细胞11.细胞信号转导

细胞11.细胞信号转导
●细胞信号转导概述
●cell communication 细胞通信
定义：细胞产生的胞外信号与靶细胞表面相应的受体结合，引发受体构象改变而激活，进而导致细胞内信号转导通路的建立，最终调节靶细胞的代谢、结构功能或基因表达，并表现为靶细胞整体的生物学效应
●分泌化学信号进行细胞间通信
多细胞普遍采用的方式
●endocrine 内分泌
由内分泌细胞分泌胞外信号分子（如激素），通过血液或其他细胞外液运送
到体内相应组织，作用于靶细胞而发挥作用
●paracrine 旁分泌
细胞通过分泌局部化学介质到细胞外液中，经过局部扩散作用于邻近靶细胞
而发挥作用
●autocrine 自分泌
细胞对自身分泌的信号分子产生反应
●synaptic signaling 突出信号传递
神经元：突触前膜释放化学信号到突触间隙，通过分子扩散作用于后膜的相
应受体（电信号→化学信号→电信号）
●contact-dependent signaling 接触依赖性通信
细胞直接接触，通过信号细胞跨膜信号分子（配体）与相邻靶细胞表面受体相互作用
●gap junction 间隙连接、plasmodesma 胞间连丝
通过交换小分子实现代谢偶联或电偶联，从而实现功能调控
●signal molecule 信号分子
细胞承载物理或化学信息的载体
●化学信号
●gaseous signal molecule 气体性信号分子：NO、CO
可以自由扩散，进入细胞直接激活效应酶（鸟苷酸环化酶），产生第二信使
cGMP，参与体内众多生理过程，影响细胞行为
●疏水性信号分子：甾类激素、甲状腺素
亲脂性分子小、疏水性强，穿过细胞质膜进入细胞，与细胞内核受体
（nuclear receptor）结合，调节基因表达
●亲水性信号分子：神经递质、局部介质、大多数蛋白类激素
不能透过细胞质膜，与靶细胞表面受体结合，经信号转换机制，在细胞内产
生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶，引起细胞的应答反应
●膜结合信号分子：Delta受体
表达在细胞质膜上的信号分子，通过与靶细胞质膜上的受体分子相互作用，
引起细胞应答
●物理信号
●声、光、电、温度变化
●receptor 受体
一类能够识别和选择性结合某种信号分子（配体）的大分子intracellular receptor 细胞内受体：位于细胞质基质或核基质中，主要识别和结合小的脂溶性信号分子，如甾类激素、甲状腺素等cell-surface receptor 细胞表面受体：主要识别和结合亲水性信号分子，包括分泌型信号分子或膜结合型信号分子
●种类
●ion channel-coupled receptor 离子通道偶联受体（ligand-gated channel 配体门
通道）
受体本身既有配体结合位点又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤
●G-protein-coupled receptor, GPCR G蛋白偶联受体（GPCR）介导的信号转导
G蛋白：GTP结合蛋白根据其偶联蛋白效应的不同，介导不同的信号通路
●enzyme-linked receptor酶联受体介导的信号转导
分为胞外段、跨膜段、胞内段一类胞内结构域具有潜在酶活性另一类受体本身不具酶活性，而是受体胞内段与酶相联系
●两种主要的细胞反应
●快反应：细胞内预存蛋白活性或功能的改变，进而影响细胞代谢功能的短期
反应
●慢反应：影响细胞内特殊蛋白的表达量，最常见的方式是通过转录因子的修
饰激活或抑制基因表达的长期反应
●second messenger 第二信使
定义：在胞内产生的非蛋白类小分子，通过其浓度变化（增加或减少）应答胞外信号与细胞表面受体的结合，调节细胞内酶和非酶蛋白的活性，从而在细胞信号转导途径中行使携带和放大信号的功能
●cAMP ——激活PKA
（GPCR介导，激活AC，cAMP-PKA pathway）
●cGMP ——激活PKG
（胞内受体介导，NO pathway）
●Ca^{2+} ——结合CaM
（NO pathway、Ca^{2+}spark）
●DAG二酰甘油——激活PKC，进而激活MAPK或NFκB
（GPCR介导，激活PLC，DAG-PKC pathway）
●IP_31,4,5-三磷酸肌醇——激活内质网钙离子通道（GPCR介
导，激活PLC，IP_3-Ca^{2+} pathway）
●PIP_3 三磷酸磷脂酰肌醇——激活PKB （酶联
受体介导，激活RTK，PI3K-PKB pathway）
●molecular switch 分子开关
定义：通过激活机制或失活机制精确控制细胞内一系列信号转导级联反应的蛋白质
●GTP酶分子开关调控蛋白
三聚体GTP结合蛋白、单体GTP结合蛋白（Ras蛋白）
●结合GTP → 活化；结合GDP → 失活
●由鸟苷酸交换因子介导GTP的添加
●由GTP酶促进蛋白、G蛋白信号调节子促进GTP水解
●protein kinase 蛋白激酶、protein phosphatase 蛋白磷酸酶
PKA、PKB、PKC、PKG等
●改变蛋白质的电荷并改变蛋白质构象，从而导致该蛋白质活性的增强或降低，
是细胞内普遍存在的一种调节机制
●calmodulin, CaM 钙调蛋白
●定义：真核细胞中普遍存在的小分子蛋白，每个CaM分子具有含有4个
Ca^{2+}结合位点，它作为行使多种功能的分子开关蛋白介导多种Ca^{2+}的细胞效应，CaM可通过与Ca^{2+}的结合或解离而分别处于活化或失活状态。

●信号转导系统及其特性
●signaling pathway 信号通路的步骤
●受体激活：细胞表面receptor 受体特异性识别并结合胞外signal molecule 信
号分子（配体），受体激活
●第二信使的产生：受体构象改变，信号初级跨膜转导，靶细胞内产生second
messenger 第二信使或活化的信号蛋白
●signaling cascade 级联反应：通过第二信使或信号蛋白复合物装配，起始胞
内信号放大的级联反应
●细胞应答反应：作用于最终的靶蛋白，以改变细胞代谢活性、基因表达调控，
或通过细胞骨架蛋白的修饰改变细胞的形状与运动
●信号的控制：受体脱敏或下调：终止或降低细胞反应
●modular binding domain 模式结合域
●定义：蛋白质上特殊的位点，介导细胞内信号蛋白的相互作用，能识别特定
基序或蛋白质上特定修饰位点
●Src homology 2 domain SH2结构域
研究蛋白质互作的原型模式结构域Src：酪氨酸激酶，能磷酸化下游蛋白的酪氨酸残基
●酶：蛋白激酶或蛋白磷酸水解酶结构域、磷脂酶C等
●癌蛋白：人慢性粒细胞性白血病Bcr-Ab1癌蛋白
●锚定蛋白：如胰岛素受体底物（IRS）等
●接头蛋白：含单个SH2和多个SH3结构域，如生长素受体结合蛋白2
（Grb2）等
●调节蛋白：如STAT介导的细胞因子信号通路
●转录因子
●信号蛋白复合物的装配
●基于支架蛋白的信号复合物的装配：细胞表面受体和某些细胞内信号蛋白通
过与大的支架蛋白结合预先形成细胞内信号复合物，当受体结合胞外信号被
激活后，再依次激活细胞内信号蛋白并向下游传递
●在活化受体上信号复合物的装配：表面受体结合胞外信号被激活后，受体胞
内段多个氨基酸残基位点发生自磷酸化，而为细胞内不同的信号蛋白提供锚
定位点，形成短暂的信号传导复合物分别介导下游事件
●肌醇磷脂锚定位点结合的信号复合物：受体结合胞外信号被激活后，在邻近
质膜上形成修饰的肌醇磷脂分子，从而募集具有PH结构域的信号蛋白，装
配形成信号复合物
●主要特性
●特异性（specificity）
结合特异性：受体配体通过结构互补机制以非共价键结合效应器特异性：
受体激活发生构象改变，介导特定细胞反应
●放大效应（amplification）
信号传递至胞内效应器蛋白，引发细胞内信号放大的级联反应，浓度快速升
高
●网络化与反馈（feedback）调节机制
细胞信号网络中的不同信号通路之间的相互作用，产生正反馈和负反馈来校
正反应的速率和强度
●整合作用（integration）
细胞整合不同的信息，对细胞外信号分子的特异性组合作出程序性反应
●G蛋白偶联受体（GPCR）介导的信号转导
●G蛋白的结构与激活
●GPCR介导的信号转动通路特征
●所有GPCR均具有7次跨膜的α螺旋结构
含有7个疏水肽段形成的跨膜α螺旋区，N端在细胞外侧，C端在细胞胞质
侧
●均偶联一个三聚体G蛋白，其功能是作为分子开关，以促成该蛋白活性的转
换
●均具有与质膜结合的效应器蛋白
离子通道蛋白、腺苷酸环化酶、磷脂酶C
●在信号通路中均具有参与反馈调节或导致受体脱敏的蛋白
●激活机制
●当配体与受体结合，三聚体G蛋白解离，并发生GDP与GTP交换，游离的
Gα-GTP处于活化的开启状态，导致结合并激活效应器蛋白，从而传递信号
●当Gα-GTP水解形成Gα-GDP时，处于失活状态，终止信号传递并导致三聚
体G蛋白的重新装配，恢复系统，进入静息状态
●G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路
●激活离子通道
●心肌细胞上M型乙酰胆碱受体开启K^+通道
●M型乙酰胆碱受体在心肌细胞膜上与G_i蛋白偶联，乙酰胆碱配体与受
体结合使受体活化，导致G_iα结合的GDP被GTP取代，引发三聚体
G_i蛋白解离，使βγ亚基得以释放，进而直接诱发心肌细胞质膜上相关
的效应器K^+通道开启，随即引发细胞内K^+外流
●视杆细胞上G_t蛋白偶联的光敏感受体活化诱发cGMP门控阳离子通道的
关闭
rhodopsin 视紫红质：视杆细胞G_t蛋白偶联的光敏感受体
●暗适应状态：cGMP水平高，阳离子通道开放
●光吸收状态：cGMP水平低，阳离子通道关闭
GDP被GTP替换→ PDE抑制性γ亚基脱离导致PDE活化→ 催化性α
和β亚基使cGMP转换成GMP → 阳离子通道关闭
●激活或抑制腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase, AC）
第二信使：cAMP
●蛋白组分：刺激性激素受体（R_s）、抑制性激素受体（R_i）、刺激性G蛋
白（G_s）、抑制性G蛋白（G_i）、腺苷酸环化酶（AC）
●cAMP的产生
不同的受体配体复合物，偶联不同的G蛋白（激活：Gs，抑制：Gi）
●刺激性激素与相应的R_s结合，偶联G_s，刺激AC活性，提高靶细胞
cAMP水平
●抑制性激素：R_i → G_i → AC → 降低靶细胞cAMP水平
●cAMP的效应过程（PKA）
●无活性的PKA：2个调节亚基和2个催化亚基，每个调节亚基结合2个
cAMP，进而释放催化亚基
●cAMP与无活性的蛋白激酶A（PKA）上的调节亚基（R）结合释放出催
化亚基（C），使PKA获得活性，进一步催化下游靶蛋白磷酸化，发挥生物学作用
●cAMP-PKA pathway的糖原调节
通过一系列的激酶磷酸化和去磷酸化的开关机制调节血糖浓度的稳定
●cAMP水平增加
●cAMP增加，PKA活化
●一方面，PKA磷酸化激活糖原磷酸化激酶GPK，进而磷酸化激活糖
原磷酸化酶GP，促进糖原降解，生成葡萄糖
●另一方面，PKA磷酸化糖原合酶GS，抑制糖原合成
●此外，PKA磷酸化激活磷蛋白磷酸酶抑制蛋白IP，活化的IP与磷蛋
白磷酸酶PP结合使其磷酸化并失活
●cAMP水平降低
●cAMP减少，PKA活性下降，解除IP对PP的抑制，PP活化
●GPK和GP去磷酸化抑制糖原降解，GS去磷酸化促进糖原合成
●cAMP-PKA pathway的基因调控
激素→ GPCR → G蛋白→ AC → cAMP → cAMP依赖的PKA → 基因调控蛋白→ 基因转录
●cAMP浓度增高，cAMP与PKA调节亚基结合，导致催化亚基释放
●催化亚基转位进入细胞核，使基因调控蛋白CREB磷酸化
●CREB与核内CREB结合蛋白CBP结合形成复合物，其与靶基因调控序
列结合，激活靶基因的转录
●影响G蛋白活性的细菌毒素
●cholera toxin 霍乱毒素
使G_sα亚基丧失GTP酶活性，无法将GTP水解为GDP，腺苷酸环化酶
锁定在活化状态，cAMP水平增高，导致细胞大量Na^+和水分子外流
●pertussis toxin 百日咳毒素
阻止G_iα上GDP的释放，使G_iα亚基锁定在非活化状态，导致气管上
皮细胞内cAMP水平增高，促使液体、电解质、黏液分泌减少
●激活磷脂酶C（phospholipase C, PLC）
第二信使：IP_3、DAG
●IP_3-Ca^{2+}pathway
●Ca^{2+}的作用方式
Ca^{2+}可激活或抑制各种靶酶和运输系统，改变膜的离子通透性，诱导膜的融合或者改变细胞骨架的结构与功能
●内质网的Ca^{2+}通过IP_3门控离子通道进入细胞质基质
IP_3的主要功能
●钙火花（Ca^{2+} spark）
钙信号转导单元Ca^{2+}从发放源放出，向周围扩散，并通过不同的
分子机制回收或清除，以恢复细胞质中正常的Ca^{2+}浓度，形成浓
度震荡
●Ca^{2+}与calmodulin, CaM 钙调蛋白结合形成活化态复合体，再与靶
酶结合将其活化
●基本过程
●信号分子与GPCR结合，活化G蛋白，进而激活磷脂酶C（PLC），
催化PIP_2水解生成IP_3和DAG两个第二信使
●IP_3结合并开启内质网膜上IP_3敏感的Ca^{2+}通道，引起Ca^{2+}
释放进入细胞质基质，通过结合钙调蛋白（CaM）引起细胞反应
●释放的Ca^{2+}同时将细胞质中游离的蛋白激酶C（PKC）募集到细
胞质膜上
●Ca^{2+}-NO- cGMP - 活化的PKG pathway
ACh → Ca^{2+} → Arg → NO → GC → cGMP → PKG
●过程：作为血管内皮细胞应答乙酰胆碱GPCR的激活，激活磷脂酶C，
通过IP_3-Ca^{2+}/CaM激活NO合酶，在血管内皮细胞形成NO，扩散至血管平滑肌细胞激活鸟苷酸环化酶，生成cGMP并作用于PKG，导致血管平滑肌舒张
●cGMP的作用是通过cGMP依赖的PKG活化，抑制肌动-肌球蛋白复合物
信号通路，导致血管平滑肌舒张
●DAG-PKC pathway
●蛋白激酶C（PKC）
●有2个功能区：亲水的催化活性中心、疏水的膜结合区
●PIP_2水解，质膜上DAG积累，由于细胞质中Ca^{2+}浓度升高，导
致细胞质基质中PKC与Ca^{2+}结合并转位到质膜内表面，被DAG
活化，进而使不同类型细胞中不同底物蛋白的Ser和Thr残基磷酸化
●PKC活化的下游反应
●途径1：PKC激活一条蛋白激酶的级联反应（磷酸化级联反应过程），
导致与DNA特异序列结合的基因调控蛋白的磷酸化和激活，进而增
强特殊基因的转录
●途径2：PKC的活化，导致一种抑制蛋白的磷酸化（NFκB pathway），
从而使细胞质中的基因调控蛋白摆脱抑制状态释放出来，进入细胞核，
刺激特殊基因的转录
●酶联受体介导的信号转导
●receptor tyrosine kinase, RTK 受体酪氨酸激酶和cytokine receptor 细胞因子受体
的结构特征与作用机制
●类似的结构：绝大多数是单次跨膜蛋白，其N端为与细胞外，是配体结合域；
C端位于胞内，中间是疏水的跨膜α螺旋
●RTK：胞内段自身含酪氨酸蛋白激酶结构域，具有酪氨酸激酶活性
●细胞因子受体：胞内端结构域本身不具有激酶活性，但具有与胞质酪氨酸激
酶（Janus kinase）的结合位点
●基本相同的活化机制：二聚化是单次跨膜的酶联受体被激活的普遍机制
单次跨膜α螺旋无法传递构象变化，需要形成同源或异源功能性二聚体
●相同的位点活化机制：受体胞内段的激酶活性或胞内段结合激酶的活性被激活
后，在二聚体内特定的酪氨酸残基位点发生彼此交叉磷酸化（受体的自磷酸化）
●Ras-MAPK pathway
●Ras蛋白
●GTP酶分子开关调控蛋白中的一员，结合GTP活化，结合GDP失活
●Ras蛋白的活化是通过配体与RTK的结合而诱导的
RTK → (SH2)Grb2(SH3) → Sos → Ras
●配体与受体结合导致二聚化和受体激活，形成磷酸酪氨酸残基特异性锚
定位点
●胞质Grb2接头蛋白与活化受体特异性磷酸酪氨酸残基和胞质Sos蛋白结
合，在质膜胞质面形成细胞内信号转导复合物
●鸟苷酸交换因子Sos的活性促进GDP-GTP转换，形成活化的Ras-GTP ●磷酸化级联反应过程
●活化的Ras蛋白与Raf（MAPKKK）的N端调控结构域结合并使其激活，
它使靶蛋白上的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化
●活化的Raf结合并磷酸化Mek（MAPKK），使其丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化
导致MAPKK的活化
●MAPKK磷酸化其唯一底物MAPK的苏氨酸和酪氨酸残基使之激活
●MAPK进入细胞核，使许多底物蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，包括
调节细胞周期和细胞分化的特异性蛋白表达的转录因子，从而修饰它们的活
性
●JAK-STAT pathway
●cytokine 细胞因子
定义：由细胞分泌的影响和调控多种类型细胞增殖、分化和成熟的活性因子，对多种细胞类型的发育，特别是在造血细胞和免疫细胞的生长、分化和成熟中起重要调控作用
●细胞因子受体
●结构与活化机制和RTK非常相似（receptor tyrosine kinase, RTK 受体酪氨酸
激酶和cytokine receptor 细胞因子受体的结构特征与作用机制）
●本身不具有酶活性，但胞内段具有与胞质酪氨酸激酶（Janus kinase）的结合
位点
●Janus激酶（Jak）家族
●一类JAK家族，成员包括Jak1、Jak2、Jak3、Tyk2，每种激酶成员与特异的
细胞因子受体结合
●N端结构域与受体结合，C端为激酶结构域
●激酶的直接底物：信号转导子和转录激活子（signal transducer and
activator of transcrtiption, STAT）
N端具有SH2结构域和核定位信号，中间为DNA结合域，C端有一个保守
的酪氨酸残基 STAT结合形成同源二聚体
●基本过程
●细胞因子结合受体，引发受体和Jak构象改变并形成同源二聚体，进而使彼此
酪氨酸残基发生交叉磷酸化
●活化的Jak磷酸化受体胞内段特异性酪氨酸残基
●STAT与受体磷酸化的酪氨酸残基结合，继而STAT的C端酪氨酸残基被Jak磷
酸化，解离下来
●两个磷酸化的STAT结合形成同源或异源二聚体，暴露其核定位信号，转位到
核内调控基因的表达
●PI3K-PKB(Akt) pathway
●磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）
●具有Ser/Thr激酶活性、磷脂酰肌醇激酶活性
●具有SH2结构域，可结合活化的RTK和多种细胞因子受体胞内段磷酸酪氨
酸残基
●游离在细胞质基质中，RTK活化时被募集到质膜
●催化生成PIP_3，为含有PH domain的蛋白提供锚定位点
●蛋白激酶B（PKB）
●Ser/Thr激酶，与PKA和PKC均有很高的同源性
●活化要经过两步
●PKB转位到细胞膜上对其的部分活化
●PDK1活化其苏氨酸残基，PDK2活化其丝氨酸残基
●基本过程
●具有SH2结构域的PI3K被募集到质膜
●PKB凭借PH结构域与3位磷酸基团结合而转位到质膜上，使PKB被自身
PH结构域抑制的催化位点的活性得以释放
●在PDK1和PDK2的作用下进一步磷酸化PKB上的苏氨酸和丝氨酸残基，
致使PKB完全活化
●完全活化的PKB在细胞质内磷酸化Bad蛋白，释放的凋亡抑制蛋白能够抑
制细胞凋亡
●生物学作用
●促进细胞生存
●促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取与储存
没有胰岛素存在的情况下，GSK3是活化的，可将糖原合酶（GS）磷酸化使
其失去活性；在有胰岛素刺激的情况下，也可启动PI3K-PKB信号途径，活
化的PKB使GSK3失活，从而解除对GS的抑制，促进糖原的合成
●PI3K是细胞内蛋白分选或内吞作用重要的调节因子
活化的PI3K促进接头蛋白与网格蛋白形成包被膜泡
●TGFβ-Smad pathway
TGF-β受体超家族：RⅠ、RⅡ、RⅢ
●transforming growth factor β, TGFβ 转化生长因子β
●由多种动物细胞合成与分泌、以非活性形式储存在细胞胞外基质中的信号分
子超家族
●无活性前体经蛋白酶水解作用形成二硫键连接的成熟活化形式
●功能：细胞的增殖分化、创伤愈合、细胞外基质的形成、胚胎发育、组织分
化、骨重建、免疫调节、神经系统发育
●基本过程
●TGF-β与RⅢ受体结合，将信号分子传递给RⅡ受体（有些细胞中的TGF-β
可以直接与RⅡ结合）
●RⅡ募集并磷酸化RⅠ受体，RⅠ受体激酶活性的抑制被释放
●活化的RⅠ受体磷酸化Smad3，引起构象改变，解除NLS的掩蔽
●磷酸化的Smad3、未磷酸化的Smad4与importin-β相结合，形成细胞质复合
物
●复合物转位到核内，Ran-GTP使importin-β与NLS解离
●核内转录因子（TFE3）与Smad3/Smad4复合物结合，调控靶基因的转录
●其他细胞表面受体介导的信号通路
●按信号通路的组成和调控机制不同分类
●Wnt受体、Hedgehog受体介导的信号通路
涉及大的胞质蛋白复合物的解体、泛素化的抑制和活性转录因子的释放，再转位到核内调控基因表达
●NFκB、Notch信号通路
涉及蛋白质切割降解作用，从而释放活化的转录因子，再转位到核内调控基因表达（不可逆）
●Wnt-β-catenin pathway
●Wnt和β-catenin
●Wnt：一组富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白，可以引发转录因子β-catenin从胞
质蛋白复合物中释放出来，调控基因表达
●β-catenin：哺乳类中与果蝇Arm蛋白同源的转录调控蛋白，它在胞质中的
稳定及其在核内的累积是Wnt信号通路的关键
●基本过程
●无Wnt信号，β-catenin与Axin介导的胞质蛋白复合物结合，使其被磷酸化
和泛素化进而被降解，抑制因子结合TCF作为阻遏物抑制靶基因转录
●有Wnt信号，磷酸化的Wnt受体结合Axin，使胞质蛋白复合物解离，未被
磷酸化的β-catenin转位到细胞核内与TCF结合，激活靶基因转录
●Hedgehog receptor pathway
●Hedgehog(Hh)：一种由信号细胞所分泌的局域性蛋白质配体，作用范围很小
●基本过程
●无Hh信号，受体Ptc蛋白抑制胞内膜泡上的Smo蛋白，胞质结合蛋白形成
复合物与微管结合，转录因子Ci被磷酸化且被酶水解成Ci75片段，转位入
核内作为阻遏物抑制靶基因转录
●有Hh信号，Ptc被内吞消化，Smo蛋白磷酸化并使复合物超磷酸化，进而释
放稳定形式的Ci，Ci转位入核内与CBP结合，激活靶基因转录
●意义：控制细胞命运、增殖与分化，该信号通路被异常激活时，会引起肿瘤的
发生于发展
●NFκB pathway
●NFκB：存在于所有真核细胞中的一种核转录因子，能特异性结合免疫球蛋白κ
轻链基因的上游增强子序列并激活基因转录
●基本过程
●NFκB在细胞质中与抑制物IκBα结合，处于非活化状态
●当细胞受到外界信号刺激时，胞质中的IκB激酶复合物被激活并磷酸化IκB
抑制物
●E3泛素连接酶使IκB抑制物发生多聚泛素化，导致其降解
●NFκB释放并暴露NLS，转位进入核内激活靶基因的转录
●意义
●调控多种参与炎症反应的细胞因子、黏附因子和蛋白酶类基因的转录过程
●在哺乳动物的发育中，NFκB对发育中的肝细胞的存活是必须的
●Notch pathway
●Notch信号通路是一种细胞间接触依赖性的通信方式，信号分子及其受体均是膜
整合蛋白
●Notch受体蛋白的胞外区包含多个EGF样的重复序列及其与配体的结合位点，
胞内区含多种功能序列，是Notch受体蛋白完成信号转导的关键区域
●基本过程
●Notch蛋白与Delta蛋白结合后，被结合在膜上的基质金属蛋白酶ADAM切
割
●再被γ分泌酶（γ-secretase）切割释放Notch蛋白的胞质片段
●胞质片段立即转位到核内与其他转录因子协同作用，调节靶基因的表达
●细胞信号转导的整合与控制
●细胞应答反应的特征
●细胞外信号的强度或持续时间的不同控制反应的性质
●发散性：在不同细胞中，具有同样受体，但因不同的胞内信号蛋白，可引发不
同的下游通路
●收敛性：细胞通过整合不同通路的输入信号调节细胞对信号的反应，激活同一
个效应器
●信号的控制：受体脱敏或下调
●receptor sequestration 受体没收
细胞通过受体内吞作用减少细胞表面受体数目，受体被暂时扣留，受pH降低的影响使配体和受体解离，受体返回质膜再利用，配体进入溶酶体被消化
●receptor down-regulation 受体下调
通过受体介导的内吞作用，配体和受体转移至溶酶体消化降解而不能重新利用，因此细胞通过表面自由受体数目减少和配体的清除导致细胞对信号敏感性下调。

●receptor inactivation 受体失活
G蛋白偶联受体激酶（GRK）使结合配体的受体磷酸化，接着受体与胞质抑制蛋白β-arrestin结合而阻断G蛋白的偶联作用
●inactivation of signaling protein 信号蛋白失活
细胞内信号蛋白发生去磷酸化或泛素化并降解，从而使信号级联反应受阻，不能诱导正常的细胞反应
●production of inhibitory protein 抑制型蛋白质产生
受体结合配体而被激活后，在下游反应中产生抑制型蛋白质并形成负反馈环从而降低或阻断信号转导途径。