利福霉素S的制备方法[发明专利]

(10)申请公布号
(43)申请公布日 (21)申请号 201510682914.5
(22)申请日 2015.10.21
C07D 498/08(2006.01)
(71)申请人沈阳抗生素厂
地址110122 辽宁省沈阳市沈北新区虎石台
镇建设北三路
(72)发明人赵德明 李治发 张岩 李卓
陈建华 张艳影 胡亚辉
(74)专利代理机构沈阳科威专利代理有限责任
公司 21101
代理人
刁佩德
(54)发明名称
利福霉素S 的制备方法
(57)摘要
一种利福霉素S 的制备方法，其特征在于，包
括以下步骤：1）以利福霉素S-Na 为起始物，乙醇
和浓硫酸为溶剂，在酸性条件下搅拌1.5~2h，点
板，直至无利福霉素S-Na 斑点；2）将步骤1）所得
的混合物降至5℃，停止搅拌，静置2h 以上，然后
离心得到固体混合物以及母液，将利福霉素S 粗
品打松，酸洗、水洗后得到利福霉素S 粗品；3）将
步骤2）所得的利福霉素S 粗品精制，即得利福霉
素S 精品；4）将步骤2）所得母液蒸馏回收乙醇用
于步骤1）。

满足了生产工艺简单、低耗、可回收、
三废少的要求。

(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书3页 附图1页CN 105237548 A 2016.01.13
C N 105237548
A
1.一种利福霉素S的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）以利福霉素S-Na为起始物，60~70vt%乙醇和95.0~98.0wt%浓硫酸为溶剂，在酸性条件下，40~50℃搅拌1.5~2h，搅拌过程中点板，直至无利福霉素S-Na斑点，反应结束；
各物料质量比为利福霉素S-Na：乙醇：纯化水：硫酸=100:145~226: 120:8~9；
2）将步骤1）所得的混合物按5℃/h降温速率，降至30℃，恒温20min，降至室温，然后按3℃/h降温速率，降至5℃，停止搅拌，静置2h以上，然后离心得到固体混合物以及母液，将利福霉素S粗品打松，酸洗、水洗后得到利福霉素S粗品；
酸洗：用硫酸调节利福霉素S-Na体积50vt%乙醇的pH值至5.0，将利福霉素S粗品投入50vt%乙醇中浸泡、洗涤后，将料液放入离心机中甩干；
水洗：用硫酸调节20%利福霉素S-Na体积纯化水的pH值至5.0，当离心机中的物料甩干后，将pH5.0的纯化水淋入离心机中甩滤直到甩干；
3）将步骤2）所得的利福霉素S粗品精制，即得利福霉素S精品；
精制：将利福霉素S粗品加入到粗品体积3~4倍的乙醇中，升温至40~50℃，搅拌溶解，缓慢降温至5℃结晶，静置后，将料液放入离心机中离心，甩干，即得利福霉素S精品；
4）将步骤2）所得母液蒸馏回收乙醇，调整浓度至60~70vt%后用于步骤1）。

2.根据权利要求1所述的利福霉素S的制备方法，其特征在于：所述酸洗液中各物料体积比为乙醇：纯化水：硫酸=100：100：1；水洗液中各物料体积比为纯化水：硫酸=100：1。

利福霉素S的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属有机化学领域，尤其涉及一种杂环化合物的制备方法，具体说是一种利福霉素S的制备方法。

背景技术
[0002] 利福霉素S，CAS No.13553-79-2，是合成利福霉素类抗结核药的重要中间体，是合成利福平、利福定、利福布丁、利福昔明、利福喷丁等的主要原料。

利福霉素S主要是以利福霉素S-Na为起始物进行生产。

[0003] 现有技术中，申请公布号为CN102140102A的发明专利申请，公开了“一种直接从发酵过滤液中提取利福霉素S的生产方法”，包括如下步骤：①得到含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液；②将含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液抽入浓缩罐，控制浓缩罐内温度不超过50℃，减压浓缩，真空-0.095mpa，蒸馏出乙酸丁酯；③浓缩至粘稠状后，加入利福霉素SV 两倍重量的溶剂乙醇或者加入利福霉素四倍重量的溶剂异丙醇，搅拌溶解后降温结晶；④结晶后离心分离，用相应的溶剂淋洗，继续离心分离得到利福霉素S。

以上方法工艺复杂，其中有减压浓缩的过程，需要配备真空系统、加热系统，增加了动力能源消耗，另外，此工艺浓缩后加入溶剂乙醇或溶剂异丙醇，乙醇的加入量为发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量（理论重量）的2倍，异丙醇的加入量为发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量（理论重量）的四倍，原料消耗大。

[0004] 授权公告号为CN102942574B的发明专利，公开了“一种生产利福霉素S的新工艺”，包括如下步骤所述：以利福霉素S-Na为起始物，异丙醇为溶剂，在酸性条件下提取分离，所得母液甩干、分离；分离所得利福霉素S粗品，先用异丙醇为溶剂的酸性混合液醇洗，再用硫酸溶液水洗，最后真空干燥。

以上方法中采用异丙醇为溶剂，异丙醇的加入量为利福霉素S-Na重量的2.15倍，与专利CN102140102A公开的技术方案相比，该方法虽然一定程度上降低了原料消耗，但仍然无法完全满足生产工艺简单、低耗、可回收、三废少的要求。

发明内容
[0005] 本发明的目的是提供一种利福霉素S的制备方法，从根本上解决了上述问题。

[0006] 为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：该利福霉素S的制备方法，其技术要点是，包括以下步骤：
1）以利福霉素S-Na为起始物，60~70vt%乙醇和95.0~98.0wt%浓硫酸为溶剂，在酸性条件下，40~50℃搅拌1.5~2h ，搅拌过程中点板，直至无利福霉素S-Na斑点，反应结束；
各物料质量比为利福霉素S-Na：乙醇：纯化水：硫酸=100: 145~226: 120:8~9；
2）将步骤1）所得的混合物按5℃/h降温速率，降至30℃，恒温20min，降至室温，然后按3℃/h降温速率，降至5℃，停止搅拌，静置2h以上，然后离心得到固体混合物以及母液，将利福霉素S粗品打松，酸洗、水洗后得到利福霉素S粗品；
酸洗：用硫酸调节利福霉素S-Na体积50vt%乙醇的pH值至5.0，将利福霉素S粗品投
入50vt%乙醇中浸泡、洗涤后，将料液放入离心机中甩干；
水洗：用硫酸调节20%利福霉素S-Na体积纯化水的pH值至5.0，当离心机中的物料甩干后，将pH5.0的纯化水淋入离心机中甩滤直到甩干；
3）将步骤2）所得的利福霉素S粗品精制，即得利福霉素S精品；
精制：将利福霉素S粗品加入到粗品体积3~4倍的乙醇中，升温至40~50℃，搅拌溶解，缓慢降温至5℃结晶，静置后，将料液放入离心机中离心，甩干，即得利福霉素S精品；
4）将步骤2）所得母液蒸馏回收乙醇，调整浓度至60~70vt%后用于步骤1）。

[0007] 所述酸洗液中各物料体积比为乙醇：纯化水：硫酸=100：100：1；水洗液中各物料体积比为纯化水：硫酸=100：1。

[0008] 现有技术中，如专利CN102942574B所公开的方法，各物料所用的配比是：利福霉素S-Na盐：异丙醇：纯化水：浓硫酸=130kg：280kg：40L：6L，其中反应溶剂异丙醇280kg （异丙醇在人体内代谢速度缓慢，且代谢后生成丙酮，毒性约为乙醇的二倍），纯化水40L，异丙醇的含量为87.5wt%。

而在常压下，异丙醇与水在80.3℃形成共沸物，其中异丙醇含量为87.4wt%，如果采用普通的蒸馏方法，无法得到纯度高于共沸组成的异丙醇，即含量≥87.4wt%的异丙醇，因此将其回收循环利用后，易导致成品质量下降。

而传统工艺中，通常采用苯共沸精馏法分离异丙醇-水体系，但是苯对人体的危害较大，进一步加大了异丙醇回收再利用的难度。

采用该方法所得利福霉素S粗品外观颜色黑，含量低（≤85wt%），必须进行精制，该方法的收率约为81%，高于传统工艺的68%。

[0009] 而本发明方法中各物料质量比为利福霉素S-Na：乙醇：纯化水：硫酸=100: 169.29: 120: 8.28，其中反应溶剂乙醇169.29kg，纯化水120kg，乙醇的含量为58.52wt%。

在常压下，乙醇与水在78.15℃形成共沸物，其中乙醇的含量为95.57wt%。

采用普通蒸馏方法，即可得到含量明显≥58.52wt%的乙醇，无需采用苯共沸，因此可在低毒低成本的条件下循环利用。

乙醇的极性大于异丙醇，利福霉素S-Na在乙醇中更易溶解，配成60vt%的乙醇溶液，保证了利福霉素S-Na完全溶解。

采用本发明方法所得的利福霉素S粗品外观颜色好，含量高（≥90wt%），作为生产利福霉素SV钠的中间体，无需精制而直接用于生产。

该方法的收率≥85%，明显高于传统方法的68%，并且高于CN102942574B方法的81%。

因此，在降低生产成本，减轻环境污染，不影响车间工人身体健康的前提下提高了产率。

[0010] 若将乙醇溶剂替换为甲醇，虽然原料甲醇的价格低于乙醇，但是甲醇属于环保优先控制的污染物，毒性明显高于乙醇。

[0011] 通常认为：在相似的工艺中，将异丙醇替换为乙醇属于本领域的常规选择（利福霉素S-Na在乙醇中较异丙醇更易溶解，能保证反应完全）。

但是，在本工艺中替换为乙醇后仍需克服诸多技术难题。

例如，在酸化反应中生成的利福霉素S易溶于乙醇、异丙醇，不溶于水，因此一般需要谨慎调整纯化水与乙醇或异丙醇的配比，本工艺通过试验优化，综合考虑质量和收率，最终确定乙醇浓度为60~70vt%。

同时对结晶时降温速度也进行了调整，采用梯度降温方式，条件温和，保证结晶效果良好。

由此可见，本发明的方法并非简单的将异丙醇或甲醇替换为乙醇。

[0012] 综上所述，采用本发明的方法后，在结晶降温过程中，保证利福霉素S析出的同时，硫酸钠少量析出，其大部分留在乙醇母液中，其余的硫酸钠也能在洗涤时被除去，保证了产品质量。

采用乙醇为溶剂，相比于乙酸丁酯、异丙醇，价格更低廉。

简化了生产工艺，反
应条件更温和，降低了原料（主要是指乙醇）消耗，乙醇母液易于回收，极大节约生产成本，节约了资源，三废排放显著降低，对人体毒副作用更低，更易于推广使用。

附图说明
[0013] 图1为本发明的工艺流程示意图。

具体实施方式
[0014] 以下结合图1，通过具体实施例详细说明本发明的内容。

[0015] 实施例1
该利福霉素S的制备方法，包括以下步骤：
1）以利福霉素S-Na为起始物，65vt%乙醇和95.0~98.0wt%浓硫酸为溶剂，在酸性条件下，40~50℃搅拌1.5~2h，搅拌过程中点板，直至无利福霉素S-Na斑点，反应结束；
各物料质量比为利福霉素S-Na：乙醇：纯化水：硫酸=100:180: 120:8.5；
2）将步骤1）所得的混合物按5℃/h降温速率，降至30℃，恒温20min，降至室温，然后按3℃/h降温速率，降至5℃，停止搅拌，静置2h以上，然后离心得到固体混合物以及母液，将利福霉素S粗品打松，酸洗、水洗后得到利福霉素S粗品；
酸洗：用硫酸调节利福霉素S-Na体积50vt%乙醇的pH值至5.0，将利福霉素S粗品投入50vt%乙醇中浸泡、洗涤后，将料液放入离心机中甩干；
水（淋）洗：用硫酸调节20%利福霉素S-Na体积纯化水的pH值至5.0，当离心机中的物料甩干后，将pH5.0的纯化水淋入离心机中甩滤直到甩干；
酸洗液中各物料体积比为乙醇：纯化水：硫酸=100：100：1
水（淋）洗液中各物料体积为纯化水：硫酸=100：100：1
3）将步骤2）所得的利福霉素S粗品精制，即得利福霉素S精品；
精制：将利福霉素S粗品加入到粗品体积4倍的乙醇中，升温至40~50℃，搅拌溶解，缓慢降温至5℃结晶，静置后，将料液放入离心机中离心，甩干，即得利福霉素S精品；
4）将步骤2）所得母液蒸馏回收乙醇，调整浓度至65vt%后用于步骤1）。

[0016] 实施例2
步骤1）中，各物料质量比为利福霉素S-Na：乙醇：纯化水：硫酸=100: 226: 120:9.0，乙醇的浓度为70vt%，其他步骤与实施例1相同。

[0017] 实施例3
步骤1）中，各物料质量比为利福霉素S-Na：乙醇：纯化水：硫酸=100: 145: 120:8.0，乙醇的浓度为60vt%，其他步骤与实施例1相同。

图1。