丙酚替诺福韦用于范科尼综合征恩替卡韦治疗失败的慢性乙型肝炎患者挽救治疗个案报道并文献复习

【摘要】　慢性乙型肝炎治疗的关键是抗病毒治疗。

临床上长期使用阿德福韦酯或富马酸替诺福韦二吡呋酯抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者可发生范科尼综合征等罕见不良反应，临床上多采用恩替卡韦作为挽救治疗方案。

但对于恩替卡韦治疗失败的范科尼综合征患者，后续抗病毒治疗的证据尚不多见。

现报道1例恩替卡韦治疗失败的范科尼综合征患者，采用丙酚替诺福韦治疗有效，并对相关文献进行复习，为此类患者的治疗提供依据。

【关键词】　慢性乙型肝炎；丙酚替诺福韦；恩替卡韦；范科尼综合征；病毒学突破
Tenofovir alafenamide as the rescue therapy for chronic hepatitis B patient with Fanconi syndrome and entecavir treatment failure: a case report and literature review
Wang Qian 1, Chang Chunyan 2, Yang Song 2 (1. Department of Pharmacy, the 960th Hospital of PLA Joint Service Support Force, Jinan 250031, China; 2. Center of Hepatology, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100015, China) Correspondingauthor:YangSong,E-mail:*******************【Abstract 】　Antiviral therapy is the key for management of chronic hepatitis B. Fanconi syndrome is a rare side effect in chronic hepatitis B patients who take long-term therapy of adefovir dipivoxil or tenofovir disoproxil fumarate. Usually entecavir is chosen as rescue therapy for these patients. There is little evidence for rescue therapy for chronic hepatitis B patients who comorbid with Fanconi syndrome and experienced entecavir treatment failure. We reported a case of Fanconi syndrome patient who underwent entecavir treatment failure and was rescued successfully with tenofovir alafenamide. Also, we reviewed related literatures. Our case might provide evidence for management of chronic hepatitis B patients who experienced entecavir treatment failure and comorbid with Fanconi syndrome.【Key words 】　Chronic hepatitis B; Tenofovir alafenamide; Entecavir; Fanconi syndrome; Virologic breakthrough
丙酚替诺福韦用于范科尼综合征恩替卡韦治疗失败的慢性乙型肝炎患者挽救治疗：个案报道并文献复习
王倩1，常春艳2，杨松2（1．中国人民解放军联勤保障部队第960医院　药学部，济南　250031；2．首都医科大学附属北京地坛医院　肝病中心，北京　100015）
基金项目：传染病防治国家科技重大专项（2017ZX10202202；2018ZX10715-005）；吴阶平医学基金会临床科研专项
（No.LDWJPMF-105-201701）
通信作者：杨松　E-mail ：*******************
慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B ，CHB ）治疗的关键是抗病毒治疗。

核苷（酸）类似物是当前CHB 抗病毒治疗的主要药物之一。

目前国内外相关指南推荐的CHB 一线核苷（酸）类似物（nucleo-side/nucleotide analogues ，NAs ）主要为恩替卡韦（entecavir ，ETV ）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（teno-fovir disoproxil fumarate ，TDF ）与丙酚替诺福韦（teno-fovir alafenamide ，TAF ）[1-3]。

长期使用NAs 可发生耐药及少见或罕见不良反应。

长期使用ETV ，尤其是拉米夫定（lamivudine ，LAM ）等治疗的患者，有一定概率发生耐药；长期服用TDF 或阿德福韦
酯（adefovir dipivoxil ，ADV ）的患者有小概率发生范科尼综合征[4]。

对于长期应用ADV 或TDF 治疗后出现范科尼综合征的患者，临床上多换用ETV 进行挽救治疗[5]，但若换用ETV 治疗后再次出现病毒学突破，如何进行挽救治疗的报道尚不多见。

现报告1例ADV 与TDF 序贯治疗后出现范科尼综合征的CHB 患者，换用ETV 后出现病毒学突破，最终采用TAF 成功挽救治疗的病例，并对相关文献进行综述。

1 病例资料
患者，男，45岁，主因“间断乏力12年，进行性骨痛6个月”于2017年9月收入首都医科大学
DOI ：10.12037/YXQY .2021.01-18
附属北京地坛医院。

患者12年前（2005年3月）无明显诱因出现乏力、尿色加深，就诊于当地医院，查肝功能示谷丙转氨酶（alanine aminotransferase ，ALT ）水平升高，进一步查乙型肝炎表面抗原（hepa-titis B surface antigen ，HBsAg ）阳性，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus ，HBV ）DNA 阳性，当地医院诊断为CHB 。

患者抗病毒治疗经过见图1。

患者自2005年3月开始LAM 100 mg/d 抗病毒治疗。

规律服用LAM 2年余，LAM 治疗期间HBV DNA 下降过程中出现反弹，耐药检测提示LAM 耐药相关的rtM204V ＋rtL180M 位点变异。

2007年7月调整抗病毒方案为ADV 10 mg/d ，单药治疗至2016年4月。

在此期间患者曾先后换用普通干扰素（2009年1月至2009年9月）与聚乙二醇化干扰素α-2a 180 μg/周（2010年3月至2011年4月）抗病毒治疗。

干扰素治疗间歇仍服用ADV 100 mg/d 。

2016年4月患者再次出现病毒学突破，当地医院建议换用TDF 300 mg/d 抗病毒治疗。

治疗3个月后（2016年7月）复查HBV DNA 下降至＜100 IU/ml ，肝功能正常。

患者规律服用TDF ，2017年3月患者出现肋骨隐痛，进行性发展至双踝关节、双膝关节、髋关节和背部疼痛并伴跛行，当地医院行骨密度检查提示骨质疏松，为明确骨痛与肝病的关系于首都医科大学附属北京地坛医院就诊。

患者既往体健，无糖尿病、高血压、肾脏疾病病史。

患者入院后查HBsAg ＞250 IU/ml ，乙型肝炎e 抗原（hepatitis B e antigen ，HBeAg ）2.77 S/CO ，HBV DNA ＜20 IU/ml 。

肝功能：ALT 29 U/L ，谷草转氨酶（aspartate transaminase ，AST ）29.6 U/L ，总胆红素11.7 μmol/L ，直接胆红素4.2 μmol/L ，白蛋白44.5 g/L ，碱性磷酸酶230 U/L 。

血电解质和肾功能：血钾3.92 mmol/L ，血钠142.7 mmol/L ，血磷0.6mmol/L ，血糖5.2 mmol/L ，血肌酐101.3 μmol/L ，血尿酸189 μmol/L ，肾小球滤过率79 ml/（min ·1.73m 2）。

尿常规：尿糖（2＋）。

尿电解质：尿钾15.5 mmol/24 h ，尿钠71.5 mmol/L ，尿氯54.6 mmol/L 。

尿微量白蛋白21.6 mg/24 h ；尿蛋白221 mg/24 h 。

骨盆正位片示髂骨局部密度增高。

踝关节正侧位片示双胫骨中下段骨质密度和结构异常，考虑骨质疏松。

双侧膝关节正侧位片示双侧股骨近端局限性骨质密度减低。

腹部超声提示肝脏弥漫性病变，门脉血流未见异常。

患者长期应用ADV/TDF 治疗后出现多处骨痛并伴跛行；查血磷、血尿酸水平降低，无糖尿病病史但多次检查尿糖阳性，骨密度检查提示骨质疏松，骨盆正位片可见髂骨局部密度增高。

因条件所限未行尿液磷酸盐、氨基酸等分析，综合考虑后临床诊断为ADV/TDF 相关范科尼综合征、低磷性骨软化症。

患者既往有LAM 耐药史，调整抗病毒治疗方案为ETV 1.0 mg/d 口服，并补充碳酸钙、维生素D 3、果糖二磷酸钠等治疗。

治疗1个月后患者骨痛症状逐
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图1 患者抗病毒治疗经过
注：LAM 为拉米夫定；qd 为每日1次；ADV 为阿德福韦酯；TDF 为富马酸替诺福韦二吡呋酯；ETV 为恩替卡韦；TAF 为丙酚替诺福韦；HBV 为乙型肝炎病毒；ALT 为谷丙转氨酶。

渐缓解，血磷恢复至0.8～0.9 mmol/L，尿糖转为阴性。

患者继续服用ETV 1.0 mg/d至2018年8月，复查HBV DNA再次升高至4×102 IU/ml，ALT波动于40～50 U/L。

患者继续服用ETV 1.0 mg/d并密切观察，至2018年12月调整抗病毒药物为TAF 25 mg /d口服。

至2019年3月患者HBV DNA转阴（＜20 IU/ml），ALT、血磷恢复正常。

随访至2020年3月，患者HBV DNA低于检测下限，ALT、血磷正常，无骨痛表现。

2 讨论
范科尼综合征是长期服用ADV/TDF治疗患者的罕见不良反应。

长期服用ADV/TDF可导致肾小管功能障碍，引起钠、钾、钙、磷、葡萄糖、氨基酸、碳酸氢盐和低分子蛋白等重吸收障碍。

临床表现主要为骨痛、活动受限和成人骨软化症。

辅助检查可见肾性糖尿、磷酸盐尿、肾性氨基酸尿、肾小管性蛋白尿、近端肾小管性酸中毒、低磷血症、低钙血症、骨质疏松[6]。

ADV/TDF相关范科尼综合征多见于长期使用ADV/TDF抗病毒治疗的患者。

曲云东等[7]报道39例ADV相关肾性低磷血症及骨软化症患者，平均服用ADV时间为69个月，患者换用ETV或替比夫定后病情缓解。

TDF相关范科尼综合征与低磷性骨病也可见于长期使用抗反转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒感染者[8,9]。

本例患者间断使用ADV 6年余，换用TDF治疗11个月后，先后出现多部位骨痛、进行性活动障碍，辅助检查提示低磷血症、低血尿酸、蛋白尿、糖尿（血糖正常），影像学检查提示骨软化、骨质疏松，上述表现支持ADV/TDF相关范科尼综合征、低磷性骨软化症的诊断。

患者换用ETV治疗后相关症状迅速好转也验证了这一诊断。

对于ADV/TDF相关范科尼综合征，既往报道多采用ETV进行挽救治疗[10-14]。

Conti等[11]报道1例ADV/TDF序贯治疗后出现范科尼综合征患者，将TDF换为ETV后患者低磷血症和肾功能指标均得到改善。

考虑到本例患者既往有LAM耐药病史，首先换用ETV 1.0 mg/d口服，之后低磷性骨软化症虽然改善，但在用药1年后出现病毒学突破。

分析原因，LAM耐药患者换用ETV后耐药风险增加[15]，此外，在ADV/LAM序贯治疗的患者中检出ETV相关多耐药变异的情况[16]。

相关指南也不再推荐ETV 1.0 mg/d作为LAM耐药的挽救治疗方案[1-3]。

针对本例患者ETV病毒学突破，笔者选择TAF 进行抗病毒治疗，一方面是基于TAF对于LAM、ETV耐药株同样具有抗病毒活性[17,18]，另一方面是考虑到TAF对肾脏和骨代谢的安全性显著优于TDF 和ADV[19,20]。

Liu等[17]在体外试验证实了TAF对多耐药的HBV与野生毒株具有相同的抗病毒活性。

TAF 临床研究数据也显示长期使用TAF治疗尚无明确的耐药变异情况[18]。

从TAF药代动力学角度而言，与TDF相比，TAF具有更好的血浆稳定性和更强的肝脏靶向性，因此减少了每日给药剂量，降低了肾脏与骨骼损伤风险[19]。

Agarwal等[20]进行的全球注册临床试验也证实这一结果：与TDF组相比，治疗96周后TAF组患者肾小球滤过率和髋关节、腰椎骨密度下降均更轻。

既往对ADV/TDF相关范科尼综合征的CHB患者采用TAF挽救治疗仅有个案报道[21,22]。

Kondoh等[22]报道日本1例ADV治疗后出现范科尼综合征的CHB患者，因多耐药换用TAF抗病毒治疗后患者病情得到控制且肾脏功能好转。

另外，TAF用于HIV感染者TDF肾脏损伤挽救治疗的个案报道也为TAF治疗范科尼综合征患者增加了证据[23,24]。

综上，对临床上TDF/ADV相关范科尼综合征CHB患者，一般建议换用ETV进行抗病毒治疗；但在ETV治疗失败或其他不宜使用ETV的情况下，也可考虑使用TAF抗病毒治疗。

治疗过程中应注意患者病毒学指标、肝肾功能、钙磷代谢及骨代谢相关指标的监测。

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收稿日期：2020-07-20
本文编辑：张瑜。