新生儿高胆红素血症对心肌影响的研究进展

新生儿高胆红素血症对心肌影响的研究进展
郭兆明;熊英
【摘要】新生儿高胆红素血症是新生儿时期的常见疾病,可引起一系列脏器功能的损伤,目前临床上研究较多的是新生儿高胆红素血症对大脑的损伤,且已被证实.随着对胆红素的研究进一步加深,高胆红素血症对新生儿心肌的影响逐渐进入人们的视野,但尚未引起广泛重视.该文围绕高胆红素血症对心肌细胞的影响进行探讨,发现新生儿高胆红素血症可以引起心肌损伤,但一般没有达到足以引起严重临床表现的程度.此过程常为轻度、自限性,极少引起心律失常或心功能不全,且损伤心肌随着胆红素水平的下降常可恢复正常.此为临床上监测高胆红素血症患儿是否发生心肌损伤及是否需要预防或治疗提供参考依据.
【期刊名称】《临床荟萃》
【年(卷),期】2018(033)004
【总页数】4页(P361-364)
【关键词】高胆红素血症,新生儿;心肌
【作者】郭兆明;熊英
【作者单位】四川大学华西第二医院新生儿科,四川成都 610000;四川大学华西第二医院新生儿科,四川成都 610000
【正文语种】中文
【中图分类】R722.17
因为过高的胆红素水平与胆红素诱导的神经功能障碍(bilirubin-induced neurologic dysfunction， BIND)的风险增加相关[1]，人们一直非常关注新生儿高胆红素血症对大脑的影响。

但人们在探讨胆红素对全身影响的研究中，发现除了大脑之外新生儿重症高胆红素血症亦可引起多器官功能损伤，如关于高浓度胆红素对心肌影响的研究也逐渐增多。

有研究发现胆红素可能造成心肌损伤，然而也有研究指出胆红素对细胞具有一定保护作用。

本文旨在讨论新生儿高胆红素血症对心肌细胞的影响及最优干预措施。

1 新生儿高胆红素血症
新生儿出生后的胆红素水平是一个动态变化的过程，在诊断高胆红素血症时需考虑其胎龄、日龄和是否存在其他高危因素。

对于胎龄≥35周的新生儿，高胆红素血症的定义为总胆红素(TB)水平高于与年龄小时数对应的Bhutani列线图的第95百分位数。

胎龄、日龄越小，越需要积极干预。

2 胆红素对细胞代谢的影响
胆红素是由存在于血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶、过氧化物酶等中的血红素分解而成，部分胆红素在肝脏内成为结合胆红素[2]。

人们在早期便通过一系列实验证实胆红素家族成员具有抗氧化自由基作用。

至今仍有许多研究聚焦于胆红素在这一方面的保护作用。

在一项针对高胆红素血症大鼠的研究中发现，轻度升高的胆红素能够减少慢性肾脏病的进展及其相关心血管疾病的病死率，这可能与胆红素的抗氧化性有关[3]。

它的抗氧化作用可能源于它对鞘磷脂周期的影响，可以避免各种因素引起的膜脂过氧化和细胞凋亡。

但因为游离胆红素能透过不成熟的血脑屏障从而对新生儿中枢神经系统造成损害，因此美国儿科学会认为，虽然目前血清胆红素升高的积极影响广为讨论，它仍然是危险的神经毒性代谢产物，因而高胆红素血症需要及时识别并治疗[4]。

除此之外，临床上发现胆红素对心血管系
统、免疫系统、血液系统、呼吸系统及肝肾等多系统均可造成一定损伤[5]。

3 对心脏的影响
一方面，胆红素可通过改善血管内皮缓冲氧化应激的能力降低心血管疾病的风险[6]。

在对耿氏老鼠的研究中发现轻度增高的胆红素可通过改善心肌的抗压能力减
少心血管疾病的发生[7-8]。

除此之外，在基础实验和接受化疗的癌症患者中发现，胆红素不但能够抑制柔红霉素引起的心肌细胞的死亡[9]，而且升高血清胆红素水
平可能有助于在接受蒽醌(一类通过自由基介导的反应导致心肌损伤的化疗药物)治疗的患者中保留左心室射血分数(LVEF)[10]。

如果这一发现可以证实并扩展到其他通过自由基反应而作用的药物，则将为胆红素预防或改善临床环境中某些特定的损伤提供证据。

因此，血清胆红素也许可以开发用来避免某些药物的不良反应[11]。

因为目前基本认可的蒽环类药物多有心脏毒性的机制是形成超氧化物导致机体产生大量活性氧自由基，并引发连锁反应致内质网与线粒体膜过氧化[12]。

然而，在一些临床研究中屡次发现胆红素对心脏的不利影响。

Wei等[13]发现血清TB水平是发生冠心病的独立危险因素，它与冠状动脉损害的类型关系密切。

一项
前瞻性随机对照研究发现在收缩性心力衰竭的患者中，胆红素水平与死亡的风险成正比；与对照组相比，射血分数和收缩压更低、心率更快以及需要更大剂量的利尿剂来缓解有关症状[14]。

另一项研究也发现合并高胆红素血症的心力衰竭患者早期病死率更高，心脏移植或安装心脏起搏器的需求率更高[15]。

3.1 对新生儿心脏的影响新生儿出生时表现为氧化应激标志物的增加和抗氧化防
御的减少，而且胎龄越小抗氧化能力越差。

窒息新生大鼠发生心肌损伤时，胆红素使心肌组织中超氧化物歧化酶(SOD)活性升高，丙二醛(MDA)含量下降，提示胆红素具有清除心肌组织产生的氧自由基从而提高心肌组织抗氧自由基的能力[16]，这可能是胆红素作为新生儿防御各种氧化物质损伤的血浆自由基清除剂的机制之一[17]。

人们首次注意到胆红素可能对心肌有不利影响是在1968年，Ross等首次报道在早产儿尸检中可见胆红素结晶沉积于心肌全层。

大量回顾性临床研究显示高胆红素血症患儿血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)及心肌肌钙蛋白I(cTn I)水平较对照组明显增高，不但增高水平与高胆红素血症严重程度密切相关，并且在治疗后也随着胆红素的下降而逐渐恢复[18]，同时观察组心电图异常率也明显高于对照组。

高胆红素血症造成心肌损伤的可能机制有以下几个方面：①红细胞破坏时，破碎的细胞膜所裂解出来的不饱和脂肪酸可分解成为脂质过氧化物，产生脂质过氧化作用[5]；②血清内胆红素含量过高，争夺白蛋白结合位点，引起与白蛋白结合的物质出现代谢异常，从而引起心肌细胞能量代谢异常，表现为心肌细胞肿胀、心肌损伤[19];③高浓度胆红素抑制心肌细胞ATP活性，影响氧的交换和蛋白质的合成[20];④新生儿黄疸时氧化应激增加，导致如谷胱甘肽(GSH)、抗坏血酸等抗氧化剂水平降低，从而减弱机体对抗氧化应激的能力。

而强烈的氧化应激可能导致神经细胞死亡，并进一步改变红细胞膜的结构[21]。

同时新生儿高胆红素血症会损害心脏自主控制机制，导致副交感神经活动轻度增加，但这种微妙的自主神经系统变化是否具有临床意义，尚需进一步研究[22]。

然而一项关于体重正常足月儿的临床研究发现，在高胆红素血症患儿与胆红素水平低于干预标准者之间，心肌损伤标志物及心功能指数如CK、CK-MB、cTnI、心电图校正Q-T间期(QTc)、QT间期离散度(QTcd)及心脏彩超LVEF、二尖瓣口舒张早期峰值流速/舒张晚期峰值流速的比值(E/A)等差异无统计学意义，且纳入的所有患儿均未出现呼吸急促、心率增快、心动过缓、心音低钝、心力衰竭、严重心律失常、循环不良、肝脏肿大等心肌受损的临床表现，因而认为尚无确切证据表明血清胆红素升高会损伤正常足月儿的心肌[23]。

另一项对足月新生儿的研究显示虽然病理性黄疸组的cTnI高于生理性黄疸组，但差异无统计学意义(P>0.05)，此外两组之间的QTc、QTcd、LVEF、E/A 差异也无统计学意义[19]。

3.2 心肌损伤心肌损伤定义为由于正常心肌细胞膜的完整性被破坏，造成细胞内
成分流失进入胞外间隙，包括多种具有生物活性的胞浆蛋白和结构蛋白，如cTn、肌酸激酶(CK)、肌红蛋白(MYO)和乳酸脱氢酶等。

心肌损伤的原因包括创伤、毒
素和病毒感染，但氧和营养物质的供需不平衡所致的缺血或梗死是最常见的原因。

新生儿心肌称为未成熟心肌，在结构、代谢和功能上有别于成熟心肌，心肌结构及交感神经发育均不成熟，导致了新生儿心肌的储备力低，代偿调节能力差。

而且新生儿出现心肌损伤时，临床上不易判定，往往需结合临床症状及心肌酶、肌钙蛋白、心脏型脂肪酸结合蛋白、心电图、超声心动图等辅助检查来进行判断[20]。

传统上将CK、CK-MB、cTnI及MYO等定义为心肌损伤标志物。

但是CK水平受性别、年龄、种族、体重、分娩方式、生理状态的影响，新生儿出生时由于骨骼肌损伤和暂时性缺氧，可使CK升高[24-25]，而新生儿cTnI水平不受母体的影响，且与性别、胎龄无关[26]。

而且新生儿血液处于高凝状态，抽血时容易发生溶血，会对心肌酶产生一定的影响，而对肌钙蛋白的影响非常小。

在多项针对新生儿的
研究中发现，高cTnI水平是新生儿早期心肌功能障碍及死亡的重要预测因子[26-27]，比肌酸激酶(CK)及其同工酶甚至短轴缩短率(FS)和组织多普勒成像(DTI)测量更重要[24]。

综上所述，在新生儿选用肌钙蛋白评价心肌损伤更准确。

虽然有研究指出e-选择素用于诊断心肌损伤比 cTnI 更有效，但e-选择素尚未广泛应用于临
床[28]。

因为心电图无创、快速、重复性好的特点，临床上也常使用心电图作为辅助检查。

有研究发现QTcd 的大小与心肌组织损伤的范围成正比，比心脏彩色超声更敏感
地反映早期亚临床性的心肌损害，但新生儿心电图变化快，且缺乏特异性，因此，动态观察很重要[20]。

也有研究发现DTI技术似乎比传统的超声心动图对足月儿围产期窒息引起的心肌功能障碍的早期检测更为敏感[24]。

因此，有人认为在新生儿发生重症高胆红素血症时，需密切关注心肌损伤及心脏功
能，在临床治疗时需注意保护心脏功能，在输液及换血治疗时要严格控制液量及液速，避免增加心脏负担而导致心功能不全[29]。

而临床上常由于患儿处于持续光疗或加强光疗而需要为其补充额外的液体，这就需要控制好液体入量及输入速度。

4 结论
相比胆红素脑病，对于高胆红素血症引起的心肌损伤，临床上尚未得到广泛的重视，也较少采取常规的监测及防治措施。

尽管目前很多研究热衷于证明胆红素有诸多益处，但大部分研究局限于动物模型。

胆红素到底是不是血红素新陈代谢的废物，如果不是的话，有何贡献呢？要获得确定的答案仍需大量研究，至少目前不能确定胆红素对临床应用有显著的益处[11]。

基于目前的证据，我们认为新生儿高胆红素血症可以引起心肌损伤，但损害的心肌细胞一般没有达到足以引起严重临床表现的数量，因为只有当足够数量的心肌细胞死亡或丧失功能时才会出现例如心肌梗死或心肌炎等急性临床疾病。

而新生儿高胆红素血症引起的心肌损伤常为轻度、自限性，多无心律失常或心功能不全等明显临床表现，而且随着胆红素水平的下降常可自行恢复正常，无需特殊干预处理。

另外，为减少新生儿失血量及临床资源的浪费，若需检测有无心肌损伤，只需检测cTnI
水平即可，不必检测CK及CK-MB，必要时可行DTI检查。

因为cTnI水平受年
龄及性别的影响[30]，所以临床上应注重综合考虑，尤其应该结合患儿的临床表现，而不单单依靠检验数据而进行诊治。

因为目前绝大部分研究仅针对无其他合并症如感染、先天性心脏病等的足月儿，所以以上结论是否适用于早产儿及合并其他严重疾病状态的新生儿尚需进一步研究来证实。

高胆红素血症对新生儿具有多方面的影响，而利弊之间的安全阈值随新生儿胎龄、生后日龄和其他临床伴发疾病而不同。

因此，在权衡利弊优化临床资源的情况下哪些患儿需要监测心肌损伤标志物、最佳适应证是怎样、时机是何时、如何采取最优防治措施，这些问题仍需大量研究。

在大家共同努力下，通过协作、创新的
研究和学习，我们一定能够让全世界的新生儿既享有胆红素的益处又避免其毒性损害。

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