组相比差异有统计学意义（P<2.92图3）o
四、 PPAR y 激动剂对 的肝细胞 ，应激和炎症相关基因 的影响
Real-tima PCR 检测显示，与NC 组相比，FFA 组 肝细胞 Keap2IL-6、TNFp 、IL2 0 mRNA 表达明显 升高,Ne2、H02 mRNA ： 明显降低，差异均有统
计学意义（P<2.22 P<2.92 P<2.92 P<2.92
P<2.22 P <2. 22 ； GW1022 预处理可逆转 FFA
诱导的肝细胞内 激和炎症 ，与FFA 组相比，GW1929 + FFA 组 NC2、HO2 mRNA 表达上调， Keaq2和各炎症相关基因mRNA 表达下调，差异均
有统计学意义（P<2.22 P<2.92 P<2.92 P < 2.92 P<2.92 P<2.25；图 4）。

、PPAR y 激动剂对
性肝细胞Ne2/HO-
2信号通路的影响
质印迹法检测显示,与NC 组相比,FFA 组
肝细胞Keaq2 2 明显升高，差异有统计学意
义（P<2.25）,Nn2、H0-2
有 ，差异
无统计学意义（P>2.25, P>2.95）；GW1022预处 理可活化NC2/HO2抗 信号通路，与FFA 组相
比,GW229 + FFA 组Keaq2蛋白表达降低，Ne2、
hop 蛋白表达明显升高,差异均有统计学意义（p <
2.95, P<2.95, P<2.95 ；图 5）。

讨 论
NAFLD 的发病机制尚未完全阐明，目前最广为
接受的是“二次 ”学说[2]o 该学
，“初次打
”是指以胰
抗为核心的
所致的肝内
异常蓄积二次”则是在
性的基础上进一步产生的各种炎性因子相
B
HE 染色
(X200)
油红染色
（X200）
HF+RSG
IL-1p
TNF-a IL-6NC HF HF+RSG NC HF HF+RSG NC HF HF+RSG
与NC 组比较,P<2.91；两组间比较,戶<2.25,戶<2.21
图1 PPARy 激动剂对高脂饮食小鼠肝脏脂肪变性（A ）和炎症反应（B ）
的影响
胃肠病学2922年第25卷第11期
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(」u v o U I U )
*<rn V C I 昌
MDA
SOD
GSH
15j
3 ' 250]
I―50] | b |
血 I WL l
NC HF HF+RSG NC HF HF+RSG NC HF HF+RSG
与 NC 组比较,P<9.93,糾 P<9.91；两组间比较,a P<9.93,b P<9.91
图2 PPAR y 激动剂对高脂饮食小鼠血清氧化应激相关指标的影响
ROS
2000015000100005000
NC FFA GW1929+FFA
绿色荧光代表肝细胞内ROS
梆与NC 组比较,P<9•91；b 两组间比较fd
图3 PPAR y 激动剂对脂肪酸诱导的肝细胞内ROS 生成的影响
HO-1
iiLui UO
‘5....................... NC
FFA GW1929+FFA
Keapl
Nrf2NC FFA GW1929+FFA
NC FFA GW1929+FFA b
60
效40
20
0 I I
NC IL-6
TNF-a
[L-lp
_I 6°1 30] 一_]
| r | r i
FFA GW1929+FFA NC FFA GW1929+FFA NC FFA GW1929+FFA
粳与NC 组比较,P<9.91；两组间比较,a P<9.93,b P<9.91
图4 PPAR y 激动剂对脂肪酸诱导的肝细胞氧化应激和炎症相关基因表达的影响
作用,线粒体 激 ，进而导致肝细
胞损伤、炎症。

激在NAFLD 的致病
进
关键作用。

机体内ROS 产生与抗 ,
防 ，便会产生 激，导致细胞凋亡 伤。

肝细胞脂质过载时，线粒体0-氧化活性
增加，导致ROS 生成增多,ROS 堆积可直接造成肝 细胞损伤，也可通过调控细胞内信号转导通路
脂质 慢性炎症。

本实验结果显示，
在体内
-654-Chia J Gash/ecte/i,2020,Vol.25,No.11
*与NC组比较,P<0.05；两组间比较,P<0.05
图5PPAR y激动剂对脂肪变性肝细胞Nrf2/H0-t信号通路的影响
高脂环境下，NAFLD模型小鼠血清氧化损伤产物MDA含量升高，抗氧化指标SOD活性和GSH含量降低，提示体内发生明显的氧化应激反应。

G6mez-Lechon等⑷的研究表明，以1mmol/L浓度的混合FFA（PA：OA=1：2）孵育肝细胞24h是建立体外肝细胞性模型的最适，适用于探讨单纯脂肪蓄积对肝脏的影响。

因此,本研究以同样配比和浓度的混合FFA孵育/J、鼠细胞,成功建性肝细胞模型。

性肝细胞处于：应激晚期,细胞,ROS大量生成,促使胞质中的抗氧化因子N//与Keap1解离，Keap1表达显升高,NU2及其下因HOG则因早期参与抗而大量，表达显著降低，提示体外高脂同细胞生明显的激。

PPAR y属于核激素受体超家族,是一种配体应答型转录因子，通过配体激活实现核转位而调节靶因。

除参与脂质，PPAR y在胰岛素抵抗、、节、炎症、纟生理和病理过程挥重要作用⑸。

激活体内的PPAR y可增加对胰的敏感性，促进脂肪细胞摄取FFA,减少FFA向动，从而改善⑷。

Sonmav等［7］报道,PPAR y激动剂毗改善高模型大鼠体内的氧化应激状态。

另有研究,PPAR y激动升高妊娠期糖病模鼠的SOD活性和谷胱甘肽，化物酶（glutathioxa peroxidase,GSH-Cx）含量，同时降促炎细胞因子TNF-c水平,改善模鼠体内的氧化应激状态和炎症水平。

关于PPAR y在NAFLD 的抗活性及其具体作用，目前尚未完全阐明。

本研究以Z［烷PPAR y激动格胃干预高的NAFLD模鼠，结果显示显著减轻小鼠的质沉积、改善其体内氧化应激和炎症水平（血清MDA含量和肝脏组织ILC、TNFc、、LT0mRNA表达降低，血清SOD活性、GSH含量升高）o为进一步探究PPAR y激动剂改善NAFLD氧化应激损伤的可能作用,本研究进一步在体混FFA鼠细胞建性肝细胞模型，并予PPAR y 激动剂GW1929干预。

GW1922是一种新型的具有酪氨酸残基的非Z［烷二酮类PPAR y激动剂，与PPAR y具有高度亲和力。

体外实验结果显示，经FFA的细胞内R0S大量生成,激水平明显升高，如予GW1922预处理，肝细胞内ROS 水平与未予GW1629预处理的肝细胞相比显著降
胃肠病学2922年第25卷第2期-656-
低，同时Keay1表达降低，抗氧化因子NAU^HO-1表达升高，各炎症相关基因表达降低，提示PPAR y激动剂可明显提高脂肪变性肝细胞的抗氧化应激和抗炎能力。

NUU是体内重要的参与调控抗氧化应激反应的转录因子。

生理状态下,I〈ea/1以泛素化底物结合蛋白的形式与NAU在细胞质中结合,NA2被泛素化修饰并快速降解,从而维持体内氧化还原平衡状态;在氧化应激环境中，ROS的产生导致NAU与Kea/1解离,活化的NAU转移至细胞核，与靶基因启动子区的抗氧化反应元件(antioxidant resyoxso elemept,ARE)结合，从而上调HO-1、NAD(P)H：'氧化还原酶1[NAD(P)H：quinone oxidorePuctaso1, NQO1]等细胞保护酶和抗氧化基因表达，以对抗氧化应激损伤7]。

在非酒精性脂肪性肝炎(COP-alcohollo steatohepa/tis,NASH)模型小鼠中，激活NrfU可通过抑制氧化应激改善炎症和肝纤维化70。

本研究体外实验也发现，经GW1922预处理的脂肪变性肝细胞,Keay1mRNA和蛋白表达降低,抗氧化因子NAU,HO-1mRNA和蛋白表达升高，提示PPAR y激动剂激活了NA2/HO-1抗氧化通路，从而减轻肝细胞氧化应激损伤，并可能通过此信号通路降低肝细胞炎症水平。

综上所述,体内外高脂环境均可诱导肝细胞脂肪变性，发生显著的氧化应激和炎症反应;PPAR y 激动剂不仅能改善肝脏脂质沉积，而且可通过减少ROS生成、激活NU2/HO-1抗氧化通路改善高脂诱导的氧化应激损伤和炎症反应,从而发挥抗炎和肝细胞保护作用。

上述发现为PPAR y激动剂用于NAFLD的临床治疗提供了一定的理论依据。

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