小细胞肺癌免疫治疗研究进展

2 SCLC 免疫治疗临床研究
2. 1 一线治疗 既往研究显示,疗诱导肿瘤特异性抗原的释
放可促进 T 淋巴细胞的激活,为化疗与免疫治疗的 联合提供了坚实的基础[6] 。 目前,已经有 4 个Ⅲ期 临床研 究 试 验 探 讨 了 免 疫 联 合 化 疗 在 一 线 ESSCLC 治疗中的有效性。
CTLA-4 表达于 T 细胞表面,是 T 淋巴细胞抗 肿瘤免疫中的重要介质。 它能够与 B7 分子、CD80、 CD86 等配体结合抑制 T 细胞的激活,诱导和维持 T 细胞免疫耐受。 而 CTLA-4 单抗通过与 CTLA-4 特 异性结合,阻断 CTLA-4 所致的 T 细胞凋亡和免疫 抑制作用,能增加记忆 T 细胞的累积和存活,并促 进调节 T 细胞的耗竭,从而使免疫应答功能恢复, 提高机体的抗肿瘤免疫应答的反应性[5] 。 目前上 市的 CTLA-4 抑制剂包括百时美 施贵宝公司的伊 匹单抗( Ipilimumab) 于 2017 美国食品药品监督管 理局( Food and Drug Administration, FDA) 批准用 于 12 岁及以上年龄患者,治疗不可切除或转移性黑 色 素 瘤。 阿 斯 利 康 研 发 的 曲 美 木 单 抗 ( Tremelimumab) 于 2015 年由 FDA 授予孤儿药资格,用于 恶性间皮细胞瘤治疗。
IMpower-133 研 究 ( NCT02763579)[9] 是 首 个 免 疫治疗在一线 ES-SCLC 治疗中获得阳性结果的研 究。 这项研究纳入 403 例初治且 PS 评分 0 ~ 1 分 ESSCLC 患者,且允许接受治疗后无症状脑转移患者纳 入。 其中 201 例患者接受化疗联合 Atezolizumab,202 例患者接受化疗联合安慰剂治疗。 研究结果显示, 联合 Atezolizumab 治疗组的 PFS 较单纯化疗组延长 0. 9 个月 ( 5. 2 vs 4. 3 个 月, HR = 0. 77, P = 0. 02) 。 OS 也延长了 2 个月( 12. 3 vs 10. 3 个月,HR = 0. 7, P = 0. 007) 。 然而,联合 Atezolizumab 组也带来了更 多的免疫相关不良反应,其中最常见的是皮疹和甲 状腺功能减退,两组因不良反应导致停药的比例分 别为 11. 1%和 3. 1%。 2019 年 ESMO 大会更新两组 18 个月 OS 率分别为 34% 和 21%。 OS 分析显示, 35 例无症状的脑转移患者接受 Atezolizumab 联合 治疗 OS 未 能 改 善 ( HR = 0. 96, 95% CI: 0. 46 ~ 2. 01) 。 基于 IMpower-133 研究结果,NCCN 指南将 EC 联合 Atezolizumab 治疗作为Ⅰ类推荐。 2020 年
进步形成了鲜明的对比。 直到近年,免疫治疗的到 来为 SCLC 患者带来了希望。 目前,免疫联合化疗 和免疫单药治疗已经获批成为 ES-SCLC 患者新的 治疗选择。 本文将对 SCLC 免疫治疗临床研究进展 及生物标志物在免疫治疗中的预测作用进行综述。
1 免疫检查点抑制剂
1. 1 程序性死亡受体 1/ 配体 L1(programmed death receptor-1/ ligand-L1, PD-1/ L1)
CTLA-4 抑制剂 Ipilimumab 是最早在 ES-SCLC 一线治疗领域尝试的免疫治疗药物。 虽然Ⅱ期临床 研究[7] 的数据令人鼓舞,但Ⅲ期临床研究却得出了阴 性结 果。 CA184-156 ( NCT01450761) 研 究[8] 入 组 了 1 132 例初治的 PS 评分 0 ~ 1 分,无中枢神经系统转移 及无自身免疫性疾病的 ES-SCLC 患者,研究发现在 依托泊苷+卡铂(EC)的基础上,联合 Ipilimumab 不能 给患者带来总生存期( overall survival, OS) 的获益 (11 vs 10. 9 个月,HR = 0. 94,P = 0. 377 5)。 两组的无 进展生存期( progression-free survival, PFS) 分别为 4. 6 个月和 4. 4 个月( HR = 0. 85,P = 0. 016 1)。 两组 的客观 缓 解 率 ( objective response rate, ORR) 均 为 62%,1 年 OS 率均为 40%,联合 Ipilimumab 组在各个 预设的亚组分析也未发现治疗获益的亚组患者。 有 中枢神经系统转移的患者中,联合 Ipilimumab 治疗效 果甚至更差(HR = 1. 58)。 从不良反应看,Ipilimumab 联合化疗组的治疗中止率更高(18% vs 2%)。
( Dept. of Medical Oncology, Shanghai Pulmonary Hospital, School of Medicine, Tongji University, Shanghai 200433, China)
【 Abstract】 Small cell lung cancer( SCLC) is a neuroendocrine tumor characterized by high aggressive and early metastasis. Despite it is sensitive to chemotherapy and radiotherapy, resistance occur inevitably and the subsequent treatment is limited for SCLC. Recently, immunotherapy has shown good antitumor activity, especially in application of programmed death receptor-1/ ligand-L1(PD-1/ L1) and cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen-4(CTLA-4) inhibitors, which has changed the pattern of tumor therapy and may become a milestone for the treatment of malignant tumors. In this article we will review the clinical research of immunotherapy and the predictive role of biomarkers in SCLC immunotherapy. 【 Key words】 small cell lung cancer; immunotherapy; clinical development
第 42 卷第 3 期 2021 年 6 月
同 济大学学报( 医学版) JOURNAL OF TONGJI UNIVERSITY( MEDICAL SCIENCE)
doi: 10. 12289 / j. issn. 1008-0392. 20181
Vol. 42 No. 3 Jun. 2021
·综 述·
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之 一,根 据 其 病 理 类 型 可 分 为 非 小 细 胞 肺 癌 ( nonsmall cell lung cancer, NSCLC) 和小细胞肺癌( small cell lung cancer, SCLC) [1] 。 SCLC 是肺癌中恶性程 度最高、最容易发生转移的类型,约占肺癌发生率的 15% ~ 20%,大约 70%的 SCLC 患者诊断时已发生远 处转移, 广 泛 期 小 细 胞 肺 癌 ( extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC) 患 者 5 年 生 存 率 不 到 1%[2-3] 。 SCLC 的治 疗 在 过 去 30 年 来 一 直 乏 善 可 陈,总生存期始终在 1 年左右,这与 NSCLC 的巨大
小细胞肺癌免疫治疗研究进展
刘 倩, 任胜祥
( 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科,上海 200433)
【 摘要】 小细胞肺癌( small cell lung cancer, SCLC) 是一种恶性程度高、易转移的神经内分泌肿瘤,对放化疗敏感,
但极易发生耐药且耐药后治疗手段有限。 近年来,免疫治疗显现出了良好的抗肿瘤活性,特别是程序性死亡受体 1 / 配体 L1( programmed death receptor-1 / ligand-L1,PD-1 / L1) 和细胞毒 性 T 淋 巴 细 胞 相 关 抗 原 4 ( cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4) 抑制剂的到来改变了肿瘤治疗的格局,成为恶性肿瘤综合治疗中的重要 手段。 本文对 SCLC 免疫治疗的临床研究进展及生物标志物在免疫治疗中的预测作用作简要综述。
【关键词】 小细胞肺癌; 免疫治疗; 临床研究 【 中图分类号】 R734. 2 【 文献标志码】 A 【 文章编号】 1008 0392(2021)03 0414 07
Advance of immunotherapy for small cell lung cancer
LIU Qian, REN Sheng-xiang
PD-1 是免疫球蛋白超家族成员,表达于 T 细胞
收稿日期: 2020-04-16 基金项目: 国家自然科学基金(81772467) ,上海市肺科医院骨干计划( FKGG1802) 作者简介: 刘 倩(1986—) ,女,硕士研究生. E-mail: 991154839@ qq. com 通信作者: 任胜祥. E-mail: harry_ren@ 126. com
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第3期
刘 倩 等: 小细胞肺癌免疫治疗研究进展
上,其配体包括 PD-L1、PD-L2,可在肿瘤细胞、抗原 提呈细胞及基质细胞上表达。 正常情况下,T 细胞 激活时诱导 PD-1 的表达,与配体 PD-L1 或 PD-L2 结合后,可通过磷酸化 SHP2 抑制 T 细胞的活化, 调节 T 细胞与抗原提呈细胞或效应细胞的接触, 并促进免疫抑制细胞 调节性 T 细胞的增殖,从而 抑制机体的免疫效应。 因此,通过抑制 PD-1 通路 可恢复 机 体 免 疫 功 能, 从 而 产 生 抗 肿 瘤 作 用[4] 。 目前 常 见 的 进 口 PD-1 抑 制 剂 包 括 纳 武 单 抗 ( Nivoluamb) 和 帕 博 利 珠 单 抗 ( Pembrolizumab) , PD-L1 抑制剂 是 阿 特 珠 单 抗 ( Atezolizumab) 和 度 伐鲁单抗( Durvalumab) 。 已有 6 种 PD-1 / L1 单克 隆抗体获得 FDA 批准,可用于治疗 14 种癌症和 1 种其他适 应 证,抗 PD-1 / L1 药 物 已 成 为 免 疫 肿 瘤 学领域的“ 主角” 。 目前国内有 4 种 PD-1 抑制剂。 恒瑞公司的卡瑞利珠单抗已在中国获准上市用于 复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤。 信达生物制药 的信迪利单抗获得国家药品监督管理局批准,用 于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型 霍奇金淋巴瘤的治疗。 君实生物制药的特瑞普利 单抗已在中国批准用于转移性黑色素瘤的二线治 疗,目前正 在 SCLC 一 线 治 疗 中 进 行 Ⅲ 期 临 床 研 究。 百济神州的替雷利珠单抗已于今年由国家药 品监督管理局药品审评中心受理用于一线治疗晚 期鳞状 NSCLC。 1. 2 细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4( cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4) 抑制剂